Оценка влияния терапии препаратом трансдермального тестостерона на ожирение и качество жизни у мужчин с гипогонадизмом.

Проспективное сравнительное (в сравнении с отсутствием конкурентного вмешательства) рандомизированное исследование. В исследование включено 156 мужчин в возрасте 39 [ 34; 44] лет, которые были рандомизированы в 2 группы путем подбора пар. Критерии подбора пар: индекс массы тела (ИМТ) с допустимой разницей ±2 кг/м², окружность талии (ОТ) с допустимой разницей ±2 см. Таким образом, была сформирована 1‑я группа исследования — мужчины, получающие препарат трансдермального тестостерона на фоне коррекции питания и образа жизни (81 человек), и 2‑я группа исследования — пациенты, которым были даны рекомендации только по коррекции питания и образа жизни (75 мужчин).

Критерии включения: мужской пол, возраст 18–65 лет, установленный диагноз: «Ожирение», установленный диагноз: «Гипогонадизм» в соответствии с клиническими рекомендациями [2][12].

Критерии невключения: гипергонадотропный или гипогонадотропный типы гипогонадизма, патогенез которых не связан с ожирением; нарушения пола и развития, крипторхизм; отсутствие хотя бы одного из яичек, травмы и/или хирургические вмешательства на половых органах; прием препаратов андрогенов, анаболических стероидов, гонадотропинов, антиэстрогенов или антиандрогенов в момент исследования или в анамнезе; алкоголизм или наркомания; противопоказания к назначению препарата трансдермального тестостерона; сахарный диабет.

Критерии исключения: нарушения протокола исследования, отказ от участия в исследовании, развитие противопоказаний к продолжению терапии препаратом тестостерона.

В исследование были включены мужчины с ожирением, обратившиеся за медицинской помощью в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии имени академика И.И. Дедова» Минздрава России.

Период сбора материала: с ноября 2023 г. по январь 2026 г. Период наблюдения — 12 месяцев.

Проводилось взятие крови из локтевой вены в утреннее время натощак. Пациентам 1‑й группы назначался трансдермальный препарат тестостерона (гель тестостерона 1% — 5 г) Андрогель® (ООО «Безен Хелскеа РУС» (Besins Healthcare RUS)). Оценка адекватности дозы препарата проводилась путем определения уровня общего тестостерона в крови в утреннее время натощак на 4-м часе с момента нанесения препарата на кожу живота. Доза признавалась оптимальной при уровне общего тестостерона от 12,1 до 25,0 нмоль/л. Длительность вмешательства составила 12 мес. Всем пациентам были даны рекомендации по снижению массы тела, включающие гипокалорийное питание, ежедневные аэробные физические нагрузки. Расчет калорийности суточного рациона в ккал проводился по формуле, рекомендованной ВОЗ, с учетом возраста, веса, уровня физической активности мужчин 31–60 лет: (0,0484 х вес в кг + 3,653) х 240. Поскольку у всех исследуемых уровень физической активности был низкий, использовался коэффициент 1. Для снижения массы тела полученную величину уменьшали на 10%. Минимальная суточная калорийность рациона питания составила 1800 ккал. В случае исходного потребления больными 3000 ккал и более в сутки постепенно уменьшали калорийность суточного рациона на 300–500 ккал в неделю до достижения рассчитанной индивидуальной нормы калорий. Всем пациентам рекомендовали дробный прием пищи (не менее 4 раз в день), так, чтобы ее основной объем приходился на первую половину дня, ужин калорийностью не более 15–20% от суточной и не позднее, чем за 4 часа до сна. Баланс макронутриентов распределяли следующим образом: потребление жиров сокращалось до 25–30% от нормы суточной калорийности, белков — 15–20%, углеводов — 55–60%. Для повышения уровня физической активности всем пациентам рекомендовалась ежедневная ходьба по 10 000 шагов и умеренные силовые нагрузки по 30–45 минут в день не менее 3 раз в неделю. Длительность вмешательства по коррекции образа жизни составила 12 мес.

Оценка величины изменения массы тела у мужчин с ожирением и гипогонадизмом на фоне применения ТЗТ в сравнении с отсутствием андрогенной терапии.

Выявление факторов, влияющих на восстановление эндогенной продукции тестостерона у мужчин с ожирением и гипогонадизмом на фоне коррекции образа жизни и питания.

Ретроспективное сравнение подгрупп пациентов 2‑й исследовательской группы в зависимости от устранения или персистенции гипогонадизма.

Наряду с опросом и сбором анамнеза проводилось анкетирование с помощью опросника симптомов андрогенного дефицита (AMS). При физикальном обследовании оценивалось состояние полового оволосения, грудных желез и наружных половых органов. Определение общего тестостерона выполнялось с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС) на хроматографе Agilint 1290 Infinity II, масс-спектрометре AB Sciex TripleQuad 5500. Гипогонадизм подтверждался при уровне общего тестостерона сыворотки крови менее 12,1 нмоль/л. Определение уровня ЛГ выполнялось методом иммунохемилюминисцентного анализа (ИХЛА) на автоматическом анализаторе Vitros ECi 3600 (Ortho-Clinical Diagnostics); общеклинический анализ крови выполнялся на анализаторе Sysmex XN-1000 (Sysmex Corp., Япония).

Исследование было одобрено на заседании локального этического комитета ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России «Масс-спектрометрическая диагностика и персонализация лечения синдрома гипогонадизма у мужчин с ожирением» (протокол №20 от 08.11.2023). Представляемая работа является фрагментом интервенционной части исследования.

Принципы расчета размера выборки:

Формула для расчета размера выборки:

n=2х(A+B)²/(d/SD)²,

где n — размер выборки для каждой группы, SD — стандартное отклонение, d — клинически значимый эффект, А — при уровне значимости 5% — 1,96, В — для мощности 80% — 0,84, n = 2х(1,96+0,84)²/(5/6,5)².

Итого, не менее 26 человек в каждой из групп.

Методы статистического анализа данных: статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft Inc. США, версия 8.0); количественные данные представлены в виде медиан и границ интерквартильного отрезка, качественные — в виде процентов; сравнение независимых групп по качественным признакам осуществлялось непараметрическим методом χ² с поправкой Йетса, а по количественным признакам U-критерия Манна-Уитни. Сравнение зависимых групп по количественным признакам осуществлялось критерием Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при p <0,05. При проведении множественных сравнений проводился перерасчет критерия значимости с применением поправки Бонферрони.

На момент включения в исследование группы были сопоставимы по исследуемым показателям (табл. 1).

Результаты обследования пациентов в динамике представлены в таблице 2.

Как в 1-й, так и во 2‑й группе изменения большинства изучаемых параметров являлись статистически значимыми, за исключением уровней гематокрита и гемоглобина во 2‑й группе. При сравнении достигнутых результатов между исследуемыми группами было установлено, что пациенты, получавшие ТЗТ как через 6, так и через 12 мес. с момента включения в исследование, имели статистически значимо больший уровень общего тестостерона и меньшую выраженность симптомов андрогенного дефицита (баллы AMS). При этом уровни гематокрита и гемоглобина в 1‑й группе являлись статистически значимо более высокими, нежели у пациентов 2‑й группы на момент окончания исследования.

При оценке величин изменения исследуемых параметров через 12 мес. было установлено, что для пациентов, получающих ТЗТ, было характерно статистически значимо более выраженное снижение массы тела от исходной (разность средних величин изменения массы тела в группах -4,0% (95% ДИ -5,2; -2,7, р<0,001), снижение массы тела от избытка, уменьшение ИМТ и ОТ, а также выраженности симптомов андрогенного дефицита (табл. 3).

В группе мужчин, получавших только коррекцию питания и образа жизни, через 12 мес. от начала исследования у 31 (41% (95% ДИ 30,1–53,3)) человека отмечалось устранение гипогонадизма. При этом у большинства из них (24 человека, 32% (95% ДИ 21,7–43,8)) нормализация уровня общего тестостерона произошла в течение 6 мес. Результаты сравнения данных обследования пациентов в зависимости от исхода представлены в таблице 4.

Для пациентов с нормализацией выработки тестостерона была характерна статистически значимо большая величина снижения ИМТ, ОТ и процента снижения массы тела от исходного (-8,5 [ -11,0; -5,9]%, что является клинически значимым), а также от избытка по сравнению с пациентами с персистенцией гипогонадизма. При этом исходные значения массы тела, ИМТ и ОТ не различались.

У 23% мужчин на ТЗТ и 12% пациентов без терапии гипогонадизма отмечалось повышение гематокрита выше референса (>50%), р=0,098 (χ² с поправкой Йетса). Повышение гемоглобина выше референсного значения (>160 г/л) было выявлено у 37% и 15% мужчин на ТЗТ и без терапии гипогонадизма соответственно, р=0,003 (χ² с поправкой Йетса). Повышений уровней гематокрита и гемоглобина, требующих отмены ТЗТ, не отмечалось.

Для пациентов, получавших ТЗТ в сочетании с коррекцией образа жизни и питания, было характерно статистически значимо более выраженное снижение массы тела (средняя разница -4,0% (95% ДИ -5,2; -2,7, р<0,001)), уменьшение ОТ, а также выраженности симптомов андрогенного дефицита, по сравнению с коррекцией образа жизни и питания без андрогенной терапии. Устранение гипогонадизма на фоне только коррекции образа жизни и питания произошло у 41% (95%ДИ 30,1–53,3) пациентов со статистически значимо большим и клинически значимым снижением массы тела независимо от исходных значений ИМТ и ОТ.

Полученные в нашем исследовании данные о статистически значимом положительном влиянии ТЗТ гипогонадизма на метаболические и антропометрические показатели у мужчин с ожирением согласуются с рядом крупных исследований и метаанализов, опубликованных за последнее время [13][14]. При оценке механизмов влияния тестостерона на метаболические показатели неоднократно сообщалось о его положительном влиянии на состав тела с повышением тощей массы, липолитическим действием с уменьшением маркеров асептического воспаления, снижение уровня лептина и повышение уровня адипонектина [15–17]. По данным одного из наиболее крупных исследований мужчин с гипогонадизмом на фоне ожирения, ТЗТ была связана со значимым снижением содержания жира и увеличением либо сохранением мышечной массы, а также со снижением липидов, мочевой кислоты и ОТ [18]. Эти данные согласуются с полученными нами результатами о статистически значимо большем снижении ОТ на фоне ТЗТ по сравнению с группой сравнения, что отражает потерю висцеральной жировой ткани. Еще одним преимуществом ТЗТ являлось статистически значимое уменьшение симптомов дефицита андрогенов, что сопровождалось улучшением качества жизни не только в сексуальной сфере, но и в психоэмоциональном и соматическом статусах, и согласовалось с результатами работ других авторов [14][19]. При этом ТЗТ являлась безопасной — мы отмечали случаи повышения гемоглобина и гематокрита, и эти данные коррелируют с результатами исследования TRAVERSE, в рамках которого не была выявлена значимая связь между изменением гематокрита и риском серьезных сердечно-сосудистых событий на фоне гелевой формы тестостерона [20]. Таким образом, полученные нами результаты согласуются с подавляющим большинством данных других исследователей и свидетельствуют о безопасности ТЗТ и ее положительном влиянии на снижение висцеральной жировой массы тела.

Формирование выборки проводилось из пациентов, обратившихся в крупный федеральный медицинский центр, следовательно, результативность ТЗТ в общей популяции мужчин с ожирением и гипогонадизмом может отличаться. Учитывая ассоциацию между снижением массы тела и перспективами восстановления уровня тестостерона, этот фактор будет влиять на результат лечения в других выборках в зависимости от его степени выраженности.

ТЗТ оказывает положительное влияние на снижение массы тела у мужчин с ожирением при лечении гипогонадизма. Кроме того, нормализация уровня тестостерона приводит к уменьшению симптомов андрогенного дефицита, что сопровождается улучшением качества жизни. Устранение гипогонадизма только на фоне лечения ожирения без андрогенной терапии возможно в 41% (95% ДИ 30,1–53,3) случаев при условии клинически значимого снижения массы тела. Так как у большинства респондентов нормализация уровня общего тестостерона произошла в течение первых 6 мес., это позволяет своевременно инициировать ТЗТ у пациентов, не добившихся стабильной нормализации уровня общего тестостерона в указанные сроки.

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке ООО «Безен Хелскеа РУС» (Besins Healthcare RUS).

Конфликт интересов. Р.В. Роживанов — выплата гонораров от ООО «Безен Хелскеа РУС» (Besins Healthcare RUS) в 2017–2026 гг. за чтение образовательных лекций, Е.В. Морозова — конфликт интересов отсутствует, В.А. Иоутси — конфликт интересов отсутствует, Л.В. Савельева — конфликт интересов отсутствует, Е.Р. Роживанова — конфликт интересов отсутствует, Е.Н. Андреева — конфликт интересов отсутствует, Г.А. Мельниченко — выплата гонораров от ООО «Безен Хелскеа РУС» (Besins Healthcare RUS) в 2017–2026 году за чтение образовательных лекций, Н.Г. Мокрышева — конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов. Роживанов Р.В. — разработка концепции исследования, сбор и обработка научного материала, написание текста; Морозова Е.В. — сбор научного материала, написание текста; Иоутси В.А. — лабораторные исследования, Анцупова М.А. — лабораторные исследования; Савельева Л.В. — сбор научного материала; Роживанова Е.Р. — сбор литературного материала; Андреева Е.Н. — редактирование текста, Мельниченко Г.А. — редактирование текста; Мокрышева Н.Г. — редактирование текста.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Авторы выражают благодарность пациентам, принявшим участие в исследовании.