Минеральные нарушения у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Часть 2: диагностика

ВВЕДЕНИЕ

Метаболические изменения в костях — распространенное осложнение при хронических заболеваниях печени (ХЗП). Печеночная остеодистрофия (ПО) встречается у 12–55% пациентов с циррозом печени (ЦП) и объединяет такие нарушения структуры костной ткани, как остеопения, остеопороз и остеомаляция [1].

Этиология ПО многофакторна и напрямую зависит от типа и степени тяжести печеночной недостаточности. У пациентов с ХЗП к факторам риска развития ПО относятся дефицит витамина D, гипогонадизм, длительное лечение глюкокортикостероидами (ГКС), низкий индекс массы тела (ИМТ), злоупотребление алкоголем и др., хотя ведущую роль играют хронический холестаз и прогрессирующий ЦП. ПО может привести к спонтанным низкоэнергетическим переломам, которые значительно ухудшают качество жизни пациентов и ассоциированы с повышенными рисками инвалидизации и смертности [2]. Остеомаляция, характеризующаяся патологической минерализацией костей, в настоящее время встречается редко, однако в литературе описаны отдельные случаи таких пациентов с поздними стадиями первичного билиарного цирроза (ПБЦ) и длительной некомпенсированной мальабсорбцией, особенно в странах с ограниченной инсоляцией [3].

У пациентов с ХЗП, помимо ПО, часто выявляются и другие осложнения, опосредованно влияющие на состояние их скелета (гипогонадизм, гиперпаратиреоз, сахарный диабет, мальабсорбция, системное воспаление и сопутствующие метаболические нарушения). Подробно их патофизиология была рассмотрена в первой части настоящего обзора [4]. Несмотря на распространенность ПО, на сегодняшний день не разработано единых клинических рекомендаций, касающихся диагностики патологии минерального обмена при ХЗП. Это значимо лимитирует своевременное выявление, лечение и профилактику ПО в данной популяции пациентов. Целью настоящего обзора является обобщение опыта ведущих мировых профессиональных сообществ и их рекомендаций, касающихся диагностики нарушений минерального обмена при ХЗП.

ДИАГНОСТИКА МИНЕРАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ХЗП И ИХ ФАКТОРОВ РИСКА

Диагностика мальнутриции и ее последствий

Мальнутриция — частое осложнение ХЗП, по литературным данным ее распространенность у пациентов с компенсированным ЦП составляет около 20%, а при декомпенсированном ЦП может превышать 50% [5]. При алкогольном поражении печени белково-энергетическая недостаточность (БЭН) встречается у 80% пациентов [6], сопоставимые данные получены и при неалкогольном генезе ХЗП [7]. Среди пациентов, ожидающих трансплантацию печени, частота БЭН может достигать 100%.

Существует множество причин недостаточности питания у пациентов с ХЗП, но ведущая из них — непосредственное ограничение объема и состава потребляемой пищи. Это может быть связано как со снижением аппетита вследствие изменения вкусовых ощущений, ранним насыщением (особенно свойственным для пациентов с асцитом), так и с рекомендованными по медицинским показаниям диетическими ограничениями [8].

Мальнутриция является неблагоприятным прогностическим фактором, ассоциированным с такими симптомами, как анорексия, быстрая насыщаемость, тошнота и рвота, а также с нарушением процессов пищеварения и всасывания (мальабсорбция и мальдигестия). Кроме того, мальнутриция, особенно сопровождающаяся БЭН, представляет собой один из основных факторов риска возникновения саркопении, остеопороза, дефицита витамина D и вторичного гиперпаратиреоза [9–11].

Наиболее полно вопроса мальнутриции касаются рекомендации Европейского общества клинического питания и метаболизма (ESPEN) 2020 г. [12]. Согласно этим рекомендациям, скрининг мальнутриции следует проводить всем пациентам с ХЗП, для этого может применяться целый ряд инструментов: Nutritional risk screening (NRS-2002), MUST и The Royal Free Hospital Nutrition Prioritizing Tool (RFH-NPT, рис. 1). Последний инструмент оказался более чувствительным к выявлению риска мальнутриции у пациентов с ЦП, в основном благодаря его способности учитывать задержку жидкости.

Американское общество парентерального и энтерального питания (ASPEN) для выявления мальнутриции рекомендует использовать опросник «Subjective Global Assessment» (SGA), предложенный Baker и соавт. еще в 1982 г. [13]. Хотя опросник SGA изначально не разрабатывался специально для пациентов с заболеваниями печени, имеющиеся данные свидетельствуют о достаточной валидности, надежности и прогностической значимости его применения в этой группе пациентов. Сейчас SGA широко применяется для оценки нутритивного статуса пациентов с различными заболеваниями печени [14].

Дефицит витамина D и гипокальциемия

Дефицит витамина D, определяемый в соответствии с отечественными рекомендациями как уровень 25(OH)D менее 20 нг/мл, наблюдается у 64–92% пациентов ХЗП, особенно часто — при хроническом холестазе. Степень снижения 25(ОН)D, как правило, обратно пропорциональна тяжести заболевания и оценке по шкале Чайлд-Пью [15][16]. К дефициту витамина D приводит уменьшение количества его экзогенных источников (в том числе по причине диетических ограничений), нарушение энтерогепатической циркуляции, снижение синтетической функции печени (выработки витамин D-связывающего белка — VDBP и альбумина), нарушение гидроксилирования в печени и повышенный катаболизм 25(OH)D [15][17] . Имеются данные, свидетельствующие о тесной связи между концентрацией витамина D и ответом на терапию у пациентов с вирусным гепатитом С, неалкогольной жировой болезнью печени, гепатоцеллюлярной карциномой [15][18][19], а также с более высокой частотой прогрессирования фиброза и снижением ожидаемой продолжительности жизни. Большинство профессиональных сообществ (EASL, APASL, AASLD) рекомендует оценивать уровень 25(ОН)D у всех пациентов с ХЗП, и особенно с продвинутыми стадиями заболевания, в том числе при метаболически ассоциированной жировой болезни печени (МАЖБП), хроническом холестазе и перед трансплантацией печени [20][21][22].

Помимо оценки уровня витамина D, также важно контролировать концентрацию кальция в связи с высокой частотой гипокальциемии при ХЗП. Гипокальциемия при ХЗП ассоциирована с повышенным риском развития печеночной энцефалопатии, коагулопатии и других осложнений [23]. Так, в исследовании Danish M.R. концентрация кальция в сыворотке крови была достоверно ниже у пациентов с ХЗП (2,01±0,19 ммоль/л) по сравнению со здоровыми лицами (2,20±0,12 ммоль/л). Более того, была установлена связь между снижением уровня кальция и тяжестью ХЗП [24]. Несмотря на имеющиеся данные, в существующих клинических рекомендациях не обозначена необходимость оценки и/или регулярного мониторинга кальциемии.

Диагностика саркопении

Саркопения — это прогрессирующее снижение мышечной массы и силы, которое часто встречается у пациентов с ХЗП [25]. Ее частота напрямую зависит от причины ХЗП. Так, у пациентов с декомпенсированным ЦП, вызванным алкогольной болезнью печени, она диагностируется в 80% случаев; в случае МАЖБП, вирусных и аутоиммунных гепатитов — в 60% [26]. Саркопения ухудшает прогноз основного заболевания, увеличивая риск снижения минеральной плотности костной ткани (МПК) и развития остеопороза, поэтому ее своевременная диагностика крайне важна для улучшения качества и продолжительности жизни пациентов с ХЗП. Саркопения может быть диагностирована по силе сжатия кисти — Hand grip strength (HGS) и индексу скелетных мышц — Skeletal muscle index (SMI). Однако на HGS влияет множество факторов, таких как возраст пациента и его профессиональная деятельность, в связи с чем этот метод диагностики нельзя считать объективным. SMI — это количественный, объективный, неинвазивный и простой в оценке показатель, который признан золотым стандартом диагностики саркопении при ЦП [5][27]. SMI рассчитывается как отношение площади поперечного сечения скелетных мышц на уровне L3 или T12 позвонков к квадрату роста (см²/м²)по данным компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Поскольку КТ часто проводится пациентам с ЦП (в качестве вспомогательного метода скрининга гепатоцеллюлярной карциномы, перед трансплантацией печени, для оценки сосудистых шунтов или тромбоза воротной вены), у большинства пациентов SMI может оцениваться не только однократно, но и в динамике. Сложность в использовании SMI заключается в отсутствии единых диагностических пороговых значений. Так, для европейского и американского населения отрезной точкой диагностики саркопении является SMI ≤52,4 см²/м² у мужчин и SMI ≤38,5 см²/м² у женщин [28]. В китайском исследовании предельные значения для L3-SMI составляли 44,77 см²/м² и 32,50 см²/м² для мужчин и женщин соответственно [29]. Японские ученые определили саркопению при ХЗП как SMI<42 см²/м² у мужчин и SMI<38 см²/м² у женщин в возрасте до 65 лет [30]. Недавно были предложены пороговые значения для диагностики саркопении у пациентов с ЦП, направленных на трансплантацию печени (50 см²/м² для мужчин и 39 см²/м² для женщин), тем не менее они нуждаются в дальнейшей валидации [31]. Ограничения других методов исследований, рентгеновской денситометрии (DXA) и биоимпедансометрии (БИМ), связаны с нестабильным статусом гидратации у пациентов с ХЗП. МРТ может рассматриваться в качестве метода диагностики саркопении, так как, помимо измерения SMI, позволяет оценить миостеатоз (доля внутримышечного жира) по сигналу T1/T2, однако данные о ее применении у пациентов с ХЗП ограничены [5][31][32]. В качестве альтернативы может быть рассмотрено ультразвуковое исследование (УЗИ) мышц (чаще всего исследуют крупные мышцы верхних и нижних конечностей): результаты диагностики саркопении при УЗИ хорошо коррелируют с показателями, полученными при помощи золотого стандарта. Однако УЗИ имеет ряд ограничений, связанных в основном с типом используемого датчика, анатомической локализацией измерения, техникой проведения исследования и позой пациента [33]. Обобщенный алгоритм по диагностике мальнутриции и саркопении у пациентов с ХЗП представлен на рисунке 2.

Инструментальные и неинструментальные методы оценки костной ткани

Одной из ключевых диагностических задач при ведении пациентов с ХЗП остается своевременная оценка состояния костной ткани, в частности скрининг остеопороза.

Относительно универсальным, при этом широко известным и валидированным методом скрининга остеопороза является калькулятор FRAX. Он позволяет учитывать хроническое недоедание и/или мальабсорбцию и/или ХЗП, а также длительный прием глюкокортикостероидов (более 3 месяцев в дозе более 5 мг/сут в пересчете на преднизолон) при расчете 10-летнего риска основных остеопоротических переломов и переломов шейки бедренной кости. Этот инструмент позволяет выявить категорию лиц, чей риск остеопороза находится выше т.н. «точки вмешательства» — т.е. тех, кому лечение может быть рекомендовано без дополнительных исследований. Однако гораздо более широким диапазоном является «серая зона» — такие возраст-скорректированные риски, при которых для определения тактики необходимо проведение DXA https://www.fraxplus.org/calculation-tool?lang=rs.

Этот инструмент достаточно широко применяется при ХЗП. Так, Nicoll R и соавт. провели исследование, целью которого было проверить возможность сокращения количества DXA за счет использования инструмента FRAX для предварительной стратификации пациентов по риску переломов. Диагностическим критерием остеопороза стал 10-летний риск основных остеопоротических переломов ≥10% (чувствительность — 96,2%, специфичность — 63,1%) [34]. Также в недавнем поперечном исследовании Sánchez-Delgado J. (2024) была подтверждена клиническая ценность инструмента FRAX для стратификации риска переломов у пациентов с ЦП. Установлено, что пороговое значение FRAX>6,6% для 10-летнего риска переломов демонстрирует оптимальное сочетание диагностических характеристик: чувствительность — 69% (95% ДИ 62–75) и специфичность — 85% (95% ДИ 79–90). По расчетам авторов, применение данного критерия отбора позволило бы сократить количество выполняемых DXA на 75%, что существенно оптимизирует скрининг костных нарушений при сохранении высокой диагностической эффективности [35].

Вне FRAX алгоритмы и критерии диагностики остеопороза при ХЗП варьируют в зависимости от заболевания и профессионального сообщества, которое формировало соответствующие рекомендации. Отличаются сроки проведения диагностических исследований, их объем (какие отделы должны быть исследованы), отрезные диагностические точки.

DXA признана золотым стандартом диагностики остеопороза согласно критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Метод основан на измерении степени поглощения (ослабления) рентгеновского излучения костной тканью, что позволяет оценить ее минеральную плотность [36]. Основные области исследования включают поясничный отдел позвоночника (L1-L4) и проксимальный отдел бедренной кости, в некоторых случаях требуется исследование лучевой кости. Ограничения метода касаются возможности получения искаженных результатов у пациентов с ожирением, влияния дегенеративных изменений на точность измерений, а также невозможность оценить микроархитектонику костной ткани. Кроме того, на точность показателей DXA у пациентов с ХЗП может оказать влияние асцит, который является частым осложнением декомпенсированной печеночной патологии. При асците значительно меняются характеристики мягких тканей, у таких пациентов также наблюдается повышенное содержание внеклеточной жидкости, что клинически может проявляться отеками нижних конечностей, мошонки и даже верхней части тела [37]. Все эти факторы могут исказить результаты DXA. По результатам исследования Labio ED и соавт., включавшем 20 пациентов с ЦП и асцитом и 28 здоровых взрослых добровольцев, после парацентеза (6,4±2,0 л) измеряемые показатели МПК оказались выше как в поясничном отделе позвоночника (+4,2%, p=0,003), так и в бедренной кости в целом (+1,3%, p=0,002). Оцениваемая МПК в шейке бедренной кости и в теле в целом до и после парацентеза не отличалась. Важно отметить, что выявленные изменения не коррелировали с возрастом, полом, объемом эвакуированной жидкости или временным интервалом между исследованиями. Таким образом, асцит приводит к ложному занижению показателей МПК, в связи с чем проведение DXA у пациентов с асцитом рекомендуется проводить после парацентеза, при невозможности его проведения при интерпретации результатов необходимо учитывать потенциальное искажение показателей, уделяя особое внимание поясничному отделу позвоночника как наиболее подверженному артефактам [37].

Существует еще одна разновидность денситометрии — КТ-денситометрия (QCT). В отличие от DXA, QCT позволяет получить трехмерное изображение кости и раздельно оценить кортикальный и трабекулярный слои, что повышает диагностическую точность. Наиболее часто исследуются поясничные позвонки (L1-L3), реже — проксимальный отдел бедренной кости. Преимущество метода заключается в высокой точности у пациентов с ожирением и дегенеративными изменениями позвоночника [38]. Однако КТ-денситометрия не валидирована в качестве скринингового метода диагностики остеопороза из-за отсутствия стандартизированных критериев ВОЗ и более высокой лучевой нагрузки по сравнению с DXA [39][40].

В то же время пациенты с ХЗП, особенно с ЦП и его осложнениями, часто проходят КТ органов брюшной полости (ОБП) в рамках рутинного обследования. В этой связи КТ ОБП представляет собой перспективный метод для скрининга состояния костной ткани без дополнительной лучевой нагрузки и финансовых затрат. Более того, при КТ можно дополнительно оценить микроархитектонику кости, дифференцировать изменения в трабекулярном и кортикальном отделах. Это особенно важно у пациентов с ХЗП, у которых часто наблюдается преимущественное поражение трабекул [3]. Так, в 2-центровом перекрестном исследовании Khoroushi F. и соавт. изучали возможность использования рутинных КТ, выполненных по другим показаниям, для скрининга остеопороза путем измерения плотности костной ткани в единицах Хаунсфилда (HU) в первом поясничном позвонке (L1), с последующим сравнением результатов с данными DXA. По результатам ROC-анализа был определен диагностический порог остеопороза — <103 HU (AUC=0,793, чувствительность — 69%, специфичность — 74%) [41]. Несмотря на перспективность метода, для внедрения этого подхода в клиническую практику необходимы дальнейшие исследования: стандартизация методов измерений (значения HU могут варьировать в зависимости от типа КТ-сканера, технических параметров), а также определение пороговых значений (у пациентов с ХЗП оптимальные cut-off HU для диагностики остеопороза могут отличаться от общепопуляционных).

Компрессионные переломы тел позвонков, как известно, являются «переломами — маркерами остеопороза». Однако зачастую они диагностируются отсрочено, из-за чего большинство пациентов не обращаются за медицинской помощью. Возникающий в дальнейшем болевой синдром часто связывают с дегенеративными изменениями в позвоночнике, упуская основную причину — сам перелом. Рентгенография грудного и поясничного отделов позвоночника в боковой проекции остается золотым стандартом первичной диагностики, позволяющим оценивать анатомические особенности костей и структуру костной ткани. В качестве вспомогательных методов дифференциальной диагностики могут использоваться различные варианты МСКТ, МРТ и сцинтиграфии костей [42].

Особенности диагностики костных нарушений при наиболее распространенных ХЗП

Согласно литературным данным, распространенность остеопороза у пациентов с ПБЦ составляет от 20 до 44%, при этом его частота увеличивается по мере прогрессирования заболевания. Кроме того, в данной популяции процент низкоэнергетических переломов достигает 10–20%, что превышает общепопуляционные риски [43][44][45].

В исследовании, проведенном в клинике Мейо, Menon и соавт. оценивали результаты DXA поясничного отдела позвоночника (L₂-L₄) ежегодно в течение 7 лет у 176 пациентов с ПБЦ. Была отмечена корреляция между тяжестью основного заболевания и снижением МПК: остеопороз встречался в 5,4 раза (95% ДИ 2,0–14,5) чаще у пациентов на 3–4 стадии по сравнению с 1–2 стадиями. Несмотря на то, что первоначально скорость потери костной массы была значительно выше у пациентов со стадиями 3–4, чем у пациентов со стадиями 1–2, через три года наблюдения скорость потери костной массы в обеих группах сравнялась. Это свидетельствует о том, что значительное ухудшение качества костной ткани происходит параллельно с естественным прогрессированием заболевания печени [46].

По мнению профессиональных сообществ, оптимальная стратегия диагностики остеопороза при ПБЦ и первичном склерозирующем холангите (ПСХ) должна включать комбинацию DXA с оценкой индивидуальных факторов риска и клинических проявлений. Европейская ассоциация по заболеванияем печени (EASL) предлагает использовать принятые ВОЗ критерии диагностики остеопороза, в то время как Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD) в рекомендациях 2023 г. рассматривает значение T-критерия от ≤-1,5 как остеопению. Азиатско-Тихоокеанская ассоциация по изучению заболеваний печени (APASL) в рекомендациях 2022 г. не устанавливает четких диагностических точек, но в общих словах подчеркивает необходимость мониторинга состояния костного метаболизма. Суммируя имеющиеся на сегодняшних день клинические рекомендации, учитывая прогрессирующий характер костных осложнений при холестатических заболеваниях печени, рекомендуется проводить DXA как минимум при первичном выявлении печеночной патологии, осуществлять регулярный мониторинг МПК каждые 2–3 года (при необходимости чаще), а также отнестись с особым вниманием к пациентам, готовящимся к трансплантации печени. Следует подчеркнуть, что ни одна из ассоциаций в своих рекомендациях не касается скрининга компрессионных переломов [21][47][48][49].

По мере увеличения продолжительности жизни пациентов после ортотопической трансплантации печени (ОТП) остеопороз для них становится все более актуальной проблемой. Потеря МПК после ОТП протекает двухфазно: отмечается ее значительное ускорение в течение первых 3–6 месяцев с последующей стабилизацией или даже улучшением МПК в течение 6–12 месяцев. Это, как правило, обусловлено постепенным снижением доз иммуносупрессивной терапии (ГКС, ингибиторов кальциневрина). Большинство международных сообществ рекомендует выполнение DXA до и после ОТП с периодичностью 1-3 года в зависимости от исходного результата. Распространенность низкоэнергетических переломов у лиц, ожидающих трансплантацию органов (в том числе печени) составляет около 10–15% [50]. При этом переломы чаще всего развиваются в течение первого года после ОТП, лишь небольшое их количество происходит по истечении трех лет, чаще всего — компрессионные переломы тел позвонков [51]. Международные рекомендации предлагают дифференцированный подход к применению рентгенографии на различных этапах наблюдения. На догоспитальном этапе (перед трансплантацией) APASL (2024) рекомендует обязательное выполнение рентгенографии грудного и поясничного отделов позвоночника в сочетании с DXA с целью комплексной оценки состояния костной ткани, что имеет важное прогностическое значение для послеоперационного ведения [22]. В раннем послеоперационном периоде, согласно рекомендациям EASL (2015) [52] и APASL(2024) [22], рекомендовано проведение рентгенографии позвоночника при выявлении остеопороза по данным DXA. Дальнейшее динамическое наблюдение требует дифференцированного подхода: для пациентов с остеопенией или остеопорозом EASL рекомендует ежегодное рентгенологическое обследование позвоночника, в то время как APASL предлагает более персонализированную тактику с учетом динамики показателей DXA. У пациентов с исходно нормальной МПК рентгенография показана при появлении клинических признаков компрессионных переломов (боль в спине, снижение в росте более чем на 2 см в год), а также на фоне длительной (более 3 месяцев) терапии ГКС.

Данные о костных и минеральных нарушениях при вирусных гепатитах, МАЖБП, гемохроматозом и алкогольной болезнью печени лимитированы [3]. В этих группах пациентов на уровне экспертных мнений профессиональных сообществ оценку МПК методом DXA рекомендуют проводить по факту диагностики ХЗП и далее — с периодичностью 1 раз в 2–3 года при отсутствии изменений и чаще при наличии таковых. Отрезные точки чаще всего соответствуют классическим, применяемым в общей популяции. Также многие сообщества рекомендуют проведение визуализации позвоночного столба для исключения компрессионных переломов тел позвонков как маркера тяжелого остеопороза. Кратко современные рекомендации, касающиеся диагностики остеопороза при ХЗП различного генеза, представлены в таблице 1.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Развитие минеральных и костных нарушений у пациентов с ХЗП обусловлено множеством факторов, среди которых важное место занимают этиология основного заболевания, степень тяжести печеночной недостаточности, особенности питания пациента, а также сопутствующая патология. Данные нарушения представляют собой серьезную проблему, значительно ухудшающую качество жизни пациентов и усложняющую их комплексное лечение. Несмотря на широкое распространение костной патологии у данной категории больных, в настоящее время отсутствуют единые клинические рекомендации по диагностике, эффективному лечению и последующему мониторингу ПО. Это создает необходимость проведения дальнейших исследований, направленных на углубленное понимание механизмов развития этих нарушений и разработку оптимальных методов их профилактики и терапии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа проведена в рамках гранта РНФ №24-25-00348 «Нарушения метаболизма витамина D и особенности костного ремоделирования у пациентов с циррозом печени различной этиологии».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Спасская О.Ю. — концепция и дизайн исследования, написание рукописи; Горбачева А.М. — концепция и дизайн исследования, написание рукописи; Бибик Е.Е. — редактирование рукописи; Еремкина А.К. — написание рукописи; Тихонов И.Н. — внесение существенных правок в рукопись; Хайриева А.В. — внесение существенных правок в рукопись; Литвинова Е.Е. — внесение существенных правок в рукопись; Мокрышева Н.Г. — внесение существенных правок в рукопись.^.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.