Болезни геномного импринтинга в структуре синдромального ожирения у детей

Обоснование. Болезни геномного импринтинга — это особый класс наследственных заболеваний, обусловленных нарушением моноаллельной экспрессии генов. Некоторые из них тесно связаны с развитием ожирения и метаболических расстройств. Такие синдромы, как Прадера-Вилли, Ангельмана, Шаафа-Янг, Темпл, псевдогипопаратиреоз 1а и 1b типов, иллюстрируют, как дисрегуляция экспрессии импринтированных генов может приводить к нарушению энергетического баланса, гиперфагии, снижению физической активности и аномальному распределению жировой ткани. В настоящее время в структуре раннего и тяжелого ожирения неуклонно возрастает удельный вес случаев, обусловленных именно генетическими причинами.

Цель. Изучить клинические и генетические характеристики синдромальных форм ожирения у детей.

Материалы и методы. Ретроспективное несравнительное исследование. В исследование включены 186 пациентов, обследованных в ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии имени академика И.И. Дедова» с подозрением на генетические формы ожирения в период с октября 2022 по май 2025 гг.

Результаты. У 12% пациентов (n=22) было подтверждено наличие болезней геномного импринтинга: синдром Прадера-Вилли (n=12), синдром Ангельмана (n=1), синдром Шаафа-Янг (n=1), синдром Темпл (n=1), мультилокусные нарушения импринтинга (MLID) (n=1), псевдогипопаратиреоз 1а типа (n=6). На момент обследования избыточный вес (SDS ИМТ 1,0–1,9 SD) имели 13,6% (n=3), ожирение 1 степени (SDS ИМТ 2,0 2,4 SD) имели 4,6% (n=1), ожирение 3 степени (SDS ИМТ 3,0–3,9 SD) имели 18,2% (n=4), морбидное ожирение (SDS ИМТ≥4,0 SD) — 40,9% (n=9). Избыточный набор массы тела на 1-м году жизни отмечался в 40,9% случаев (n=9), и в 31,8% (n=7) со 2-го года жизни. Полифагия клинически была выявлена в 54,5% случаев (n=12). Наследственность по ожирению была отягощена в 31,8% случаев (n=7). Медиана SDS ИМТ составила 3,71 SD [1,8025; 4,2875]. У 13 из 17 пациентов отмечались осложнения ожирения и избыточной массы тела.

Заключение. В работе представлены генетические и клинические характеристики болезней геномного импринтинга в структуре синдромального ожирения у детей в Российской Федерации.

1. Miho Ishida, Gudrun E Moore. The role of imprinted genes in humans. Mol Aspects Med. 2013 Jul-Aug;34(4):826-40. doi: 10.1016/j.mam.2012.06.009. Epub 2012 Jul 4.

2. Назаренко С.А. Геномный импринтинг и его роль в этиологии наследственных болезней человека. Бюллетень сибирской медицины. 2004;3(3):8-17. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2004-3-8-17

3. J. McGrath, D. Solter. Completion of mouse embryogenesis requires both the maternal and paternal genomes. Cell, 37 (1984), pp. 179-183.

4. M.A. Surani, S.C. Barton, M.L. Norris. Development of reconstituted mouse eggs suggests imprinting of the genome during gametogenesis. Nature, 308 (1984), pp. 548-550.

5. D.P. Barlow, R. Stoger, B.G. Herrmann, K. Saito, N. Schweifer. The mouse insulin-like growth factor type-2 receptor is imprinted and closely linked to the Tme locus. Nature, 349 (1991), pp. 84-87

6. A. Lewis, W. Reik. How imprinting centres work. Cytogenet. Genome Res., 113 (2006), pp. 81-89

7. Debopam S. Epilepsy in Angelman syndrome: A scoping review. Brain Dev 2021; 43(1): 32–44. DOI: 10.1016/j.braindev.2020.08.014

8. Angelman H. ‘Puppet’ children. A Report on Three Cases. Development Med Child Neurol 2008. DOI: 10.1111/j.1469-8749.1965.tb07844.x

9. Pelc K., Boyd S.G., Cheron G., Dan B. Epilepsy in Angelman syndrome. Seizure 2008; 17:211–217. DOI: 10.1016/j.seizure.2007.08.004

10. Park S.H., Yoon J.R., Kim H.D., Lee J.S., Lee Y.M., Kang H.C. Epilepsy in Korean patients with Angelman syndrome. Korean J Pediatr 2012; 55: 171–176. DOI: 10.3345/kjp.2012.55.5.171

11. Thibert R.L., Larson M., Hsieh D.T., Raby A.R., Thiele E.A. Neurologic manifestations of Angelman syndrome. Pediatr Neurol 2013; 48(4): 271–279. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2012.09.015

12. Meng L., Person R.E., Beaudet A.L. Ube3a-ATS is an atypical RNA polymerase II transcript that represses the paternal expression of Ube3a. Hum Mol Genet 2012; 21: 3001–3012. DOI: 10.1093/hmg/dds130

13. Khatri N., Man H.Y. The Autism and Angelman Syndrome Protein Ube3A/E6AP: The Gene, E3 Ligase Ubiquitination Targets and Neurobiological Functions. Front Mol Neurosci 2019; 12:109. DOI: 10.3389/fnmol.2019.00109

14. Baloghova N., Lidak T., Cermak L. Ubiquitin Ligases Involved in the Regulation of Wnt, TGF-β, and Notch Signaling Pathways and Their Roles in Mouse Development and Homeostasis. Genes (Basel) 2019; 10(10): 815. DOI: 10.3390/genes10100815

15. Ramsden S.C., Clayton-Smith J., Birch R., Buiting K. Practice guidelines for the molecular analysis of Prader-Willi and Angelman syndromes. BMC Med Genet 2010; 11: 70. DOI: 10.1186/1471-2350-11-70

16. Duca D.G., Craiu D., Boer M., Chirieac S.M., Arghir A., Tutulan-Cunita A. et al. Diagnostic approach of Angelman syndrome. Maedica (Buchar) 2013; 8(4): 321–327

17. Bird L.M. Angelman syndrome: review of clinical and molecular aspects. Appl Cli

18. Горчханова З.К., Николаева Е.А., Боченков С.В., Белоусова Е.Д. Анализ клинических проявлений синдрома Ангельмана у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2021;66(6):63-70. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2021-66-6-63-70

19. Bindels-de Heus, K.G.C.B.; Hagenaar, D.A.; Dekker, I.; van der Kaay, D.C.M.; Kerkhof, G.F.; ENCORE Expertise Center for AS; Elgersma, Y.; de Wit, M.-C.Y.; Mous, S.E.; Moll, H.A. Hyperphagia, Growth, and Puberty in Children with Angelman Syndrome. J. Clin. Med. 2023, 12, 5981. https://doi.org/10.3390/jcm12185981

20. Vihma, H., Li, K., Welton-Arndt, A. et al. Ube3a unsilencer for the potential treatment of Angelman syndrome. Nat Commun 15, 5558 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-49788-8

21. Tim Schubert, Christian P Schaaf. MAGEL2 (patho‐)physiology and Schaaf–Yang syndrome. Dev Med Child Neurol. 2024 Jul 1;67(1):35–48. doi: 10.1111/dmcn.16018

22. Schaaf CP, Marbach F. Schaaf‐Yang Syndrome. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 2021.

23. Nunes S, Xavier M, Lourenço C, Melo M, Godinho C. Schaaf‐Yang syndrome: A real challenge for prenatal diagnosis. Cureus 2021; 13: e20414.

24. Marbach F, Elgizouli M, Rech M, et al. The adult phenotype of Schaaf‐Yang syndrome. Orphanet J Rare Dis 2020; 15: 294.

25. Fountain MD, Aten E, Cho MT, et al. The phenotypic spectrum of Schaaf‐Yang syndrome: 18 new affected individuals from 14 families. Genet Med 2017; 19: 45–52.

26. Mari A, Sartorio MUA, Degrassi I, et al. Late‐onset pyloric stenosis and intussusception with final diagnosis of food proteins' hypersensitivity in Schaaf‐Yang syndrome: A case report. JPGN Rep 2022; 3: e202.

27. Soden SE, Saunders CJ, Willig LK, et al. Effectiveness of exome and genome sequencing guided by acuity of illness for diagnosis of neurodevelopmental disorders. Sci Transl Med 2014; 6: 265ra168.

28. de Andrade G, de Oliveira Silva T, do Nascimento I, Boath A, da Costa Cunha K, Chermont AG. Schaaf‐Yang syndrome: A novel variant in MAGEL2 gene in the first Brazilian preterm neonate. Int J Case Rep Images 2020; 11: 01144Z01GA202.

29. Xu N, Shi W, Cao X, et al. Preimplantation genetic testing (PGT) and prenatal diagnosis of Schaaf‐Yang Syndrome: A report of three families and a research on genotype‐phenotype correlations. J Clin Med Res 2023; 12: 1688.

30. McCarthy J, Lupo PJ, Kovar E, et al. Schaaf‐Yang syndrome overview: Report of 78 individuals. Am J Med Genet A 2018; 176: 2564–74.

31. Juriaans AF, Kerkhof GF, Hokken‐Koelega ACS. The spectrum of the Prader‐Willi‐like pheno‐ and genotype: A review of the literature. Endocr Rev 2022; 43: 1–18.

32. Mejlachowicz D, Nolent F, Maluenda J, et al. Truncating Mutations of MAGEL2, a Gene within the Prader‐Willi Locus, Are Responsible for Severe Arthrogryposis. Am J Hum Genet 2015; 97: 616–20.

33. Dötsch L, Matesevac L, Strong TV, Schaaf CP. Caregiver‐based perception of disease burden in Schaaf‐Yang syndrome. Mol Genet Genomic Med 2023; 11: e2262.

34. Powell WT, Schaaf CP, Rech ME, Wrede J. Polysomnographic characteristics and sleep‐disordered breathing in Schaaf‐Yang syndrome. Pediatr Pulmonol 2020; 55: 3162–7.

35. Patak J, Gilfert J, Byler M, et al. MAGEL2‐related disorders: A study and case series. Clin Genet 2019; 96: 493–505.

36. Alavanda C, Arslan Ateş E, Yavaş Abalı Z, Geçkinli BB, Turan S, Arman A. Two new cases with novel pathogenic variants reflecting the clinical diversity of Schaaf‐Yang syndrome. Clin Genet 2023; 104: 127–32.

37. Gregory LC, Shah P, Sanner JRF, et al. Mutations in MAGEL2 and L1CAM are associated with congenital hypopituitarism and arthrogryposis. J Clin Endocrinol Metab 2019; 104: 5737–50.

38. McCarthy JM, McCann‐Crosby BM, Rech ME, et al. Hormonal, metabolic and skeletal phenotype of Schaaf‐Yang syndrome: a comparison to Prader‐Willi syndrome. J Med Genet 2018; 55: 307–15.

39. Fountain MD, Schaaf CP. Prader‐Willi Syndrome and Schaaf‐Yang Syndrome: Neurodevelopmental Diseases Intersecting at the MAGEL2 Gene. Diseases 2016; 4. 10.3390/diseases4010002.

40. Дадали Е.Л., Маркова Т.В., Бостанова Ф.М. и др. Особенности клинических проявлений и генетических характеристик синдрома Шаафа–Янга у российских пациентов. Нервно-мышечные болезни 2024;14(1): 42–50. DOI: https://doi.org/10.17650/2222-8721-2024-14-1-42-50

41. Hoyos Sanchez MC, Bayat T, Gee RRF, Fon Tacer K. Hormonal imbalances in Prader‐Willi and Schaaf‐Yang syndromes imply the evolution of specific regulation of hypothalamic neuroendocrine function in mammals. Int J Mol Sci 2023; 24: 13109.

42. Lee S, Kozlov S, Hernandez L, et al. Expression and imprinting of MAGEL2 suggest a role in Prader‐willi syndrome and the homologous murine imprinting phenotype. Hum Mol Genet 2000; 9: 1813–9.

43. Juriaans AF, Kerkhof GF, Garrelfs M, Trueba‐Timmermans D, Hokken‐Koelega ACS. Schaaf‐Yang syndrome: Clinical phenotype and effects of 4 years of growth hormone treatment. Horm Res Paediatr 2023; 97: 148–56.

44. Althammer F, Muscatelli F, Grinevich V, Schaaf CP. Oxytocin‐based therapies for treatment of Prader‐Willi and Schaaf‐Yang syndromes: evidence, disappointments, and future research strategies. Transl Psychiatry 2022; 12: 318.

45. Ooi YP, Weng S‐J, Kossowsky J, Gerger H, Sung M. Oxytocin and Autism Spectrum Disorders: A Systematic Review and Meta‐Analysis of Randomized Controlled Trials. Pharmacopsychiatry 2017; 50: 5–13.

46. Queen NJ, Zou X, Anderson JM, et al. Hypothalamic AAV‐BDNF gene therapy improves metabolic function and ys in the Magel2‐null mouse model of Prader‐Willi syndrome. Mol Ther Methods Clin Dev 2022; 27: 131–48.

47. Bischof JM, Van Der Ploeg LHT, Colmers WF, Wevrick R. Magel2‐null mice are hyper‐responsive to setmelanotide, a melanocortin 4 receptor agonist. Br J Pharmacol 2016; 173: 2614–21.

48. Dhuri K, Bechtold C, Quijano E, et al. Antisense Oligonucleotides: An Emerging Area in Drug Discovery and Development. J Clin Med Res 2020; 9. 10.3390/jcm9062004.

49. Schaaf C.P., Gonzalez-Garay M.L., Xia F. et al. Truncating mutations of MAGEL2 cause Prader–Willi phenotypes and autism. Nat Genet 2013;45 (11):1405–8. DOI: 10.1038/ng.2776

50. Dagli AI, Mathews J, Williams CA. Angelman Syndrome. 1998 Sep 15 [updated 2025 May 1]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1144/

51. Williams C.A., Beaudet A.L., Clayton-Smith J. et al. Angelman syndrome2005: updated consensus for diagnostic criteria. Am J Med Genet A. 2006;140(5):413-418. DOI: 10.1002/ajmg.a.31074

52. Lossie AC, Whitney MM, Amidon D, et al. Distinct phenotypes distinguish the molecular classes of Angelman syndromeJournal of Medical Genetics 2001;38:834-845

53. Poyatos D, Guitart M, Gabau E, et al. Severe phenotype in Angelman syndrome resulting from paternal isochromosome 15. J Med Genet. 2002 Feb;39(2):E4. doi: 10.1136/jmg.39.2.e4.

54. Varela, M., Kok, F., Otto, P. et al. Phenotypic variability in Angelman syndrome: comparison among different deletion classes and between deletion and UPD subjects. Eur J Hum Genet 12, 987–992 (2004). https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5201264

55. Shinji Saitoh, Takahito Wada, Maki Okajima, Kyoko Takano, Akira Sudo, Norio Niikawa. Uniparental disomy and imprinting defects in Japanese patients with Angelman syndrome. Brain Dev. 2005 Aug;27(5):389-91. doi: 10.1016/j.braindev.2003.12.013.

56. Luk HM, Lo IF. Angelman syndrome in Hong Kong Chinese: A 20 years' experience. Eur J Med Genet. 2016 Jun;59(6-7):315-9. doi: 10.1016/j.ejmg.2016.05.003. Epub 2016 May 9. PMID: 27174604

57. Hnoonual A, Kor-Anantakul P, Charalsawadi C, Worachotekamjorn J, Limprasert P. Case Report: An Atypical Angelman Syndrome Case With Obesity and Fulfilled Autism Spectrum Disorder Identified by Microarray. Front Genet. 2021 Sep 22;12:755605. doi: 10.3389/fgene.2021.755605. PMID: 34630535; PMCID: PMC8494305

58. Brennan ML, Adam MP, Seaver LH, Myers A, Schelley S, Zadeh N, Hudgins L, Bernstein JA. Increased body mass in infancy and early toddlerhood in Angelman syndrome patients with uniparental disomy and imprinting center defects. Am J Med Genet A. 2015 Jan;167A(1):142-6. doi: 10.1002/ajmg.a.36831. Epub 2014 Nov 17. PMID: 25402239.

59. Ioannides Y, Lokulo-Sodipe K, Mackay DJ, Davies JH, Temple IK. Temple syndrome: improving the recognition of an underdiagnosed chromosome 14 imprinting disorder: an analysis of 51 published cases. J Med Genet. 2014;51(8):495‐501.

60. Geoffron S, Abi Habib W, Chantot-Bastaraud S, et al. Chromosome 14q32.2 imprinted region disruption as an alternative molecular diagnosis of silver-Russell syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(7):2436‐2446.

61. Juriaans AF, Kerkhof GF, Mahabier EF, et al. Temple syndrome: clinical findings, body composition and cognition in 15 patients. J Clin Med. 2022;11(21):6289.

62. I K Temple, A Cockwell, T Hassold, D Pettay, P Jacobs. Maternal uniparental disomy for chromosome 14. J Med Genet. 1991 Aug;28(8):511–514. doi: 10.1136/jmg.28.8.511

63. Alicia F Juriaans, Gerthe F Kerkhof, Eva F Mahabier, Theo C J Sas, Nitash Zwaveling-Soonawala, Robbert N H Touwslager, Joost Rotteveel, Anita C S Hokken-Koelega. Temple Syndrome: Clinical Findings, Body Composition and Cognition in 15 Patients. J Clin Med. 2022 Oct 25;11(21):6289. doi: 10.3390/jcm11216289

64. Tomoe Ogawa, Hiromune Narusawa, Keisuke Nagasaki, Rika Kosaki, Yasuhiro Naiki, Michihiko Aramaki, Keiko Matsubara, Akie Nakamura, Maki Fukami, Tsutomu Ogata, Masayo Kagami. Temple Syndrome: Comprehensive Clinical Study in Genetically Confirmed 60 Japanese Patients. J Clin Endocrinol Metab. 2024 Dec 18:dgae883. doi: 10.1210/clinem/dgae883.

65. Béatrice Dubern, Héléna Mosbah, Marie Pigeyre, Karine Clément, Christine Poitou. Rare genetic causes of obesity: Diagnosis and management in clinical care. Ann Endocrinol (Paris). 2022 Feb;83(1):63-72. doi: 10.1016/j.ando.2021.12.003.

66. Takaesu Y., Komada Y., Inoue Y. Melatonin profile and its relation to circadian rhythm sleep disorders in Angelman syndrome patients. Sleep Med 2012; 13(9): 1164–1170. DOI: 10.1016/j.sleep.2012.06.015

67. Е. Г. Панченко, О. В. Васюкова, П. Л. Окороков, Д. А. Копытина, В. О. Сигин, В. В. Стрельников, Д. В. Залетаев. Клинический случай многолокусного нарушения импринтинга: первое описание в Российской Федерации. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2024;69(4):90-96. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2024-69-4-90-96

68. Васюкова О.В., Окороков П.Л., Малиевский О.А., Неймарк А.Е., Зорин Е.А., Яшков Ю.И., Бурмицкая Ю.В., Копытина Д.А., Безлепкина О.Б., Петеркова В.А. Клинические рекомендации «Ожирение у детей». Ожирение и метаболизм. 2024;21(4):439-453. https://doi.org/10.14341/omet13194

69. Копытина Д.А., Васюкова О.В., Салахов Р.Р., Окороков П.Л., Копытина Е.В., Нагаева Е.В., Хусаинова Р.И., Минниахметов И.Р., Попов С.В., Безлепкина О.Б., Мокрышева Н.Г. Идентификация новых патогенных вариантов в гене GNAS у детей с морбидным ожирением и псевдогипопаратиреозом. Ожирение и метаболизм. 2024;21(4):412-424. https://doi.org/10.14341/omet13169