Cлучай инсулиномы, выявленной у пациента после бариатрической операции по поводу морбидного ожирения

ВВЕДЕНИЕ

Инсулинома – нейроэндокринная опухоль, секретирующая избыточное количество инсулина, что приводит к развитию гипогликемического синдрома.

Распространенность инсулином составляет 1–3 случая на один миллион населения в год, из которых в 4–14% случаев опухоль является злокачественной [1, 2].

От момента появления первых адренергических и нейрогликопенических симптомов до верификации диагноза может проходить от одного месяца до 17 лет. Увеличение массы тела является одним из проявлений инсулином, нередко приводя к морбидному ожирению с показаниями для хирургического лечения в виду неэффективности консервативной терапии. [1].

Особенностью течения злокачественной инсулиномы является наличие синхронных метастазов и высокая вероятность развития тяжелых гипогликемий, в том числе рефрактерных к проводимой консервативной терапии, вследствие автономной продукции инсулина и проинсулина опухолевой массой. К наиболее частым локализациям метастазирования опухоли относятся печень (70%) и лимфатические узлы (50%) [3]. В редких случаях злокачественный характер опухоли подтверждается спустя 3–9 лет после резекции первичного очага, в связи с рецидивом гипогликемического синдрома на фоне появления метахронных метастазов [1, 2].

«Золотым стандартом» диагностики инсулиномы, как и органического гиперинсулинизма в целом, является проведение 72 часовой пробы с голоданием с развитием классической триады Уиппла (появление клинической картины гипогликемии, снижение уровня глюкозы крови ≤2,2 ммоль/л, купирование гипогликемического приступа внутривенным введением раствора глюкозы) и оценкой уровней инсулина, проинсулина и С-пептида крови на пике гипогликемии. Вторым этапом диагностических мероприятий является топическая диагностика опухоли [3].

В этой статье мы представляем клинический случай, демонстрирующий успешное лечение пациента с низким функциональным статусом (по шкале ECOG 3) на фоне злокачественной инсулиномы с манифестацией рефрактерного гипогликемического синдрома после проведения билиопанкреатического шунтирования с продольной резекцией желудка в раннем послеоперационном периоде [4].

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

Пациент 53 лет в апреле 2017 г. поступил в клинику эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова с жалобами на выраженную слабость, онемение пальцев рук, снижение памяти, эпизоды снижения гликемии до 1,8 ммоль/л, сопровождающимися дрожью и ухудшением зрения; повышение температуры тела до 38˚С, кашель, кровохарканье.

Анамнез заболевания:

У пациента с длительным стажем морбидного ожирения в возрасте 46 лет в 2010 г диагностирован сахарный диабет (ИМТ 42 кг/м2), назначен Глимепирид 2 мг/сут. В связи с частыми гипогликемиями препарат отменен спустя 2 мес, показатели гликемии при самоконтроле оставались в пределах целевых значений.

В период с 2013 г. по 2017 г. зарегистрировано четыре эпизода гипогликемии, проявлявшихся слабостью, дрожью в теле, головной болью, нарушением зрения, чувством голода, дезориентацией в пространстве, возникающие после длительных перерывов между приемами пищи. На фоне повышения аппетита отмечено увеличение массы тела на 25 кг за 4 года (ИМТ 56 кг/м2).

Неоднократные попытки консервативной коррекции массы тела были неэффективны. В феврале 2017 г пациенту выполнено билиопанкреатическое шунтирование с продольной резекцией желудка в модификации Hess-Marceau, а также холецистэктомия (в связи с наличием калькулезного холецистита). В раннем послеоперационном периоде появились частые рефрактерные гипогликемические состояния до 1,8 ммоль/л.

При обследовании по результатам МСКТ брюшной полости (март 2017 г.) в головке поджелудочной железы выявлен конгломерат узловых образований с высокой нативной плотностью (33–40 HU), накапливающий контрастный препарат (115 HU в артериальную фазу (69 HU). По результатам лабораторных исследований зарегистрирована гипогликемия, гиперинсулинемия (см. таблицу 1).

Таблица 1. Результаты лабораторных и инструментальных исследований на догоспитальном этапе

За период февраль–апрель 2017 г. отметил снижение массы тела на 25 кг.

Сопутствующие заболевания:

С 2004 г. артериальная гипертензия с максимальными цифрами АД 160/80 мм рт ст. На фоне приема бетаксолола 20 мг/сут в комбинации с индапамидом 1,5 мг/сут отмечалась стабилизация гемодинамических показателей.

С 1994 г. – варикозная болезнь вен нижних конечностей.

В марте 2017 г. по результатам иммунологического исследования крови выявлен положительный HBsAg; количественный тест ДНК HBV не проводился, сведений о биохимической активности нет; терапия не назначалась.

Физикальный осмотр при поступлении в эндокринологический стационар

Состояние тяжелое, низкий функциональный статус (по шкале ECOG 3). Положение пассивное. Рост 176 см, вес 139 кг, ИМТ 44,9 кг/м2. Температура тела 36,5°С. Кожные покровы смуглые, чистые, влажные. Подкожно-жировая клетчатка развита избыточно, распределена по абдоминальному типу. Обращает на себя внимание варикозное расширение вен нижних конечностей. Отеков нет. При аускультации легких: справа – дыхание везикулярное, слева – ослабленное везикулярное, хрипов нет, ЧДД 20 в мин. Тоны сердца приглушены, ритмичны, шумы не выслушиваются. Пульс ритмичный, удовлетворительного наполнения, 74 уд. в мин., АД 110/60 мм рт. ст. на обеих руках. Гликемия за сутки 1,6–3,2 ммоль/л.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

По результатам пробы с голоданием, проведенной в первые сутки пребывания в стационаре, подтвержден органический гиперинсулинизм: классическая триада Уиппла развилась через 6 часов после начала пробы – глюкоза 1,3 ммоль/л, С-пептид 1579 пмоль/л (298–2350), инсулин 18,5 мЕ/л (2,0–29,1), соотношение ИРИ/глюкоза – 0,7. При исследовании крови на неспецифические маркеры нейроэндокринных опухолей: Хромогранин А 3,3 нмоль/л (≤2), NSE 9,8 нг/мл (<17,0). Также по результатам проведенного обследования (клинико-лабораторные показатели) исключен синдром МЭН I типа.

При повторной оценке результатов МСКТ брюшной полости с контрастным усилением от марта 2017 г.: в крючковидном отростке поджелудочной железы визуализируется овоидной формы образование размером 22х43 мм с четкими неровными контурами, плотностью 37 HU, при контрастировании отмечается выраженное накопление КС до 90 HU в артериальную фазу, неоднородное, в центре визуализируется участок сниженного накопления контрастного вещества; в венозную фазу до 108 HU. Данное образование интимно прилежит к задней полуокружности верхней брыжеечной вены, а также контактирует с верхней брыжеечной артерией без признаков инвазии стенки вены и артерии. Рядом в забрюшинной клетчатке визуализируются четыре выражено увеличенных лимфатических узла размером до 22 мм, шаровидной формы, неоднородной структуры, также неоднородно накапливают контрастный препарат с гиподенсным центром. Кроме этого визуализируются множественные ЛУ парааортально ниже отхождения почечных артерий, размер их до 7 мм, несколько слабее накапливают КС в отличие от вышеописанных. Правая печеночная артерия отходит от ВБА. (рис. 1, 2, 3).

Рис. 1. МСКТ органов брюшной полости с КУ. Изоваскулярное образование в крючковидном отростке поджелудочной железы, лимфоаденопатия.

Рис. 2. МСКТ фронтальная плоскость, опухоль головки поджелудочной железы Т2N1M0.

Рис. 3. МСКТ фронтальная плоскость, опухоль головки поджелудочной железы.

На основании результатов КТ грудной клетки с контрастным усилением и уровня Д-димера (0,36 мкг/мл) была исключена тромбоэмболия легочной артерии. Выявлена внебольничная двусторонняя полисегментарная пневмония.

В биохимическом анализе крови, на фоне проводимой терапии, обращали на себя внимание: гипокалиемия 2,8–3,8 ммоль/л (3,5–5,5), гипоальбуминемия 25–32 г/л (32–48), гипопротеинемия 43,7–59 г/л (57–82); повышение печеночных трансаминаз АЛТ 118–130 ЕД/л (10–49), АСТ 58–60 ЕД/л (0–34). В общем анализе крови – ускорение СОЭ до 63 мм/ч. По результатам иммунологического исследования крови: повторно HBsAg – положительно; количественный тест ДНК HBV – 1,4х102 Ме/мл; маркеры вирусного гепатита D (anti-HDV, RNAHDV)- отрицательно.

Лечение

В связи с наличием частых рефрактерных гипогликемий, которые не удавалось предотвращать и купировать пероральным приемом достаточного количества углеводов, (объем желудка 100 мл), усугубляющихся наличием синдрома мальабсорбции после проведения бариатрической операции, проводилось непрерывное внутривенное введение раствора глюкозы. Ежедневно через центральный катетер внутривенно капельно вводилось 3,5–4 л 10% раствора глюкозы; 100 мл 40% раствора глюкозы; парентерально внутримышечно вводились глюкокортикоидные препараты: гидрокортизон 100 мг/сут с последующей заменой на преднизолон 60 мг/сут (в связи с усугублением гипокалиемии); проводилась терапия аналогами соматостатина короткого действия – октреотид 600 мкг/сут. На этом фоне гликемия в течение суток сохранялась в пределах 1,3–3,5 ммоль/л, с развитием тяжелых гипогликемий при прекращении внутривенной инфузии раствора глюкозы.

Проводилась коррекция гипокалиемии, гипопротеинемии и гипоальбуминемии с использованием раствора КСl, сбалансированных белковых смесей для энтерального питания.

С учетом наличия двусторонней полисегментарной пневмонии проводился курс антибактериальной (цефтриаксон 1 г/сут в/в капельно, амикацин 1 г/сут в/в капельно) и антикоагулянтной (эноксапарин натрия 1,6 мл/сут подкожно или 16000 анти-Ха МЕ), с положительным эффектом.

Несмотря на тяжесть состояния пациента, определявшую неблагоприятный прогноз, ввиду высокого операционно-анестезиологического риска и высоких рисков летального исхода в послеоперационном периоде, в мае 2017 г. выполнена расширенная панкреатодуоденальная резекция с лимфодиссекцией (рис. 4, 5). Послеоперационный период был осложнен развитием кровотечения из острой язвы гастроэнтероанастомоза (ЭГДС до проведения оперативного вмешательства не выполнялась), по поводу чего проведен эндоскопический гемостаз.

Рис. 4. Опухоль (инсулинома) головки поджелудочной железы.

Рис. 5. Панкреатодуоденальный комплекс, лимфатические узлы.

По результатам гистологического исследования удаленного панкреатодуоденального комплекса: опухоль в крючковидном отростке имеет строение нейроэндокринного рака; единичный метастаз опухоли в парапанкреатический лимфатический узел.

По данным иммуногистохимического исследования: в клетках опухоли поджелудочной железы выявлена экспрессия хромогранина А, синаптофизина, выраженная мембранная экспрессия рецепторов к соматостатину 2 типа (3+) и 5 типа (3+); экспрессия СК19 отрицательная в клетках опухоли; при исследовании с диагностическим антителом Ki-67, индекс пролиферации опухолевых клеток составил 1%. Иммуноморфологические признаки опухоли соответствовали высокодифференцированной нейроэндокринной опухоли низкой степени злокачественности G1, pT2N1Mx.

Исход и результаты последующего наблюдения

В послеоперационном периоде эпизодов гипогликемий не регистрировалось, гликемия при контроле 4,0–5,4 ммоль/л, гликированный гемоглобин 4,9%. Данных за метастатический процесс нет.

В ноябре 2017 г. при обследовании по поводу рецидивирующих жалоб на слабость, тошноту, потемнение мочи, иктеричность склер, повышения температуры тела до 38 С, диагностирована стриктура гепатикоеюноанастомоза (результаты лабораторных и инструментальных исследований представлены в таблице 2, рис. 6). Выполнено чрескожное чреспеченочное наружно-внутреннее дренирование внутрипеченочных желчных протоков под контролем ультразвуковой визуализации, баллонная дилатация зоны стриктуры.

Таблица 2. Результаты лабораторных и инструментальных исследований в отдаленном послеоперационном обследовании

Результаты лабораторных исследований
Биохимическое исследование крови
показатель	значение, единица измерения	референсный интервал
АЛТ	111 ЕД/л	(10-50)
АСТ	97 ЕД/л	(0-40)
общий билирубин	35,9 мколь/л	(до 21)
прямой билирубин	21,5 мкмоль/л	(до 3,4)
ЩФ	369 ЕД/л	(до 130)
ГГТ	638 ЕД/л	(до 60)
Результаты инструментальных исследований
Рис. 6. Магнитно-резонансная холангиопанкреатикография, признаки стриктуры гепатикоеюноанастомоза (указано зеленой стрелкой)

В декабре 2017 г., в связи с рецидивирующей гемобилией, наружно-внутренний транспеченочный дренаж переведен в наружный, на этом фоне состояние пациента оставалось стабильным. В январе 2018 г. наружный транспеченочный дренаж вновь переведен в наружно-внутренний, осложнений не отмечено. В апреле 2018 г. – повторная баллонная дилатация билиодигистивного анастомоза. Состояние остается стабильным.

ОБСУЖДЕНИЕ

Ожирение в современном мире приобретает масштабы глобальной эпидемии и является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, нарушений углеводного обмена, поражения опорно-двигательного аппарата, развития неалкогольной жировой болезни печени и синдрома обструктивного апноэ сна.

В силу низкой долгосрочной эффективности консервативной терапии у пациентов с морбидным ожирением, бариатрическая хирургия оказывается наиболее эффективным вариантом лечения, который приводит к значительному снижению веса в среднем на 30–40 кг (на 60% от исходных показателей). В течение последних 10 лет в литературе все чаще встречаются данные о появлении гипогликемических состояний у пациентов после бариатрических операций. Основной причиной которых является поздний демпинг-синдром, развивающийся в следствии реактивной гиперинсулинемии на фоне усиленного «инкретинового эффекта»; более редкой причиной может быть органический гиперинсулинизм (незидиобластоз, инсулинома) [5].

Первое упоминание в литературе о развитии органического гиперинсулинизма у пациентов после бариатрических операций встречается в 2005 г. в работах сотрудников клиники Мейо. Авторы указывают на шесть случаев развития гипогликемий после бариатрических операций, пять из которых, впоследствии развивались в результате незидиобластоза, и только в одном случае причиной гипогликемического синдрома была инсулинома. [6].

Malik S. и соавт. сформулировали основные принципы дифференциальной диагностики гипогликемических состояний, развивающихся после проведения бариатрических операций, результаты представлены в таблице 3 [5].

Таблица 3. Дифференциальная диагностика гипогликемий после бариатрических операций (гастрошунтирования), Malik S. et al.

В представленном нами клиническом случае у пациента единичные эпизоды гипогликемий регистрировались еще до проведения бариатрической операции, однако не нашли должного внимания со стороны медицинского персонала, что свидетельствует о низкой осведомленности врачей других специальностей о возможных причинах гипогликемий и необходимости проведения специфического обследования (проба с 72 часовым голоданием) у пациентов с гипогликемическим синдромом. Частые вынужденные приемы пищи, в том числе ночная еда были расценены, как расстройство пищевого поведения (компульсивная еда). В то время как наиболее вероятной причиной стремительного увеличения массы тела пациента являлась инсулинпродуцирующая нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы.

Первый подобный случай в литературе был представлен L. Zagury и соавторами, которые сообщили о женщине 65 лет с морбидным ожирением (ИМТ 48,8 кг/м2), у которой за год до проведения бариатрической операции зарегистрирована прибавка в весе на 16 кг, несмотря на прием медикаментозной терапии, направленной на снижение массы тела. Ввиду отсутствия эффекта от медикаментозной терапии, невозможности соблюдения рекомендаций по питанию, пациентке выполнено желудочное шунтирование Fobi-Capella. В послеоперационном периоде появились жалобы на учащенное сердцебиение, тошноту, рвоту, расцененные как демпинг-синдром. При обследовании подтвержден органический гиперинсулинизм, обнаружена инсулинома, проведено оперативное лечение [7].

Еще один случай инсулиномы, приведший к развитию морбидного ожирения описан Seshadri P и соавторами. У женщины 61 года с длительным стажем морбидного ожирения (вес 131 кг) за четыре года до бариатрической операции появились жалобы на потливость и слабость после еды, которые были расценены как развивающийся сахарный диабет, с учетом отягощенного наследственного анамнеза. Выполнено лапароскопическое бандажирование желудка. В течение четырех месяцев после выполненной хирургической процедуры отметила снижение веса на 10 кг, симптомы гипогликемий, которым не предала должного значения. В последующем эпизоды слабости и усталости стали более частыми и прекращались после приема легкоусваиваемых углеводов (при самоконтроле уровень глюкозы 1,65–3,86 ммоль/л); за три месяца прибавила в весе 6 кг. По результатам пробы с голоданием подтверждена гиперинсулинемическая гипогликемия, по данным инструментальных исследований выявлена опухоль головки поджелудочной железы, проведена энуклеация опухоли. После операции отмечено снижение массы тела на 8 кг, эпизодов гипогликемий не возникало [8].

Об органической причине ожирения может свидетельствовать наличие в анамнезе симптомов гипогликемий; продолжающаяся прибавка веса, несмотря на консервативную терапию ожирения; зарегистрированные гипогликемии в ходе орального глюкозотолерантного теста могут в свою очередь свидетельствовать об автономной продукции инсулина. Изолированное повышение уровней инсулина и С-пептида плазмы крови не должны являться верифицирующим диагностическим тестом органического гиперинсулинизма у пациентов с морбидным ожирением, так как достаточно часто встречаются в данной когорте пациентов и связаны с наличием инсулинорезистентности. При подозрении на инсулиному «золотым стандартом» диагностики остается проведение 72 часовой пробы с голоданием.

Развитие органического гиперинсулинизма может встречаться у пациентов спустя несколько месяцев и даже лет после проведения бариатрических вмешательств. Так в 2008 г. Abellan и соавторы описали развитие нейрогликопенической симптоматики натощак у пациента 51 года с морбидным ожирением (ИМТ 55,8 кг/м2) через 3 месяца после выполнения вертикальной гастропластики и кишечного шунтирования, сопровождающейся снижением гликемии до 2 ммоль/л. В дальнейшем отмечено увеличение частота эпизодов гипогликемий, появились эпизоды потери сознания и судорог. По данным обследования подтвержден органический гиперинсулинизм, при топической диагностике выявлена опухоль в хвосте поджелудочной железы. Выполнена дистальная резекция поджелудочной железы, по результатам гистологического исследования подтверждена инсулинома с явлениями незидиобластоза в окружающей ткани поджелудочной железы [9]. J. Duff и соавторы сообщили о развитии инсулиномы у пациента через 7 лет после выполнения гастрошунтирования с межкишечным анастомозом по Ру и подчеркнули необходимость использования наиболее информативных и специфичных инструментальных исследований для топической диагностики [10].

Кроме того, в литературе описаны случаи длительного и безуспешного лечения пациентов с поздним демпинг-синдромом после хирургических вмешательств на верхних отделах желудочно-кишечного тракта по поводу язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки, рака желудка (стволовая ваготомия с пилоропластикой, резекция антрального отдела желудка с последующей гастроеюностомией, гастрэктомия и пр.), которые при более детальном обследовании оказались органическим гиперинсулинизмом (инсулиномой) [12–14].

Суммируя вышесказанное, можно заключить, что демпинг-синдром является частой, но не единственной причиной гипогликемических состояний, развивающихся у пациентов после выполнения бариатрических операций. Недостаточная оценка причин гипогликемических состояний у данной группы пациентов и несвоевременная диагностика органического гиперинсулинизма могут представлять серьезную опасность для жизни пациента, приводя к инвалидизации или смертельному исходу.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Продемонстрированный в данной статье случай отображает особенности клинического течения рефрактерного гипогликемического синдрома у пациента со злокачественной инсулиномой, усугубляющегося вследствие развития синдрома мальабсорбции после шунтирующей операции; основные этапы диагностики и трудности, возникшие в ходе лечения ввиду тяжелого соматического состояния пациента. Возможным дополнительным фактором рефрактерности к медикаментозной терапии гипогликемии в данном случае являлось наличие у пациента заболевания печени – гепатит смешанной этиологии (вирусный гепатит В, неалкогольная жировая болезнь печени), что косвенно подтверждает отсутствие эффекта от введения преднизолона.

Перед проведением бариатрических операций по поводу морбидного ожирения целесообразным является расспрос пациента о наличии симптомов гипогликемий в анамнезе.

Расстройства приема пищи на фоне ожирения (компульсивная еда) могут маскировать нейрогликопеническую симптоматику инсулином, затрудняя своевременную диагностику.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Ожирение и метаболизм».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.