Витамин D – недостающий элемент в терапии ожирения и сахарного диабета?

ВВЕДЕНИЕ

Дефицит витамина D — глобальная проблема здравоохранения, затрагивающая мужчин и женщин всех возрастных групп. Основными причинами дефицита витамина D в современном обществе являются недостаток пребывания на солнце и ограниченная доступность витамина D из натуральных пищевых источников. Другие факторы риска, которые могут вызвать или усугубить дефицит витамина D: пигментация кожи, беременность, хронические воспалительные заболевания кишечника, сопровождаемые мальабсорбцией, ожирение, пожилой возраст [1]. Признание глобального масштаба дефицита витамина D вызвало экспоненциальный рост тестирования витамина D [2] и исследовательской деятельности, которая привела к новому пониманию роли витамина D при различных состояниях [3].

Восполнение дефицита витамина D оказывает убедительный положительный эффект на скелетную систему (профилактика рахита/остеомаляции; при выраженном дефиците — снижение риска некоторых переломов и падений) [4][5][6]. При этом для внекостных эффектов, к которым относят острые респираторные заболевания, сердечно-сосудистые и онкологические заболевания, сахарный диабет 2 типа (СД2) и ожирение, данные смешанные, поскольку крупные рандомизированные клинические исследования у неселективных популяций в целом не подтвердили значимого клинического преимущества назначения витамина D, тогда как метааналитические и подгрупповые данные указали на наличие значимой пользы у лиц с восполнением исходного дефицита данного витамина [3][7][8][9]. В обзоре современной литературы делается акцент на эффекты восполнения дефицита витамина D у пациентов с ожирением и нарушением углеводного обмена.

СИНТЕЗ И МЕТАБОЛИЗМ ВИТАМИНА D

Витамин D — это группа секостероидов, характеризующихся разорванной связью в одном из стероидных колец холестерина, образующихся в результате сложного каскада ферментативных и неферментативных реакций [10]. Холекальциферол (витамин D3, лекарственный препарат — колекальциферол) и эргокальциферол (витамин D2) — две основные формы витамина D. Различие между ними заключается в наличии дополнительной двойной связи между атомами углерода 22, 23 и метильной группой на атоме углерода 24 в боковой цепи витамина D2. Витамин D3 синтезируется преимущественно в коже человека под действием солнечного света ультрафиолетового диапазона с длиной волны 280–315 нм. В отличие от этого, витамин D2 поступает исключительно из экзогенных источников и имеет преимущественно растительное происхождение. Многие продукты питания, такие как жирная рыба, печень и яичный желток, содержат витамин D3, поэтому рацион обеспечивает 10–20% от общего количества витамина D в организме человека [3]. Тогда как естественные источники витамина D2 обеспечивают менее 1% общего количества витамина D. Более высокое количество витамина D можно получить из обогащенных продуктов, таких как молоко и маргарин, в странах, где проводится такое обогащение, или витаминных добавок [1][11]. Учитывая одинаковые пути метаболизма, D2 и D3 объединяются единым термином: «витамин D».

Витамин D активируется двумя реакциями гидроксилирования, которые происходят в печени и почках. Печеночные цитохромы P450 CYP2R1 (микросомальный) и CYP27A1 (митохондриальный) гидроксилируют витамин D по углероду в 25-м положении, что приводит к образованию 25(OH)D, который является наиболее распространенным, но все еще неактивным, метаболитом витамина D в крови. Именно 25(ОН)D лучше всего отражает запасы витамина D в организме. Фермент 1-альфа‑гидроскилаза (CYP27B1) присоединяет вторую гидроксигруппу в положении 1, образуя активный 1,25(OH)2D (кальцитриол) [1]. Помимо почек, CYP27B1 также экспрессируется во многих других типах клеток, так что 1,25(OH)2D может продуцироваться большинством внепочечных тканей, где выполняет преимущественно аутокринную или паракринную функции [1][3]. При этом внепочечный синтез 1,25(OH)2D вносит небольшой вклад в циркулирующую концентрацию и, таким образом, влияет на кальций-фосфорный обмен, но внутриклеточно образующиеся концентрации, как правило, превышают таковые в крови, что позволяет более эффективно регулировать ядерные рецепторы витамина D, отвечающие за плейотропные эффекты. Инактивация витамина D в основном связана с функционированием фермента CYP24A1, который метаболизирует 25(OH)D в 24,25(ОН)2D и 1,25(OH)2D в 1,24,25(ОН)3 D [12]. Витамин D также может превращаться из 25(ОН)D через активацию других путей метаболизма с образованием 3-эпимеров и различных лактонов, имеющих свои особенности активности воздействия на рецептор и тропности к связывающим белкам.

В кровотоке все метаболиты витамина D связаны с витамин D-связывающим белком (DBP), альбумином и липопротеинами, которые изменяют доступность витамина для различных органов и тканей. Известно, например, что витамин D в комплексе с DBP может эффективно захватываться из циркуляции такими тканями, как почки, околощитовидные железы и плацента, через рецепторный комплекс мегалин-кубулин [13].

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ВИТАМИНА D

Активная форма витамина D — кальцитриол (1,25(ОН)D) — проникает в клетки и связывается с рецептором витамина D (VDR), который является ядерным рецептором — супермодулятором транскрипции ДНК. Связавшись с VDR, образуется комплекс VDR с ретиноидным X-рецептором (RXR), который перемещается в ядро и связывается со специфическими участками ДНК, являющимися элементами ответа на витамин D (VDRE) в промоторе генов-мишеней [14]. Комплекс 1,25(OH)2D/VDR/RXR задействует либо транскрипционные коактиваторы (такие как p160 и TIF2), либо репрессоры (такие как N-CoR и SMRT) для регуляции экспрессии целевых генов [15][16][17]. Помимо ядерного VDR (nVDR), описаны также цитоплазматический VDR (cVDR) и мембранный VDR (mVDR) [14][18], но до сих пор не до конца изучено, выполняют ли cVDR и mVDR различные функции по сравнению с nVDR, особенно независимо от процесса транскрипции или витамина D.

В результате взаимодействия комплекса 1,25(OH)2D/VDR/RXR с VDRE происходит регуляция транскрипции этих генов, таким образом модулируется синтез белков, участвующих в костных и внекостных (плейотропных) эффектах витамина D (рис. 1).

Кроме того, некоторые эффекты витамина D реализуются посредством быстрых негеномных путей с участием мембраносвязанных рецепторов, что приводит к немедленным клеточным реакциям, таким как поглощение кальция, независимо от прямых изменений транскрипции генов [19].

ЭФФЕКТЫ ВИТАМИНА D НА АДИПОЦИТЫ

Витамин D оказывает сложное и многоаспектное влияние на адипоциты, регулируя их дифференцировку, метаболизм липидов и воспалительные процессы через ряд молекулярных механизмов на уровне генов и сигнальных путей.

Прежде всего необходимо отметить влияние витамина D на регуляцию адипогенеза — процесс превращения прeадипоцитов в зрелые адипоциты. Это происходит через ингибирование транскрипционных факторов C/EBPα (CCAAT enhancer binding protein-alpha) и PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), которые критичны для адипогенеза. Это ингибирование снижает экспрессию генов, ответственных за формирование адипоцитарного фенотипа и накопление липидов. VDR конкурирует с PPARγ за общий кофактор — RXR, что также снижает активность PPARγ и ограничивает адипогенез. Влияние может варьировать в зависимости от стадии дифференцировки и типа адипоцитов [20][21].

Витамин D модулирует липидный обмен неодинаково в разных типах жировой ткани. В подкожной жировой клетчатке витамин D стимулирует липогенез, увеличивая активность и уровень ферментов липогенеза, таких как синтаза жирных кислот (FAS) и липопротеинлипаза (LPL), что способствует накоплению триглицеридов. При этом в висцеральной жировой клетчатке витамин D подавляет липогенез, снижая экспрессию ключевых генов липогенеза (FAS, стеароил-КоА десатураза (SCD1), цитозольная форма ацетил-КоА карбоксилазы (ACC1)), что может приводить к уменьшению липогенеза и массы тела. Все эти эффекты опосредованы через nVDR и, возможно, через mVDR, что может указывать на отличающиеся сигнальные механизмы, имеющие место в различных депо жировой ткани [22].

Витамин D оказывает антивоспалительное действие в адипоцитах, подавляя экспрессию провоспалительных адипокинов, таких как лептин и интерлейкин-6 (IL-6), а также тормозя активацию сигнальных путей NF-κB и ERK1/2, являющихся ключевыми внутриклеточными контроллерами, регулирующими такие процессы, как воспаление, пролиферация и выживание клеток [23]. Благодаря этим механизмам витамин D снижает воспалительный статус адипоцитов и может способствовать уменьшению метаболических осложнений, связанных с ожирением и хроническим воспалением жировой ткани [23].

Адипоциты, помимо VDR, экспрессируют также ферменты метаболизма витамина D, такие как 25‑гидроксилазы (CYP2R1, CYP27A1, CYP2J2) и 1-альфа‑гидроксилазу (CYP27B1), что позволяет им синтезировать активный витамин D локально, и, таким образом, самостоятельно регулировать внутриклеточный уровень активного витамина D [22].

ЭФФЕКТЫ ВИТАМИНА D ПО РЕГУЛЯЦИИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

Научные исследования свидетельствуют о существенном влиянии витамина D на регуляцию углеводного обмена и метаболизм глюкозы [23]. Это связано с множеством различных факторов, которые касаются как функционирования самих β-клеток поджелудочной железы, так и клеток-мишеней действия инсулина.

Витамин D влияет на регуляцию секреции инсулина в β-клетках поджелудочной железы через несколько молекулярных механизмов. Основным действующим веществом является активная форма, 1,25(ОН)2D3, которая связывается с внутриклеточными VDR в β-клетках [23]. Рецепторы VDR активируют транскрипционные факторы VDRE, регулируя экспрессию генов, ответственных за секрецию инсулина и поддержание функции β-клеток. В частности, витамин D способствует повышению экспрессии связывающих белков (кальбиндин, парвальбумин), которые поддерживают внутриклеточный кальциевый гомеостаз, а также увеличивают кальциевую проницаемость клеточной мембраны через активацию различных сигнальных путей (включая киназы PKA PKC), открытие кальциевых каналов, что способствует усилению кальциевых потоков, необходимых для высвобождения везикул инсулина в кровь в ответ на гипергликемию [24][25][26][27].

Витамин D снижает воспаление и апоптоз β-клеток через снижение активных форм ядерного фактора NF-kB, что важно для сохранения функции клеток в условиях гипергликемии и инсулинорезистентности. В результате эти механизмы обеспечивают улучшение чувствительности β-клеток к глюкозе и их способность адекватно секретировать инсулин, что актуально при профилактике и лечении сахарного диабета [23].

Известно, что как фермент активации витамина D, 1-альфа‑гидроксилаза, так и VDR, присутствуют не только в β-клетках поджелудочной железы, но и в мышцах, жировой ткани, печени и т.д. [24]. Активация VDR кальцитриолом (как правило, образуемым через локальную конверсию) способна влиять на транскрипцию генов, связанных с действием инсулина в клетках-мишенях, отвечающих за инсулиночувствительность, поскольку элемент ответа VDRE имеется в промоторе гена — рецептора к инсулину (INS-R) и генах, отвечающих за нисходящую сигнализацию (путь PI3K/Akt) [24][28].

В периферических тканях активные метаболиты витамина D повышают чувствительность к инсулину, стимулируя экспрессию INS-R и активируя сигнальные пути, связанные с метаболизмом жиров и глюкозы, что способствует улучшению гликемического контроля [25][28].

БИОДОСТУПНОСТЬ ВИТАМИНА D ДЛЯ РАЗЛИЧНЫХ ТКАНЕЙ ОРГАНИЗМА

Биодоступность витамина D для различных тканей организма может значимо отличаться и зависит от сложных механизмов его транспорта, метаболизма и распределения между тканями. Витамин D после всасывания из кишечника связывается с транспортными белками, главным образом с витамин D-связывающим белком (VDBP) и альбумином. Таким образом, он может находиться в плазме в свободной (менее 1%), связанной с альбумином (10–15%) или с VDBP (85–90%) форме, что определяет его биодоступность для клеток разных тканей [29].

VDBP — это главный транспортный белок для циркулирующих метаболитов витамина D, таких как 25(OH)D и 1,25(OH)2D. Подавляющая часть циркулирующих метаболитов витамина D связывается с VDBP, что влияет на их транспортировку и экспозицию в тканях. Он обеспечивает их стабильное присутствие в крови, защищая от быстрого выведения и деградации, а также регулирует преимущественную доступность для тканей, таких как околощитовидные железы, почки и плацента, в первую очередь для обеспечения кальций-фосфорного обмена [29]. Различные ткани организма обладают специфическими способностями поглощать и накапливать витамин D. Например, концентрация витамина D в мышцах в 1,4–2,6 раза, а в жировой ткани в 7–13 раз выше, чем в крови [23][28][30].

В тканях витамин D, связанный с VDBP, может быть внутриклеточно высвобожден с помощью комплекса мембранных рецепторов, состоящего из мегалина (LRP2) и кубилина (CUBN), позволяющего клеткам поглощать VDBP и освобождать активные формы витамина D уже внутри клеток [31]. Экспрессия этих транспортных белков ограничена преимущественно такими тканями, как почки, плацента и околощитовидные железы, и в меньшей степени — эндометрием и придатком яичка [31].

VDBP с высоким сродством связывается с метаболитами витамина D, в частности с 25(OH)D и 1,25(OH)2D. Сродство DBP к 25(OH)D очень высокое, с Ka приблизительно 1,5 × 10⁸ M⁻¹ при 37 °C. Кроме того, сродство 1,25(OH)2D3 к VDBP в 10–100 раз ниже по сравнению с 25(OH)D3, но достаточно, чтобы быть его основным переносчиком [32]. Сродство VDBP к холекальциферолу (витамину D3) значительно ниже, чем его сродство к гидроксилированным метаболитам витамина D. Это указывает на то, что VDBP наиболее эффективно транспортирует метаболиты витамина D, когда они находятся в гидроксилированных формах, а не в исходном соединении. Иерархия аффинности следующая: 25OHD > 1,25(OH)2D > холекальциферол, что отражает физиологическую значимость VDBP в поддержании уровня циркулирующих активных метаболитов витамина D, а не их неактивного предшественника. При этом нативный витамин D, циркулирующий в несвязанной форме, обладает наибольшей биодоступностью для большинства тканей организма [32][33].

Альбумин — также важный транспортный белок, который связывает более низкоаффинные формы витамина D и его метаболитов. Биодоступность витамина D, связанного с альбумином, считается выше, чем в связи с VDBP, поскольку альбумин связывает витамин менее прочно, что облегчает его высвобождение и проникновение в ткани [29]. Его роль особенно важна у пациентов с низким уровнем VDBP, так как он компенсирует недостаточную транспортную функцию VDBP, например, при заболеваниях печени, почек [29].

Таким образом, витамин D неодинаково доступен для всех тканей, и только его минимальная часть, как правило, свободная фракция и в меньшей степени связанная с альбумином, может быть использована тканями, не вовлеченными в кальций-фосфорный обмен, а именно для реализации внекостных (плейотропных эффектов).

КЛАССИФИКАЦИЯ УРОВНЕЙ ВИТАМИНА D

Классификация уровней витамина D основана на содержании его основного метаболита 25(OH)D в сыворотке крови. Общепринятые категории, согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов [1], включают:

• выраженный дефицит: менее 10 нг/мл (<25 нмоль/л);
• дефицит: менее 20 нг/мл (<50 нмоль/л);
• недостаточность: от 20 до 30 нг/мл (от 50 до 75 нмоль/л);
• адекватный уровень: 30–100 нг/мл (75–250 нмоль/л);
• целевой (достаточный) уровень: 30–60 нг/мл (75–150 нмоль/л);
• потенциально токсичный уровень: выше 150 нг/мл (> 375 нмоль/л).

Данные диапазоны отражают физиологическую обеспеченность витамином D и коррелируют с рисками различных костных заболеваний: дефицит и недостаточность способствуют развитию рахита, остеомаляции, остеопороза, тогда как достаточные уровни поддерживают нормальный обмен кальция и здоровье костей. Уровни выше нормы могут приводить к гиперкальциемии и другим осложнениям, поэтому требуют контроля [1][34].

Оптимальные уровни витамина D для плейотропных (внекостных) эффектов обычно обозначаются в границах 30–60 нг/мл (75–150 нмоль/л). В этом диапазоне витамин D оказывает положительное влияние на регуляцию экспрессии тысяч генов, улучшение функции β-клеток поджелудочной железы, защиту от метаболических заболеваний, иммунную систему с модуляцией воспаления, синтез антимикробных пептидов, а также регуляцию ренин-ангиотензиновой системы (табл. 1) [35][36].

ВЛИЯНИЕ ДОБАВОК ВИТАМИНА D ПРИ ОЖИРЕНИИ

У пациента с ожирением нормализация уровня витамина D вызывает целый каскад изменений — как биохимических, так и клинических, причем часть из них будет более выражена или, наоборот, замедлена по сравнению с людьми без ожирения из-за особенностей метаболизма витамина D и исходного воспалительного фона.

Несколько систематических обзоров и метаанализов оценили влияние добавок витамина D на лечение ожирения и связанные с ним антропометрические показатели. Основные выводы недавних комплексных исследований представлены далее.

Прием добавок витамина D значительно снижает индекс массы тела (ИМТ) и окружность талии (ОТ), хотя его влияние на общую массу тела и жировую массу выражено достаточно минимально.

Обобщенный метаанализ Musazadeh V. и соавт., охватывающий 14 уже проведенных метаанализов с участием более 15 000 человек, показал, что прием добавок в дозах более 5000 МЕ/сут в течение до 16 недель заметно снижает ИМТ (-0,11 кг/м²) и ОТ (-0,79 см), особенно у пациентов с избыточной массой тела, ожирением, НАЖБП и диабетом, а также у лиц старше 50 лет. Прием добавок, по-видимому, более эффективен в качестве дополнительного лечения в сочетании с другими стратегиями контроля веса [45].

В систематическом обзоре и метаанализе, проведенных Perna S. и посвященных оценке пользы добавок витамина D для программ снижения веса, были объединены результаты 11 РКИ с участием 947 человек, в которых анализировалось влияние добавок витамина D на параметры снижения массы тела у людей с избыточным ИМТ и ожирением. Было обнаружено, что добавки витамина D значительно снижали ИМТ (-0,32 кг/м²) и окружность талии (-1,42 см), но не оказывали существенного влияния на общую потерю веса. Исследование подчеркнуло потенциальную пользу витамина D в программах снижения веса [46].

Систематический обзор и метаанализ группы авторов под руководством Corsello A., посвященные детям и подросткам с ожирением, указывают на благоприятное влияние добавок витамина D на массу тела и метаболические параметры, хотя также подчеркивают необходимость дополнительных исследований среди более молодых групп населения [47].

В систематическом обзоре и метаанализе Golzarand M. и соавт. показано, что добавки витамина D оказывают умеренное, но клинически малозначительное влияние на процент жировой массы (-0,31%, 95% ДИ: -1,07 до 0,44) [48].

При подробном обзоре и метаанализе исследований Hu L. и соавт., посвященных липидному профилю, продемонстрировано, что применение добавок витамина D приводит к значительному снижению триглицеридов (-6,13 мг/дл) и общего холестерина (-4,45 мг/дл), а также к значительному повышению концентрации холестерина ЛПВП (+1,54 мг/дл). При этом стратифицированный анализ показал более выраженное снижение уровня триглицеридов в исследованиях со средней исходной концентрацией триглицеридов ≥150 мг/дл (-23,58 мг/дл) и при приеме витамина D в течение ≤26 недель (-11,44 мг/дл) [49].

Витамин D, как было показано в метаанализе Nikooyeh B. и соавт., может считаться стимулятором секреции адипонектина в адипоцитах у пациентов с диабетом, и этот эффект может усиливаться при ежедневном приеме витамина D в сочетании с кальцием, но может и ослабляться при увеличении ИМТ [50].

Таким образом, можно подчеркнуть, что, хотя уровень витамина D часто ниже у людей с ожирением из-за различных физиологических факторов, прием добавок сам по себе может оказывать ограниченное влияние на общую массу тела и ОТ, как правило недостаточное для его использования в качестве самостоятельного средства для снижения веса. Но при этом все же может оказывать положительное действие на метаболизм.

ВЛИЯНИЕ ДОБАВОК ВИТАМИНА D ПРИ НАРУШЕНИЯХ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

Витамин D, как показывают фундаментальные работы, улучшает состояние при диабете, главным образом посредством молекулярных механизмов, которые усиливают секрецию инсулина, сохраняют функцию бета-клеток поджелудочной железы и повышают чувствительность различных тканей к инсулину. Ключевые механизмы включают активацию рецепторов витамина D (VDR) в бета-клетках, регуляцию потока кальция, необходимого для экзоцитоза инсулина, снижение инсулинорезистентности посредством модуляции субстрата инсулинового рецептора и противовоспалительное действие (табл. 2).

Клинические исследования, в том числе представленные в виде РКИ, в настоящее время уже объединены в систематические обзоры и метаанализы.

Систематический обзор Yu J. и соавт. освещает связь витамина D с развитием сахарного диабета 1 типа (СД1) и роль витамина D в поддержании функции β-клеток, особенно на ранних этапах жизни для снижения риска заболевания. Авторами были проанализированы 22 статьи, посвященные изучению роли витамина D в культивируемых линиях β-клеток, островках или перфузируемой поджелудочной железе, и 28 статей, посвященных изучению витамина D у людей или островках поджелудочной железы человека. В целом, по мнению авторов, исследования демонстрируют тот факт, что к моменту постановки клинического диагноза СД1 имеется уже практически полная потеря β-клеток, что объясняет отсутствие эффективности витамина D, если его прием инициируется после начала заболевания. Однако, учитывая очень низкую токсичность витамина D и известную пользу сохранения положительного результата теста на С-пептид для снижения риска долгосрочных осложнений, авторы рекомендуют рассмотреть возможность ежедневного приема витамина D пациентам и лицам с высоким риском развития СД1. Это связано с тем, что проанализированные исследования демонстрируют: поддержание оптимального уровня витамина D в крови может снизить риск развития СД1 и потенциально способствовать замедлению развития абсолютного или почти абсолютного дефицита инсулина [53].

Метаанализ Molani-Gol R. и соавт. охватывает 31 РКИ у пациентов с предиабетом и оценивает влияние витамина D на параметры гликемического контроля, включая функцию бета-клеток (HOMA-β). Объединение результатов РКИ показало, что добавление витамина D значительно снизило уровни глюкозы крови натощак (-0,377 мг/дл (средняя взвешенная разница)), инсулина (-0,174 мкЕд/мл), HbA_1c (-0,479%) и триглицеридов сыворотки (0,385 мг/дл) по сравнению с контрольной группой. Влияние витамина D на инсулинорезистентность, выявленное с помощью оценки модели гомеостаза, двухчасового перорального теста на толерантность к глюкозе (глюкоза в плазме), оценки модели гомеостаза функции β-клеток, индекса массы тела и риска диабета у участников, не было значимым [54].

Систематический обзор и метаанализ, проведенные Chen W., анализируют эффективность витамина D при улучшении гликемического контроля у пациентов с СД2, включая снижение значений глюкозы, HbA_1c и инсулина, что косвенно связано с улучшением функции бета-клеток [55]. Авторами были объединены 39 РКИ с участием 2982 пациентов. Результаты показали значительное снижение в группе, принимавшей витамин D, глюкозы крови натощак; -0,49 ммоль/л), HbA_1c (-0,30%), HOMA-IR (-0,39) и инсулина (-1,31 мкМЕ/мл). Анализ подгрупп показал, что влияние добавок витамина D на гликемический контроль зависит от дозировки и продолжительности приема, а также от исходного уровня 25(OH)D и индекса массы тела пациентов с СД2. Эффект, как продемонстрировано авторами, был особенно выражен при кратковременном применении витамина D в высоких дозах у пациентов с дефицитом витамина D, избыточным весом, исходным уровнем HbA_1c 8% или выше. Авторы заключают, что добавки витамина D могут быть рекомендованы в качестве дополнительной терапии для пациентов с СД2 [55].

Zhang X.J. и соавт. провели сетевой метаанализ для оценки сравнительной эффективности различных стратегий приема добавок витамина D в отношении показателей глюкозы у взрослых с СД2 [56]. Сетевой метаанализ, включавший 40 РКИ, показал, что по сравнению с плацебо прием витамина D3 повышал уровень 25(OH)D, причем объединенная разность средних величин показывала ступенчатое увеличение от доз <1000 МЕ/л до ≥4000 МЕ/сут и повышение при ранжировании вероятностей от 46,7 до 91,2% соответственно, что, как отмечено, было в пользу дозозависимого эффекта. Результаты исследования, по мнению авторов, свидетельствуют о том, что добавление витамина D может быть эффективным в улучшении гликемического контроля у взрослых с СД2.

Chien M.C. и соавт. обобщили систематические обзоры и метаанализы (16 работ, суммарно 250 569 женщин), оценивающие влияние дефицита витамина D и приема добавок витамина D во время беременности на состояние здоровья матери и ребенка. Результаты показали, что дефицит витамина D во время беременности связан с повышенным риском преждевременных родов, рождением детей с низкой массой тела для гестационного возраста, привычного выкидыша, бактериального вагиноза и гестационного сахарного диабета. При этом добавки витамина D во время беременности увеличивают массу тела при рождении и снижают риск преэклампсии у матери, самопроизвольного аборта, дефицита витамина D, смертности плода и новорожденного, а также синдрома дефицита внимания, гиперактивности и расстройств аутистического спектра в детском возрасте. У женщин с гестационным сахарным диабетом добавки витамина D во время беременности могут снизить риск гипербилирубинемии у матери, многоводия, макросомии, дистресса плода и госпитализации новорожденного [57].

Таким образом, современные систематические обзоры и метаанализы демонстрируют смешанные, но преимущественно положительные данные о влиянии витамина D на функцию β-клеток поджелудочной железы и компенсацию углеводного обмена при СД.

СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ДЛЯ ДОСТИЖЕНИЯ И ПОДДЕРЖАНИЯ ОПТИМАЛЬНЫХ УРОВНЕЙ ВИТАМИНА D

Согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов (2021 г.), определение статуса витамина D проводится путем измерения концентрации общего 25(OH)D в сыворотке крови, который отражает суммарное содержание метаболитов витамина D₂ и D₃. Для профилактики дефицита витамина D взрослым лицам рекомендуется ежедневное поступление 800–1000 МЕ холекальциферола или сопоставимые дозы при более редком приеме, например, 10 000 МЕ 2 раза в месяц [1].

При выявлении низких уровней витамина D рекомендуется применение лекарственных препаратов витамина D3 — колекальциферола [58]. В случае дефицита витамина D (уровень <20 нг/мл) лечение следует начинать с применения насыщающей дозы колекальциферола, составляющей 400 000 МЕ. В случаях недостаточности (20–30 нг/мл) используется половинная суммарная насыщающая доза — 200 000 МЕ. После насыщения назначают поддерживающую терапию по 1000–2000 МЕ в сутки для сохранения концентрации 25(OH)D в целевом диапазоне — 30–60 нг/мл. Частота приема (ежедневно, еженедельно или ежемесячно) подбирается индивидуально с учетом предпочтений пациента и ожидаемой приверженности лечению.

Пациентам с ожирением, синдромами мальабсорбции или приемом лекарственных средств, влияющих на метаболизм витамина D, могут потребоваться более высокие дозы — в 2–3 раза выше стандартных, с последующим переходом на поддерживающие дозы не менее 3000–6000 МЕ в сутки [1][58].

Одним из лекарственных препаратов колекальциферола, применяемых как для профилактики, так и для коррекции дефицита витамина D, является Солигамма®, выпускаемая в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 000 МЕ в 1 маленькой таблетке. Для восполнения дефицита у взрослых рекомендуется назначение по 5 таблеток (всего 50 000 МЕ) один раз в неделю в течение 8 недель, что соответствует суммарной насыщающей дозе 400 000 МЕ. При недостаточности витамина D применяется аналогичная схема в течение 4 недель (суммарно 200 000 МЕ). В зависимости от желаемого уровня кальцидиола (25(OH)D) в сыворотке крови, тяжести заболевания и реакции пациента на лечение точная доза и продолжительность лечения должны быть установлены врачом, необходимо учитывать официальные национальные рекомендации [59].

У пациентов с ожирением, мальабсорбцией или нарушением всасывания/метаболизма витамина D дозировка должна быть увеличена в 2–3 раза либо продлена длительность приема, при этом предпочтение отдается последнему варианту. После достижения целевых уровней витамина D рекомендуется поддерживающая терапия — по 2–4 таблетки Солигаммы® (20 000–40 000МЕ) раз в неделю.

Пациентам с исходным уровнем 25(OH)D<20 нг/мл показано проведение расширенного обследования, включающего оценку параметров кальций-фосфорного обмена (ПТГ, общий кальций, альбумин, фосфор, креатинин). После завершения насыщающей терапии также следует определить уровень общего кальция, скорректированного по альбумину, для исключения первичного гиперпаратиреоза и редких нарушений метаболизма витамина D [1].

Контроль эффективности терапии осуществляется через 12–24 недели от начала лечения путем повторного определения концентрации 25(OH)D. Учитывая фармакокинетические особенности колекальциферола, анализ крови рекомендуется проводить не ранее чем через 3 дня после приема доз, превышающих 10 000 МЕ [1].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, следует подчеркнуть комплексность и многоуровневый характер роли витамина D в метаболизме, функционировании жировой ткани и регуляции углеводного обмена. Витамин D — это не только классическое средство профилактики костно-минеральных нарушений, но и важный фактор метаболического здоровья, включая жировой и углеводный обмен. Значительный прогресс в понимании метаболизма, механизмов действия и клинической значимости витамина D составил основу клинических рекомендаций Российской ассоциации эндокринологов с освещением в том числе особенностей оптимального дозирования колекальциферола у разных групп населения (например, при ожирении), определил целевые оптимальные уровни с учетом костных и внекостных эффектов. Важным направлением современной медицины является также интеграция терапии витамином D в стратегию профилактики и лечения метаболических и других хронических заболеваний.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Статья подготовлена в рамках государственного задания. НИОКТР 124020700097.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Пигарова Е.А. — автор разработал общую концепцию статьи, провел критический обзор литературы, написал и отредактировал основные части статьи, уделяя внимание ясности и логичности изложения материала; Кацобашвилли И.А. — автор провел критический обзор литературы, написал основные части статьи, участвовал в рецензировании статьи; Дзеранова Л.К. — автор участвовал в обсуждении и интерпретации полученных результатов, что позволило сделать обоснованные выводы, провел финальную проверку статьи, обеспечив её соответствие всем научным стандартам и требованиям.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.