Редкий случай акрогигантизма вследствие Карни-комплекса: трудности диагностики и лечения

ВВЕДЕНИЕ

Избыточная секреция СТГ аденомой гипофиза приводит к развитию гигантизма у детей и акромегалии у взрослых. Подавляющее большинство аденом являются спорадическими, однако около 5% случаев имеют генетическую обусловленность [1][2]. Несмотря на редкость, наследственные формы представляют собой гетерогенную группу заболеваний с вариабельным фенотипом [3]. Изучение молекулярных механизмов развития гигантизма и акромегалии позволило идентифицировать несколько связанных с ними генетических синдромов, включая множественную эндокринную неоплазию 1‑го и 4-го типов (МЭН-1, МЭН-4), Карни-комплекс (Carney complex, CNC), семейную изолированную аденому гипофиза (FIPA), X-сцепленный акрогигантизм, а также аденомы, ассоциированные с мутациями в генах DICER1 и сукцинатдегидрогеназы (SDH). У молодых пациентов доля генетических форм аденомы гипофиза, как наследственных, так и возникающих de novo, значительно выше [4]. Соматотропиномы, развивающиеся на фоне генетических дефектов, часто отличаются инвазивным ростом и резистентностью к терапии по сравнению со спорадическими [5]. В связи с этим при выявлении гигантизма или акромегалии у молодых людей целесообразно проводить генетическое обследование даже при отсутствии отягощенного семейного анамнеза [4]. При верификации генетических дефектов, ассоциированных с опухолевыми синдромами, необходим регулярный скрининг на другие возможные компоненты заболевания.

Карни-комплекс — редкое аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное мутацией в гене PRKAR1A (17q22-24), кодирующем регуляторную субъединицу 1α протеинкиназы А. Клинический спектр синдрома включает множественные кожные проявления и различные эндокринные и неэндокринные опухоли [6][7].

Кожные поражения встречаются в 80% случаев и включают лентигиноз, голубые невусы, пятна цвета «кофе с молоком», миксомы кожи и слизистых. Среди неэндокринных опухолей характерны миксомы сердца, миксоматоз молочных желез, остеохондромиксома. Эндокринные нарушения наблюдаются у трети пациентов; наиболее часто встречается первичная пигментная микронодулярная гиперплазия коры надпочечников с синдромом Иценко-Кушинга, крупноклеточные кальцифицирующие опухоли из клеток Сертоли (LCCSCT), узловые образования щитовидной железы и — реже — гормонально-активные аденомы гипофиза [8][9]. В литературе также описаны единичные случаи объемных образований надпочечников, яичников и лейдигом у пациентов с мутацией PRKAR1A, однако они не входят в основные диагностические критерии синдрома [10][11].

За последние годы активно изучаются гены, ассоциированные с развитием аденом гипофиза. Показано, что митохондриальная дисфункция, обусловленная мутациями в генах, кодирующих субъединицы сукцинатдегидрогеназы (SDHx), предрасполагает к развитию аденом гипофиза в сочетании с параганглиомами и феохромоцитомами. Однако такие мутации как правило реализуются в рамках семейных форм и редко проявляются изолированной аденомой гипофиза [12].

Представленный клинический случай уникален дебютом гигантизма в детском возрасте в сочетании с двусторонними опухолями яичек у пациента с наличием патогенного варианта в гене PRKAR1A и варианта неясной значимости в гене SDHB.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

У пациента с 12 лет отмечалось выраженное ускорение роста. В 15 лет присоединились головные боли, потливость, увеличение массы тела, ухудшение зрения, эпизоды повышения артериального давления до 160/100 мм рт.ст. и полиурия до 4 л/сут. В 16 лет, на фоне сохраняющихся головных болей, была выполнена МРТ головного мозга, выявившая гигантскую аденому гипофиза (рис. 1).

Лабораторные исследования подтвердили активную стадию акрогигантизма: ИФР-1 — 790 нг/мл (норма 109–479), СТГ>40 нг/мл, а также гиперпролактинемию (пролактин — 3478 мЕд/л). Офтальмологом диагностированы правосторонняя гемианопсия и снижение зрения слева. При консультации в НМИЦ им. Н.Н. Бурденко, в связи со сложным расположением опухоли и высоким хирургическим риском, изначально была избрана консервативная тактика.

В качестве первого этапа лечения была назначена терапия аналогом соматостатина пролонгированного действия (октреотид 30 мг 1 раз в 28 дней) и агонистом дофаминовых рецепторов (каберголин 0,5 мг 2 раза в неделю); для коррекции метаболических нарушений рекомендован метформин 2000 мг/сут. На фоне терапии отмечена положительная динамика: улучшилось общее самочувствие, секреция СТГ с 40 до 25 нг/мл, ИФР-1 снизился с 790 до 598 нг/мл, зафиксировано уменьшение размеров аденомы по данным МРТ.

Учитывая раннее начало заболевания, в НМИЦ эндокринологии проведено молекулярно-генетическое исследование (секвенирование панели «Аденомы гипофиза»), которое выявило: гетерозиготный вариант неопределенной значимости в гене SDHB: c.739A>G:p.M247V и гетерозиготный вариант в гене PRKAR1A: c.503G>T:p.G168V. Обследование родственников первой линии родства показало, что вариант c.503G>T в гене PRKAR1A у пациента возник de novo (у родителей не обнаружен). Вариант c.739A>G в гене SDHB был выявлен у здоровых матери и сестры пробанда. В наследственном анамнезе акромегалии не отмечено; обращает на себя внимание высокий рост деда по отцовской линии (>190 см) и онкологические заболевания у других родственников (рак легких у деда по материнской линии, рак репродуктивных органов у тети по отцовской линии), что не связано с выявленными генетическими вариантами.

В 16 лет в НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко пациенту было проведено эндоскопическое эндоназальное транссфеноидальное удаление аденомы. Однако в послеоперационном периоде ремиссии акрогигантизма достичь не удалось, в связи с чем была продолжена медикаментозная терапия в прежнем объеме.

При первой госпитализации в НМИЦ эндокринологии через 2 месяца после операции подтверждено отсутствие ремиссии акромегалии: ИФР-1 — 980,5 нг/мл (82–283), СТГ — 17,2 нг/мл (0,02–1,23). На тот момент: дозу октреотида увеличили до 40 мг 1 раз в 28 дней. На фоне приема каберголина гиперпролактинемия была компенсирована (пролактин — 133,7 мЕд/л). Диагностирован вторичный гипотиреоз (свТ4 — 9,35 пмоль/л), в связи с чем инициирована терапия левотироксином натрия.

В том же году проведен курс стереотаксической конформной лучевой терапии на остаточную опухоль. При контрольной МРТ отмечена положительная динамика — уменьшение размеров объемного образования неоднородной структуры с супра- параселлярным распространением до 21х16х20 мм.

В связи с развитием тяжелых побочных эффектов на введение октреотида (выраженная головная боль, боли в животе) препарат был отменен. Учитывая отсроченный эффект от лучевой терапии, невозможность терапии аналогами соматостатина, по решению врачебной комиссии инициирована монотерапия антагонистом рецепторов гормона роста пэгвисомантом 10 мг в сутки. На фоне лечения пациент отмечал улучшение самочувствия, снижение веса, нормализацию АД, однако биохимический контроль достигнут не был (ИФР-1 — 589,7 нг/мл), в связи с чем дозу постепенно увеличили до 30 мг/сут.

В 18 лет на фоне монотерапии пэгвисомантом 30 мг/сут впервые достигнут контроль акрогигантизма: ИФР-1 — 472,1 нг/мл (119–511). Гиперпролактинемия была компенсирована (пролактин — 146,7 мЕд/л). Динамики размеров аденомы на фоне проводимого медикаментозного лечения отмечено не было.

Также у пациента диагностирован гипогонадотропный гипогонадизм, назначена терапия смесью эфирами тестостерона, без полной компенсации, уровень тестостерона крови через неделю после инъекции смеси эфиров тестостерона в дозе 250 мг 1 раз в 3 недели — 3,53 нмоль/л (11–28,2). Выявлена субкомпенсация вторичного гипотиреоза (свТ4 — 7,87 пмоль/л) на фоне терапии левотироксином натрия 200 мкг в сутки, что потребовало увеличения дозы до 300 мкг в сутки.

Учитывая выявленный de novo вариант в гене PRKAR1A, с 2019 г. регулярно проводился скрининг на компоненты Карни-комплекса: данные за многоузловой зоб, миксому сердца, АКТГ-независимый гиперкортицизм, образования яичек не получены. Также, в связи с выявленным вариантом в гене SDHB, и дискордантными данными о вероятной патогенности мутации, в динамике оценивался уровень метанефринов в моче — показатели оставались в пределах референсных значений.

В 19 лет при УЗИ органов мошонки впервые выявлены объемные образования правого (до 25 мм) и левого (до 8 мм) яичек. По данным МРТ органов малого таза подтверждено кистозно-солидное образование правого яичка размерами 25х17х24 мм. В НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина проведена резекция обоих яичек; по результатам первоначального гистологического исследования картина была классифицирована как двусторонняя лейдигома.

В 19 лет вновь зафиксирована декомпенсация акромегалии: ИФР-1 — 656,9 нг/мл (134–450). Принято решение о переходе на комбинированную терапию: октреотид 30 мг/28 дней + пэгвисомант 30 мг/сут. На этом фоне к 20 годам достигнута компенсация: ИФР-1 — 481,7 нг/мл (119–511), нормопролактинемия (197,4 мЕд/л) на фоне приема каберголина 0,5 мг/неделю. Несмотря на ремиссию основного заболевания, сохранялись отсутствие динамики снижения массы тела, эпизоды переедания на фоне стресса, пониженное настроение с тревожными проявлениями, в связи с чем врачом-психотерапевтом назначена терапия психотропными препаратами (рис. 2).

Последняя госпитализация в НМИЦ эндокринологии состоялась в январе 2025 г. в возрасте 22 лет. При поступлении пациент предъявлял жалобы на повышенную потливость, судороги в икрах, частые негативные мысли. При осмотре: гиперстеническое телосложение, рост — 204 см, масса тела — 175 кг (ИМТ 42 кг/м²). Кожные покровы и видимые слизистые оболочки обычной окраски, признаков избыточной пигментации не выявлено (рис. 3). Клинических признаков активной стадии акромегалии на момент осмотра не отмечалось.

На фоне терапии достигнута медикаментозная компенсация: ИФР-1 — 323,3 нг/мл (норма до 511), пролактин — 178,5 мЕд/л (норма до 436). По данным МРТ головного мозга — остаточная ткань аденомы размерами 10х15х23 мм, без динамики.

Результаты динамики уровня ИФР-1 индекса на фоне лечения представлены на рисунке 4.

Сопутствующая патология:

• субкомпенсация гипогонадизма (тестостерон — 8,21 нмоль/л) на фоне инъекций тестостерона ундеканоата. Сокращен интервал между введениями;
• субкомпенсация гипотиреоза (свТ4 — 11,8 пмоль/л) на фоне приема левотироксина натрия 300 мкг/сут. Учитывая трудности соблюдения временного интервала до еды, рекомендован переход на жидкую форму левотироксина;
• умеренное повышение печеночных ферментов (АСТ — 87,9 Ед/л (5–34), АЛТ — 116,2 Ед/л (0–55)) и сладж в желчном пузыре, вероятно, на фоне проводимой терапии акромегалии. Рекомендован длительный прием урсодезоксихолевой кислоты.

В связи с выявленной мутацией в гене PRKAR1A и наличием опухоли яичек, не типичной для Карни-комплекса, проведен ревизионный анализ гистологического материала: данные морфологии и иммунофенотипа соответствовали крупноклеточной кальцифицирующей опухоли из клеток Сертоли (LCCSCT) (рис. 5). Таким образом, у пациента подтверждены два основных диагностических критерия Карни-комплекса (соматотропинома и LCCSCT), что позволило полностью верифицировать диагноз.

При повторном комплексном обследовании (эхокардиография, мультиспиральная компьютерная томографии надпочечников с контрастным усилением) патологии не выявлено, данных за эндогенный гиперкортицизм не получено.

Рекомендовано продолжить комбинированную терапию октреотидом и пэгвисомантом, агонистами дофаминовых рецепторов (каберголин 0,25 мг/нед), заместительную терапию препаратами тестостерона и тиреоидных гормонов. Учитывая тенденцию к снижению ИФР-1 (возможное начало действия лучевой терапии), в будущем рассмотреть возможность снижения доз для установления минимального эффективного объема терапии. Динамическое наблюдение эндокринолога, андролога, психотерапевта.

ОБСУЖДЕНИЕ

Гипофизарный гигантизм — крайне редкое заболевание, встречающееся менее чем в 0,5% случаев среди детей с аномалиями роста [13]. Несмотря на доступность современных диагностических методов, выявление гигантизма у детей на ранних стадиях остается сложной задачей. Наиболее частой причиной обращения к врачу являются различные варианты задержки роста, в то время как высокорослость часто воспринимается как социально приемлемая и не вызывает беспокойства. Наибольшие трудности представляет дифференциальная диагностика между конституционально-семейным высоким ростом и гигантизмом в пубертатном периоде.

Между тем системные осложнения, обусловленные длительным воздействием избытка СТГ и ИФР-1, напрямую определяют течение и прогноз заболевания, влияя на продолжительность и качество жизни пациентов [14][15].

Большинство аденом гипофиза у детей — макроаденомы, нередко с инвазивным ростом, в связи с чем типичными проявлениями являются головные боли и нарушения зрения [16][17].

В представленном случае выраженное ускорение роста изначально расценивалось как вариант нормы, и лишь появление через 3 года неврологической симптоматики стало поводом для углубленного обследования.

Соматотропиномы в детском возрасте почти в 50% случаев ассоциированы с генетическими синдромами [16]. Выявление патогенных вариантов позволяет проводить целенаправленный скрининг сопутствующих проявлений, а также обследовать родственников пациента в досимптоматической стадии [18].

Карни-комплекс, ассоциированный с инактивирующей мутацией гена PRKAR1A, характеризуется высокой пенетрантностью (>95% к 50 годам). Диагноз устанавливается клинически при наличии двух и более основных критериев, к которым относятся характерные кожные поражения, миксомы (кожные, сердечные), первичная пигментная узловая дисплазия надпочечников, соматотропинома, LCCSCT или характерная кальцификация яичек, карцинома щитовидной железы или многоузловой зоб, внутрипротоковая аденома молочной железы, псаммоматозные меланотические шванномы, голубой невус, остеохондромиксома. Диагноз также подтверждается при наличии одного основного критерия и установленном Карни-комплексе у родственника первой линии родства или выявленной инактивирующей мутации в PRKAR1A.

По данным литературы, акромегалия была первым проявлением заболевания у четырех пациентов; также описаны шесть случаев гигантизма на фоне мутации PRKAR1A, однако на момент диагностики у всех пациентов присутствовали другие симптомы синдрома [19][20].

LCCSCT в большинстве случаев являются проявлением наследственных синдромов и занимают второе место по частоте среди эндокринных компонентов Карни-комплекса после микронодулярной гиперплазии надпочечников. Часто имеют двусторонний и мультифокальный характер [21]. Лейдигомы не являются типичным проявлением синдрома; это редкие опухоли, составляющие 1–3% от всех тестикулярных новообразований у взрослых и 4–9% у детей препубертатного возраста. Поражение, как правило, одностороннее; двусторонние лейдигомы встречаются в 3–7% случаев [22][23]. Вследствие гистологической гетерогенности и ограничений иммуногистохимических маркеров дифференциальная диагностика между опухолями из клеток Сертоли и Лейдига может быть затруднительной. LCCSCT характеризуются выраженным фиброзом стромы, наличием кальцинатов и протоковых структур, отсутствием кристаллов Рейнке. В нашем случае иммунофенотип (ядерная экспрессия SF1, очаговая цитоплазматическая экспрессия AMACR, отрицательная реакция с S100, позитивное окрашивание стромы коллагеном IV типа) позволил верифицировать LCCSCT.

Обнаруженный у пациента вариант в гене SDHB может иметь клиническое значение, поскольку дисфункция сукцинатдегидрогеназы и инактивация опухолевых супрессоров также может участвовать в патогенезе акромегалии. Мутации в генах комплекса SDH являются наиболее частой причиной наследственных феохромоцитом/параганглиом; кроме того, доказана роль мутаций SDHB в развитии аденом гипофиза [24].

Описанные в литературе аденомы гипофиза, ассоциированные с мутациями SDHx, чаще были макроаденомами с агрессивным ростом (пролактиномы, соматотропиномы, гормонально-неактивные аденомы) и встречались в рамках синдрома «3PAs» (сочетание аденомы гипофиза с параганглиомой/феохромоцитомой) [25]. Случаи изолированных аденом гипофиза в сочетании с мутацией SDHB как правило имели семейный анамнез параганглиом у родственников первой линии.

По результатам динамического наблюдения, у пациента не выявлено феохромоцитом или параганглиом. Обнаружение данного варианта гена у здоровых матери и сестры ставит под сомнение его патогенность и вклад в развитие аденомы гипофиза.

Молодой возраст дебюта акрогигантизма, верифицированный Карни-комплекс и носительство вариантов в генах PRKAR1A и SDHB, ассоциированы с инвазивным ростом соматотропиномы и резистентностью к терапии у данного пациента. Кроме того, сочетание акромегалии и ожирения являются независимыми факторами риска полиорганных осложнений, усугубляя течение заболевания и создавая порочный круг.

Развитие ожирения может быть следствием избирательного влияния СТГ на распределение жира. Гормон роста обладает выраженным липолитическим действием, активируя гормон-чувствительную липазу, что в норме приводит к снижению массы жировой ткани и увеличению тощей массы. Специфичная для акромегалии липодистрофия, связанная с нарушением регуляции жировой ткани на фоне избытка СТГ, характеризуется инсулинорезистентностью при сниженном объеме висцерального жира и внутрипеченочных липидов, но с эктопическим отложением липидов в мышцах [26]. Метаболическая дисрегуляция способствует хронической гиперинсулинемии, которая стимулирует экспрессию рецепторов ГР в печени, что требует применения более высоких доз пэгвисоманта для их полной блокады [27]. Кроме того, изменения состава тела при висцеральном ожирении могут влиять на фармакокинетику лекарственных средств. Замедление абсорбции в ЖКТ, нарушение конверсии Т4 в Т3, увеличение потребности в левотироксине при росте безжировой массы тела обусловливают необходимость применения высоких доз левотироксина для компенсации гипотиреоза у пациентов с ожирением [28].

Таким образом, даже при достижении биохимической ремиссии основного заболевания клинически значимые осложнения акромегалии продолжают негативно влиять на качество жизни пациентов. Это отражается и на психоэмоциональном состоянии, повышая риск тревожно-депрессивных расстройств и нарушая психосоциальную адаптацию, что в нашем случае потребовало вмешательства психотерапевта.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленный клинический случай иллюстрирует диагностические трудности при верификации редкого генетического синдрома. Дебют акрогигантизма в детском возрасте и носительство патогенных вариантов в генах PRKAR1A и SDHB подчеркивают необходимость проведения молекулярно-генетического обследования у молодых пациентов с акромегалией даже при отсутствии отягощенного семейного анамнеза. При подтверждении генетического дефекта регулярный скрининг на другие компоненты синдрома позволяет диагностировать сопутствующие заболевания на доклинической стадии и своевременно назначить лечение. Пэгвисомант может успешно применяться у пациентов молодого возраста с акрогигантизмом как в режиме монотерапии, так и в комбинации с аналогами соматостатина.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках НИР 123021300096-3 «Новые генетические предикторы (варианты) опухолевых и неопухолевых эндокринных заболеваний у взрослых, определяемые методом полноэкзомного секвенирования, в том числе в ядерных семьях» (2023–2025 гг.).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Авторы настоящей статьи получили информированное согласие от пациента на публикацию персональной медицинской информации в журнале «Ожирение и метаболизм».