Оценка влияния андрогенной заместительной терапии гипогонадизма трансдермальным препаратом тестостерона на ожирение у мужчин

Установлено, что не менее 16% мужчин старше 18 лет страдает ожирением, а избыточный вес имеется у 43% мужчин населения мира, и, по прогнозам Всемирной организации здравоохранения, доля таких людей будет расти [1]. Имеющиеся данные подтверждают тесную патогенетическую связь избыточной массы тела/ожирения с дефицитом тестостерона [2][3]. Механизмы негативного влияния избытка жировой ткани на тестикулярную функцию разнообразны. Так, уменьшение амплитуды пиков выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ) и повышение их частоты при ожирении, по мнению ряда исследователей, может приводить к десенситизации клеток Лейдига и к стимулирующему влиянию гонадотропина [4]. Жировая ткань у лиц с ожирением демонстрирует также повышенную активность фермента ароматазы, конвертирующего тестостерон в эстрогены [5]. Повышенный уровень эстрогенов, в свою очередь, снижает как амплитуду импульсной секреции ЛГ, так и может напрямую усиливать адипогенез [6]. Кроме того, ожирение значимо изменяет характер высвобождения адипоцитокинов [7]. Повышенная секреция лептина при ожирении нарушает центральную передачу сигналов и вносит вклад в развитие дисфункции гипоталамо-гипофизарно-яичковой оси [8]. По данным ряда публикаций, типичная для ожирения гиперлептинемия ассоциирована с возникновением дефицита андрогенов [9]. Кроме того, при ожирении снижается выработка адипонектина, что ассоциировано с дефицитом тестостерона [10]. Также отмечается ассоциация системного воспаления при ожирении со снижением уровня тестостерона [11]. Результатом данного воздействия является развитие либо нормогонадотропного функционального, потенциально обратимого гипогонадизма с нарушением отрицательной обратной связи гипофиз-гонады, либо органического смешанного нормогонадотропного необратимого гипогонадизма [5][11]. Основным методом, используемым для коррекции гипогонадизма, является тестостеронзаместительная терапия (ТЗТ) [2]. Следовательно, актуально изучение как влияния ТЗТ на ожирение, так и коррекции образа жизни и питания на восстановление эндогенной продукции тестостерона, что обуславливает необходимость проведения этого исследования.

ЦЕЛЬ

Оценка влияния терапии препаратом трансдермального тестостерона на ожирение и качество жизни у мужчин с гипогонадизмом.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проспективное сравнительное (в сравнении с отсутствием конкурентного вмешательства) рандомизированное исследование. В исследование включено 156 мужчин в возрасте 39 [ 34; 44] лет, которые были рандомизированы в 2 группы путем подбора пар. Критерии подбора пар: индекс массы тела (ИМТ) с допустимой разницей ±2 кг/м², окружность талии (ОТ) с допустимой разницей ±2 см. Таким образом, была сформирована 1‑я группа исследования — мужчины, получающие препарат трансдермального тестостерона на фоне коррекции питания и образа жизни (81 человек), и 2‑я группа исследования — пациенты, которым были даны рекомендации только по коррекции питания и образа жизни (75 мужчин).

Критерии соответствия

Критерии включения: мужской пол, возраст 18–65 лет, установленный диагноз: «Ожирение», установленный диагноз: «Гипогонадизм» в соответствии с клиническими рекомендациями [2][12].

Критерии невключения: гипергонадотропный или гипогонадотропный типы гипогонадизма, патогенез которых не связан с ожирением; нарушения пола и развития, крипторхизм; отсутствие хотя бы одного из яичек, травмы и/или хирургические вмешательства на половых органах; прием препаратов андрогенов, анаболических стероидов, гонадотропинов, антиэстрогенов или антиандрогенов в момент исследования или в анамнезе; алкоголизм или наркомания; противопоказания к назначению препарата трансдермального тестостерона; сахарный диабет.

Критерии исключения: нарушения протокола исследования, отказ от участия в исследовании, развитие противопоказаний к продолжению терапии препаратом тестостерона.

Условия проведения

В исследование были включены мужчины с ожирением, обратившиеся за медицинской помощью в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии имени академика И.И. Дедова» Минздрава России.

Продолжительность исследования

Период сбора материала: с ноября 2023 г. по январь 2026 г. Период наблюдения — 12 месяцев.

Описание медицинского вмешательства

Проводилось взятие крови из локтевой вены в утреннее время натощак. Пациентам 1‑й группы назначался трансдермальный препарат тестостерона (гель тестостерона 1% — 5 г) Андрогель® (ООО «Безен Хелскеа РУС» (Besins Healthcare RUS)). Оценка адекватности дозы препарата проводилась путем определения уровня общего тестостерона в крови в утреннее время натощак на 4-м часе с момента нанесения препарата на кожу живота. Доза признавалась оптимальной при уровне общего тестостерона от 12,1 до 25,0 нмоль/л. Длительность вмешательства составила 12 мес. Всем пациентам были даны рекомендации по снижению массы тела, включающие гипокалорийное питание, ежедневные аэробные физические нагрузки. Расчет калорийности суточного рациона в ккал проводился по формуле, рекомендованной ВОЗ, с учетом возраста, веса, уровня физической активности мужчин 31–60 лет: (0,0484 х вес в кг + 3,653) х 240. Поскольку у всех исследуемых уровень физической активности был низкий, использовался коэффициент 1. Для снижения массы тела полученную величину уменьшали на 10%. Минимальная суточная калорийность рациона питания составила 1800 ккал. В случае исходного потребления больными 3000 ккал и более в сутки постепенно уменьшали калорийность суточного рациона на 300–500 ккал в неделю до достижения рассчитанной индивидуальной нормы калорий. Всем пациентам рекомендовали дробный прием пищи (не менее 4 раз в день), так, чтобы ее основной объем приходился на первую половину дня, ужин калорийностью не более 15–20% от суточной и не позднее, чем за 4 часа до сна. Баланс макронутриентов распределяли следующим образом: потребление жиров сокращалось до 25–30% от нормы суточной калорийности, белков — 15–20%, углеводов — 55–60%. Для повышения уровня физической активности всем пациентам рекомендовалась ежедневная ходьба по 10 000 шагов и умеренные силовые нагрузки по 30–45 минут в день не менее 3 раз в неделю. Длительность вмешательства по коррекции образа жизни составила 12 мес.

Основной исход исследования

Оценка величины изменения массы тела у мужчин с ожирением и гипогонадизмом на фоне применения ТЗТ в сравнении с отсутствием андрогенной терапии.

Дополнительные исходы исследования

Выявление факторов, влияющих на восстановление эндогенной продукции тестостерона у мужчин с ожирением и гипогонадизмом на фоне коррекции образа жизни и питания.

Анализ в подгруппах

Ретроспективное сравнение подгрупп пациентов 2‑й исследовательской группы в зависимости от устранения или персистенции гипогонадизма.

Методы регистрации исходов

Наряду с опросом и сбором анамнеза проводилось анкетирование с помощью опросника симптомов андрогенного дефицита (AMS). При физикальном обследовании оценивалось состояние полового оволосения, грудных желез и наружных половых органов. Определение общего тестостерона выполнялось с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС) на хроматографе Agilint 1290 Infinity II, масс-спектрометре AB Sciex TripleQuad 5500. Гипогонадизм подтверждался при уровне общего тестостерона сыворотки крови менее 12,1 нмоль/л. Определение уровня ЛГ выполнялось методом иммунохемилюминисцентного анализа (ИХЛА) на автоматическом анализаторе Vitros ECi 3600 (Ortho-Clinical Diagnostics); общеклинический анализ крови выполнялся на анализаторе Sysmex XN-1000 (Sysmex Corp., Япония).

Этическая экспертиза

Исследование было одобрено на заседании локального этического комитета ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России «Масс-спектрометрическая диагностика и персонализация лечения синдрома гипогонадизма у мужчин с ожирением» (протокол №20 от 08.11.2023). Представляемая работа является фрагментом интервенционной части исследования.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки:

• Основная переменная исхода — величина изменения массы тела (%).
• Размер клинически значимого эффекта = 5% (данная величина как клинически значимая представлена в ранее проведенных исследованиях по оценке влияния медикаментозной терапии на показатели массы тела) [11].
• Стандартное отклонение = 6,5 (величина получена при обработке данных пилотной выборки на момент инициации исследования).
• Уровень значимости = 5%.
• Мощность = 80%.
• Тест — двухсторонний.

Формула для расчета размера выборки:

n=2х(A+B)²/(d/SD)²,

где n — размер выборки для каждой группы, SD — стандартное отклонение, d — клинически значимый эффект, А — при уровне значимости 5% — 1,96, В — для мощности 80% — 0,84, n = 2х(1,96+0,84)²/(5/6,5)².

Итого, не менее 26 человек в каждой из групп.

Методы статистического анализа данных: статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft Inc. США, версия 8.0); количественные данные представлены в виде медиан и границ интерквартильного отрезка, качественные — в виде процентов; сравнение независимых групп по качественным признакам осуществлялось непараметрическим методом χ² с поправкой Йетса, а по количественным признакам U-критерия Манна-Уитни. Сравнение зависимых групп по количественным признакам осуществлялось критерием Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при p <0,05. При проведении множественных сравнений проводился перерасчет критерия значимости с применением поправки Бонферрони.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

На момент включения в исследование группы были сопоставимы по исследуемым показателям (табл. 1).

Основные результаты исследования

Результаты обследования пациентов в динамике представлены в таблице 2.

Как в 1-й, так и во 2‑й группе изменения большинства изучаемых параметров являлись статистически значимыми, за исключением уровней гематокрита и гемоглобина во 2‑й группе. При сравнении достигнутых результатов между исследуемыми группами было установлено, что пациенты, получавшие ТЗТ как через 6, так и через 12 мес. с момента включения в исследование, имели статистически значимо больший уровень общего тестостерона и меньшую выраженность симптомов андрогенного дефицита (баллы AMS). При этом уровни гематокрита и гемоглобина в 1‑й группе являлись статистически значимо более высокими, нежели у пациентов 2‑й группы на момент окончания исследования.

При оценке величин изменения исследуемых параметров через 12 мес. было установлено, что для пациентов, получающих ТЗТ, было характерно статистически значимо более выраженное снижение массы тела от исходной (разность средних величин изменения массы тела в группах -4,0% (95% ДИ -5,2; -2,7, р<0,001), снижение массы тела от избытка, уменьшение ИМТ и ОТ, а также выраженности симптомов андрогенного дефицита (табл. 3).

Дополнительные результаты исследования

В группе мужчин, получавших только коррекцию питания и образа жизни, через 12 мес. от начала исследования у 31 (41% (95% ДИ 30,1–53,3)) человека отмечалось устранение гипогонадизма. При этом у большинства из них (24 человека, 32% (95% ДИ 21,7–43,8)) нормализация уровня общего тестостерона произошла в течение 6 мес. Результаты сравнения данных обследования пациентов в зависимости от исхода представлены в таблице 4.

Для пациентов с нормализацией выработки тестостерона была характерна статистически значимо большая величина снижения ИМТ, ОТ и процента снижения массы тела от исходного (-8,5 [ -11,0; -5,9]%, что является клинически значимым), а также от избытка по сравнению с пациентами с персистенцией гипогонадизма. При этом исходные значения массы тела, ИМТ и ОТ не различались.

Нежелательные явления

У 23% мужчин на ТЗТ и 12% пациентов без терапии гипогонадизма отмечалось повышение гематокрита выше референса (>50%), р=0,098 (χ² с поправкой Йетса). Повышение гемоглобина выше референсного значения (>160 г/л) было выявлено у 37% и 15% мужчин на ТЗТ и без терапии гипогонадизма соответственно, р=0,003 (χ² с поправкой Йетса). Повышений уровней гематокрита и гемоглобина, требующих отмены ТЗТ, не отмечалось.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Для пациентов, получавших ТЗТ в сочетании с коррекцией образа жизни и питания, было характерно статистически значимо более выраженное снижение массы тела (средняя разница -4,0% (95% ДИ -5,2; -2,7, р<0,001)), уменьшение ОТ, а также выраженности симптомов андрогенного дефицита, по сравнению с коррекцией образа жизни и питания без андрогенной терапии. Устранение гипогонадизма на фоне только коррекции образа жизни и питания произошло у 41% (95%ДИ 30,1–53,3) пациентов со статистически значимо большим и клинически значимым снижением массы тела независимо от исходных значений ИМТ и ОТ.

Обсуждение основного результата исследования

Полученные в нашем исследовании данные о статистически значимом положительном влиянии ТЗТ гипогонадизма на метаболические и антропометрические показатели у мужчин с ожирением согласуются с рядом крупных исследований и метаанализов, опубликованных за последнее время [13][14]. При оценке механизмов влияния тестостерона на метаболические показатели неоднократно сообщалось о его положительном влиянии на состав тела с повышением тощей массы, липолитическим действием с уменьшением маркеров асептического воспаления, снижение уровня лептина и повышение уровня адипонектина [15–17]. По данным одного из наиболее крупных исследований мужчин с гипогонадизмом на фоне ожирения, ТЗТ была связана со значимым снижением содержания жира и увеличением либо сохранением мышечной массы, а также со снижением липидов, мочевой кислоты и ОТ [18]. Эти данные согласуются с полученными нами результатами о статистически значимо большем снижении ОТ на фоне ТЗТ по сравнению с группой сравнения, что отражает потерю висцеральной жировой ткани. Еще одним преимуществом ТЗТ являлось статистически значимое уменьшение симптомов дефицита андрогенов, что сопровождалось улучшением качества жизни не только в сексуальной сфере, но и в психоэмоциональном и соматическом статусах, и согласовалось с результатами работ других авторов [14][19]. При этом ТЗТ являлась безопасной — мы отмечали случаи повышения гемоглобина и гематокрита, и эти данные коррелируют с результатами исследования TRAVERSE, в рамках которого не была выявлена значимая связь между изменением гематокрита и риском серьезных сердечно-сосудистых событий на фоне гелевой формы тестостерона [20]. Таким образом, полученные нами результаты согласуются с подавляющим большинством данных других исследователей и свидетельствуют о безопасности ТЗТ и ее положительном влиянии на снижение висцеральной жировой массы тела.

Ограничения исследования

Формирование выборки проводилось из пациентов, обратившихся в крупный федеральный медицинский центр, следовательно, результативность ТЗТ в общей популяции мужчин с ожирением и гипогонадизмом может отличаться. Учитывая ассоциацию между снижением массы тела и перспективами восстановления уровня тестостерона, этот фактор будет влиять на результат лечения в других выборках в зависимости от его степени выраженности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ТЗТ оказывает положительное влияние на снижение массы тела у мужчин с ожирением при лечении гипогонадизма. Кроме того, нормализация уровня тестостерона приводит к уменьшению симптомов андрогенного дефицита, что сопровождается улучшением качества жизни. Устранение гипогонадизма только на фоне лечения ожирения без андрогенной терапии возможно в 41% (95% ДИ 30,1–53,3) случаев при условии клинически значимого снижения массы тела. Так как у большинства респондентов нормализация уровня общего тестостерона произошла в течение первых 6 мес., это позволяет своевременно инициировать ТЗТ у пациентов, не добившихся стабильной нормализации уровня общего тестостерона в указанные сроки.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке ООО «Безен Хелскеа РУС» (Besins Healthcare RUS).

Конфликт интересов. Р.В. Роживанов — выплата гонораров от ООО «Безен Хелскеа РУС» (Besins Healthcare RUS) в 2017–2026 гг. за чтение образовательных лекций, Е.В. Морозова — конфликт интересов отсутствует, В.А. Иоутси — конфликт интересов отсутствует, Л.В. Савельева — конфликт интересов отсутствует, Е.Р. Роживанова — конфликт интересов отсутствует, Е.Н. Андреева — конфликт интересов отсутствует, Г.А. Мельниченко — выплата гонораров от ООО «Безен Хелскеа РУС» (Besins Healthcare RUS) в 2017–2026 году за чтение образовательных лекций, Н.Г. Мокрышева — конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов. Роживанов Р.В. — разработка концепции исследования, сбор и обработка научного материала, написание текста; Морозова Е.В. — сбор научного материала, написание текста; Иоутси В.А. — лабораторные исследования, Анцупова М.А. — лабораторные исследования; Савельева Л.В. — сбор научного материала; Роживанова Е.Р. — сбор литературного материала; Андреева Е.Н. — редактирование текста, Мельниченко Г.А. — редактирование текста; Мокрышева Н.Г. — редактирование текста.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Авторы выражают благодарность пациентам, принявшим участие в исследовании.