Экзогенно-конституциональное ожирение: секреция инсулина, пептида YY и ГПП-1, стимулированная приемом эритритола

ВВЕДЕНИЕ

Миллионы лет эволюции сформировали гедонистическую реакцию мозга в ответ на поступление сладкой пищи, имеющей высокую нутритивную плотность, которая способствовала выживаю в условиях голода [1]. Рост распространенности ожирения в последние десятилетия во многом связан с избыточным потреблением рафинированных углеводов и напитков, содержащих сахар [2]. Одним из подходов к снижению калорийности рациона является использование низкоэнергетических подсластителей, среди которых эритритол занимает особое место. Эритритол представляет собой четырехатомный спирт, естественным образом содержащийся во фруктах и овощах. Он полностью всасывается в тонкой кишке и выводится почками в неизмененном виде, не вызывая повышения уровня глюкозы и инсулина в плазме крови [3][4]. По данным проведенных ранее исследований, прием эритритола может стимулировать продукцию инкретинов и замедлять опорожнение желудка [5–7].

Ожирение сопровождается нарушениями гормональной регуляции аппетита, в том числе, изменяется инкретиновый ответ, включая снижение уровней PYY и ГПП-1 [8][9]. В ходе исследования, в котором участвовали лица с нормальной массой тела, мы подтвердили, что эритритол не влияет на постпрандиальный уровень глюкозы и инсулина, но стимулирует секрецию PYY [10]. Наибольший практический интерес представляет применение некалорийных сахарозаменителей при ожирении, поэтому настоящая работа, являющаяся продолжением предыдущей, направлена на изучение эффектов эритритола в группе с пациентов, страдающих экзогенно-конституциональным ожирением.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Выбор пациентов молодого возраста (диапазон 18–35 лет) обусловлен необходимостью сформировать выборку с относительно стабильными гормональными и метаболическими показателями, исключить влияние хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, частота которых значительно увеличивается с возрастом. Объем выборки (16 человек) определен расчетным методом с учетом мощности исследования и данных предыдущей фазы, что позволило обеспечить статистическую достоверность при межгрупповом сравнении.

Дизайн исследования

Проведенное исследование включало три последовательных визита с интервалом не менее 48 часов между ними. В ходе каждого визита проводился один из 3 тестов (с сахарозой, эритритолом, смесью эритритола и сахарозы). Таким образом, проведенное исследование можно охарактеризовать как одноцентровое последовательное.

Характеристика участников исследования

В исследование вошли 16 пациентов с ожирением I–II степени (ИМТ 30–40 кг/м²) в возрасте от 18 до 35 лет. Критерии исключения: нарушения углеводного обмена, в том числе диагностированные ранее, прием сахароснижающих препаратов, заболевания желудочно-кишечного тракта, психические расстройства, курение, а также любые отклонения, выявленные при клиническом осмотре. Ни у одного из испытуемых не наблюдалось хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, пищевой аллергии или ограничений в питании. Характеристики пациентов обследованной группы представлены в таблице 1.

Протокол исследования

Каждый участник получил поочередно: сахарозу 75 г, эритритол 75 г и смесь сахарозы 75 г с эритритолом 25 г в виде раствора, приготовленного непосредственно перед употреблением. Кровь из кубитальной вены забирали натощак и через 30, 60, 90 и 120 минут после приема раствора. Исследуемые показатели включали концентрации глюкозы, иммунореактивного инсулина, PYY и ГПП-1.

Лабораторные методы

Концентрацию глюкозы в плазме крови определяли с помощью стандартных наборов на анализаторе Architect 8000 (Abbot Diagnostics, США). Определение уровня инсулина проводилась на электрохемилюминесцентном анализаторе Cobas (Roche Diagnostics). Пептиды PYY и ГПП-1 измеряли иммуноферментным методом с использованием сертифицированных наборов (RayBiotech, Yanaihara Institute, Япония).

Статистическая обработка данных

Статистический анализ данных выполнен с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 13.3.0 (TIBsCO Software Inc., США) и Microsoft Excel. Количественные данные представлены в виде медианы, интерквартильного размаха — Me [ Q1; Q3], а также в некоторых случаях минимального и максимального значений (Min, Max). Сравнение количественных данных в двух независимых группах выполнялось с помощью критерия Манна-Уитни (U-test). Сравнение количественных данных при последовательных измерениях выполнялось с помощью критерия Вилкоксона (Wilcoxon). Статистически значимым признавали уровень ошибки первого рода менее 0,05. Для нивелирования проблем множественных сравнений применялась поправка Бонферрони. После применения поправки, значения р в диапазоне между рассчитанными и 0,05 интерпретировались как статистическая тенденция.

Этические аспекты

Работа одобрена локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (протокол №6 от 23.03.2022). Все участники подписали информированное согласие на участие в исследовании.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Сравнение с результатами, ранее полученными на группе здоровых добровольцев с нормальной массой тела, показало, что у пациентов с ожирением, несмотря на то, что сохраняется метаболическая нейтральность эритритола в отношении постпрандиального ответа глюкозы и инсулина, динамика секреции кишечных гормонов имеет ряд особенностей. У пациентов с ожирением стимулированный подъем PYY был менее выражен, тогда как влияние эритритола на продукцию ГПП-1 сохранялось или даже усиливалось.

Изменение уровня глюкозы, инсулина, PYY и ГПП-1 в плазме крови при приеме сахарозы

После приема сахарозы у пациентов с ожирением наблюдалось повышение уровня глюкозы плазмы крови с достижением пиковой концентрации на 30‑й минуте пробы. Секреция инсулина (ИРИ) была наиболее выражена на 30‑й минуте пробы. Сахароза не оказала выраженного влияния на увеличение уровня PYY. Пиковая концентрация ГПП-1 наблюдалась на 30‑й минуте после приема сахарозы (рис. 1).

Изменение уровня глюкозы, инсулина, PYY и ГПП-1 в плазме крови при приеме смеси сахарозы и эритритола

Комбинация эритритола и сахарозы закономерно повышала концентрацию глюкозы плазмы, однако повышение было менее выраженным, нежели при приеме чистой сахарозы. Уровень инсулина во всех точках в ходе пробы был более низким, чем при приеме раствора сахарозы в таком же количестве (рис. 2). Как после приема сахарозы, так и после приема ее смеси с эритритолом, не наблюдалось значимого изменения секреции PYY. Максимальное значение ГПП-1 было выявлено на 30‑й минуте после приема смеси сахарозы и эритрита (p=0,003), между 60‑й и 90‑й минутой теста отмечалось статистически значимое снижение его концентрации (p<0,001).

Изменение уровня глюкозы, инсулина, PYY и ГПП-1 в плазме крови при приеме эритритола

Прием эритритола не оказывал влияния на концентрацию инсулина и глюкозы плазмы. Интересно, что в ответ на пероральный прием эритритола, в группе с ожирением секреция PYY не изменялась (рис. 3). После приема эритритола концентрация ГПП-1 на 120‑й минуте пробы была достоверно выше по сравнению с уровнем ГПП-1, стимулированным сахарозой (p=0,0017), пиковая концентрация ГПП-1 отмечалась на 30‑й минуте теста (табл. 2).

При приеме эритритола в дозе 75 г у 25% испытуемых наблюдались диспепсические явления (тошнота, боль в животе, метеоризм, диарея).

Значения изучаемых показателей в ходе проведенных проб представлены в таблице 2.

ОБСУЖДЕНИЕ

Использование некалорийных подсластителей особенно актуально при лечении пациентов с ожирением. Полученные результаты подтверждают, что эритритол является метаболически нейтральным сахарозаменителем, что соответствует данным литературы о его безопасности и отсутствии влияния на гликемический и инсулиновый ответы [5–7][15]. Сравнение результатов, полученных в выборке пациентов с ожирением, с уже имеющимися собственными данными, подтвердило гипотезу об изменении постпрандиального ответа со стороны желудочно-кишечного тракта при ожирении. У пациентов с ожирением наблюдается ослабленный ответ PYY, что согласуется с известными данными о инкретиновой дифункции при ожирении [8][9]. При этом выявленное повышение уровня ГПП-1 после приема эритритола может свидетельствовать о сохранении чувствительности инкретиновой системы к физиологическим стимулам, что имеет потенциальное клиническое значение.

Замедление моторики желудка, продемонстрированное Wölnerhanssen B. и соавт. [5] может рассматриваться как дополнительный механизм влияния эритритола на формирование чувства насыщения. Отмеченная хорошая переносимость делает возможным его использование в качестве одного из компонентов диетотерапии при ожирении.

В систематическом обзоре и метаанализе Aukan и соавт., посвященном оценке продукции гормонов ЖКТ при ожирении, показано, что по сравнению со здоровыми лицами у людей с ожирением отмечается более низкий базальный и стимулированный уровень грелина, а также снижена постпрандиальная секреция PYY, что согласуется с нашими данными. Следует обратить внимание, что в рамках вышеуказанного метаанализа оценивался также уровень секреции ГПП-1 и холецистокинина, при этом не было выявлено достоверных различий между группой с ожирением и контрольной группой. Нельзя исключить, что дискордантность при оценке продукции ГПП-1 связана с высокой методологической и статистической гетерогенностью исследований, включенных в анализ [9].

Ранее при изучении секреции ГПП-1 в ходе глюкозотолерантного теста у пациентов с морбидным ожирением мы выявили не только снижение базального уровня, но и отсутствие адекватного пикового повышения ГПП-1. Следует отметить, что особенностью этой выборки пациентов с морбидным ожирением, была высокая частота нарушений углеводного обмена (нарушенная гликемия натощак или нарушенная толерантность к глюкозе были диагностированы в 68,2% случаев) [11].

Wilbrink J. и соавт. изучили концентрацию PYY и ГПП-1 в плазме крови и их экспрессию биопсийном материале, полученном при колоноскопии у лиц с ожирением и нормальной массой тела. Различий в постпрандиальной реакции PYY и ГПП-1 между группой с ожирением и контрольной обнаружено не было [12]. При исследовании биоптатов ободочной кишки и подвздошной кишки ни концентрации ГПП-1 и PYY в тканях, ни содержание мРНК также достоверно не отличались. Сами исследователи при обсуждении полученных результатов предположили, что отсутствие различий в стимулированной секреции кишечных гормонов может быть связано с меньшим количеством углеводов в составе пробного завтрака, который получали пациенты и его меньшей калорийностью.

F. Teysseire и соавтт. также показали, что прием эритритола не влияет на концентрацию глюкозы и инсулина крови, что совпадает с результатами наших исследований. При этом авторами были получены интересные данные о влиянии приема эритритола на уровень грелина. Через 30 минут после приема эритритола, концентрация грелина значимо снижалась, что может свидетельствовать о дополнительном механизме влияния эритритола на чувство насыщения [12]. Влияние эритритола на регуляцию аппетита, по всей видимости, еще предстоит изучить в будущих исследованиях.

По сравнению с другими сахарозаменителями из группы полиолов (ксилитол, сорбитол) эритритол в меньшей степени вызывает нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта. Употребление эритритола в дозе 20–70 г в сутки хорошо переносится и не сопровождается слабительным эффектом [15]. В то же время однократный прием более 35 г эритритола в виде раствора может провоцировать диарею и метеоризм [14]. Именно в этой связи эритритол не нашел применения при производстве сладких напитков.

В рамках данного исследования при приеме эритритола у лиц с ожирением диспепсические явления возникли в 25% случаев. Следует отметить, что по нашим предыдущим наблюдениям в группе лиц с нормальной массой тела диспепсические явления при приеме такого же количества эритритола наблюдались значительно чаще — в 75% случаев [10].

Ограничения исследования

К ограничениям исследования следует отнести небольшой размер выборки, короткую продолжительность наблюдения и использование растворов вместо пищевых продуктов. Для уточнения выявленных закономерностей требуется проведение длительных интервенционных исследований с участием пациентов различных возрастных групп и степеней ожирения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У пациентов с экзогенно-конституциональным ожирением приём эритритола не оказывает влияния на уровень глюкозы и инсулина, однако способствует повышению секреции ГПП-1. Этот эффект может рассматриваться как благоприятный с точки зрения регуляции аппетита и постпрандиальной гомеостатической реакции. Полученные результаты позволяют рекомендовать эритритол в качестве безопасного сахарозаменителя для пациентов с ожирением.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Силина Н.В. — проведение исследования, написание текста; Мазурина Н.В. — разработка концепции, редактирование текста статьи, внесение правок; Ершова Е.В. — редактирование текста статьи, внесение правок; Комшилова К.А. — редактирование текста статьи, внесение правок; Слепцова А.И. — проведение лабораторных тестов, внесение правок; Першина-Милютина А.П. — редактирование и написание текста статьи, статистическая обработка данных, внесение правок. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.