Длина теломер и особенности развития метаболического синдрома: систематический обзор

Метаболический синдром (МС) в соответствии с современными представлениями характеризуется как комплекс патофизиологически взаимосвязанных нарушений, ведущими признаками которого являются центральный тип ожирения, артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперинсулинемия, снижение чувствительности периферических тканей к инсулину и дислипидемия (увеличение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ). По сведениям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на 2016 г., распространенность МС составляет 20–40% среди лиц разных возрастных групп [1]. К факторам, влияющим на развитие МС, относят гиподинамию, неправильное питание, гормональный дисбаланс, а также генетическую предрасположенность. Генетическая природа МС подтверждена наблюдениями за однояйцевыми близнецами, у которых конкордантность по данному заболеванию достигает 90%. По различным источникам, вклад наследственности в развитие МС составляет от 51 до 60% [2].

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА С ДЛИНОЙ ТЕЛОМЕР

В настоящее время МС не считают болезнью, в связи с тем, что он представляет собой сложный комплекс метаболических и генетических факторов риска, которые могут привести к развитию различных нозологий, таких, как сахарный диабет 2 типа (СД2) [3]. Одной из причин возникновения такого состояния является малоподвижный образ жизни и развивающаяся в итоге избыточная масса тела. Рядом исследований последних 10–15 лет было показано, что индекс массы тела (ИМТ) и развитие метаболического синдрома, а впоследствии и СД2, имеет связь с длиной теломер [4].

Теломеры представляют собой специализированные структуры на концах линейных хромосом эукариотических клеток, состоящие из многократно повторяющихся последовательностей нуклеотидов и образующие комплекс с шелтериновыми белками. Иными словами, это структуры, защищающие концы хромосом и целостность генома. В случае их повреждения и нарушения структуры ДНК клетка теряет способность к репликации и делению, а затем подвергается апоптозу. В течение жизни теломеры претерпевают постепенное укорачивание, ввиду существования лимита Хейфлика, который отражает предел количества делений клетки, а также подавления фермента теломеразы. Длина этих концевых структур детерминирована генетическими факторами и внешними условиями среды. Теломеры имеют как материнское, так и отцовское происхождение. Хотя наследование теломер до конца еще не выяснено, представляется, что их длина является основным фактором возникновения возрастных заболеваний и, следовательно, коррелирует с ожидаемой продолжительностью жизни. Родители с большой длиной теломер наследуют своим потомкам длинные теломеры, что, в свою очередь, обеспечивает большую продолжительность жизни [5]. Более короткие теломеры являются маркером кумулятивного повреждения, которому подверглась клетка [6], а у взрослых ассоциируются с диабетом [7], раком [8], сердечно-сосудистыми заболеваниями [9] и смертностью [10]. Исходя из этого, длина теломер может выступать в роли биомаркера старения организма. Длина теломер лейкоцитов отрицательно коррелирует с возрастом и развитием возраст-ассоциированных заболеваний. Установлено, что окислительный стресс приводит к укорочению длины теломер лейкоцитов, в том числе у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы [11].

Теломеры характеризуются переменным количеством повторов TTAGGG и связанных с ними белков. Чтобы защитить концы хромосом, большинству клеток требуется несколько десятков или даже несколько сотен таких повторов, которые создают эффективную защитную структуру, предотвращающую их распознавание как сломанных. Защитная функция теломер в итоге нарушается в тех клетках, которые не могут полностью компенсировать их потерю. Повторы теряются при каждой репликации ДНК. Основным механизмом, предотвращающим эрозию теломер, является экспрессия теломеразы — обратной транскриптазы, которая добавляет повторы TTAGGG к 3'-концам хромосом. Однако процесс рекомбинации также может удлинять теломеры во время эмбриогенеза и в некоторых опухолевых клетках [12]. Теломеры поддерживают целостность генома в нормальных клетках, а их прогрессирующее укорочение во время последовательных клеточных делений вызывает хромосомную нестабильность. Таким образом, длина теломер и активность теломеразы имеют большое значение для инициации рака и выживания опухолей [13].

Теломераза представляет собой фермент, ответственный за сохранение и продление теломер и состоящий из двух частей: компонента теломеразной РНК (TERC) и каталитического компонента — теломеразной обратной транскриптазы (TERT). TERT использует TERC в качестве матрицы для синтеза новых повторений ДНК теломер во время одноцепочечного повторения, которое позволяет поддерживать длину теломер. Некоторые типы клеток, такие как стволовые клетки, предшественники клеток крови, активированные лимфоциты и большинство раковых клеток, имеют высокую активность теломеразы для обеспечения бесконечного деления клеток [14].

В отличие от канонических обратных транскриптаз, основанных только на белках, отличительной особенностью теломеразы является то, что в дополнение к процессу добавления нуклеотидов она катализирует процессное добавление повторяющейся последовательности для удлинения теломерного выступа, процесс, называемый повторным добавлением. В этом уникальном процессе фрагмент матрицы РНК перерабатывается после каждого добавления теломерного повтора путем перемещения обратно в исходное положение, чтобы выровняться с концом теломеры для следующего раунда повторного синтеза [15].

Наиболее изученным нарушением, связанным с длиной теломер, является синдром коротких теломер. Диагноз у 90% людей с данным синдромом ставится во взрослом возрасте, и обычно у них также диагностируется распространенное возрастное заболевание — идиопатический легочный фиброз. В половине случаев виновниками являются гетерозиготные мутации теломеразной обратной транскриптазы [16].

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛИРОВАНИЯ ДЛИНЫ ТЕЛОМЕР

Уровни теломеразы в большинстве соматических клеток человека снижаются при дифференцировке с помощью механизмов, которые включают альтернативный сплайсинг (АС) гена TERT и подавление транскрипции [12]. Альтернативный сплайсинг пре-мРНК каталитической субъединицы теломеразы человека (hTERT) оказывает существенное влияние на активность теломеразы. Помимо участия в регуляции активности теломеразы, AC обеспечивает клетки различными вариантами сплайсинга, которые могут обладать альтернативной биологической активностью [17]. Связь между экспрессией вариантов сплайсинга hTERT, активностью теломеразы и длиной теломер была хорошо изучена при развитии эмбрионов человека и эмбриональных стволовых клеток (ЭСК). Авторы показали, что поддержание гомеостаза теломер имеет решающее значение для функциональности и долговечности активно пролиферирующих клеток, таких как ЭСК человека [17].

Роль вариантов сплайсинга hTERT в регуляции патологических процессов далека от ясности, поскольку большинство исследований носят описательный характер и основаны только на наблюдении уровней экспрессии вариантов сплайсинга hTERT при различных заболеваниях, преимущественно раковых [17]. Геномный скрининг на рецидивирующие промоторные мутации гена hTERT и мутаций в генах, участвующих в альтернативном пути удлинения теломер, таких как ATRX (ген ATRX кодирует белок, участвующий в метилировании ДНК и регуляции экспрессии ряда генов) и DAXX (death-associated protein 6 — ген, кодирующий связанный со смертью белок 6), показал, что эти геномные изменения способствуют активации механизмов поддержания теломер в раковых клетках [13].

Важную роль в регулировании длины теломер также играет мышечный белок ирисин, который образуется в организме при физической нагрузке. Ирисин воздействует на клетки белого жира, стимулируя экспрессию разобщающего белка 1 (UP1) и активацию сигнального пути p38 митоген-активированной протеинкиназы (p38MAPK) [18], и способствует превращению белой жировой ткани в бурую [19].

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕТОДЫ ОТБОРА ЛИТЕРАТУРЫ

Протокол и регистрация — не предусматривались.

Критерии приемлемости

Оценка исследований на соответствие критериям включения проводилась в три этапа: оценка заголовка, аннотации, полного текста статьи.

Критерии включения:

• в обзоре выполнена оценка ассоциации МС с изменением длины теломер;
• дата публикации — не ранее 2018 г.

Критерии исключения:

• СД1 и другие специфические типы СД;
• исследование взаимосвязи длины теломер с кардиометаболическими факторами;
• исследование теломеразы и теломер в теории старения.

Источники информации

Два исследователя независимо друг от друга осуществляли поиск публикаций в электронных базах библиотек PubMed, Embase, eLIBRARY.RU, опубликованных на всех языках в период с января 2018 по декабрь 2023 гг.

Стратегия поиска

Поисковый запрос включал следующие слова: «((metabolic syndrome) AND telomere) OR ((shortening of telomeres) AND metabolic syndrome)» AND «((oxidative stress) AND (telomere))». В русскоязычных базах использовали слова для поиска: «метаболический синдром», «теломеры», «окислительный стресс», «укорочение длины теломер».

Отбор исследований

Исходно проводился скрининг названия и резюме потенциальных исследований, в случае недостаточной информативности изучался полный текст статьи.

Процесс сбора данных

Два исследователя независимо друг от друга изучили базы данных библиотек и получили потенциально релевантные исследования. Затем еще один рецензент оценивал соответствие полного текста статей критериям включения. Спорные моменты разрешались путем совместного обсуждения. Для прозрачности и полной отчетности анализа поиск исследований был представлен в виде блок-схемы (рис. 1).

ОТБОР ИССЛЕДОВАНИЙ И ХАРАКТЕРИСТИКА ИСТОЧНИКОВ

Изучено 55 источников. Анализ проведен по материалам оригинальных статей, системных обзоров на русском и английском языках, описывающих изменения длины теломер хромосом при метаболическом синдроме. Включены 8 полнотекстовых статьей, 5 обзоров. Контакт с авторами статей не устанавливался. Всего в списке литературы представлен 41 источник. Этапы поиска по базам данных представлены на рисунке 1.

ДЛИНА ТЕЛОМЕР КАК МАРКЕР МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ

В настоящее время механизм развития МС и его связь с генетической предрасположенностью, действием внешних, социальных и других факторов остается предметом научных дискуссий. Одним из возможных генетических факторов, способствующих формированию МС, считается длина теломер хромосом. Впервые о наличии подобной связи было сообщено в исследовании Y. Higuchi и соавт. В 2009 г. [20]. После данного сообщения интерес к изучению взаимосвязи длины теломер с формированием МС возрос, и особенно количество проводимых исследований и публикаций начало расти после 2018 года.

Ряд авторов в проведенных исследованиях установил зависимость длины теломер с более выраженными нарушениями углеводного обмена и более высокой степенью инсулинорезистентности (ИР). По данным исследования, проведенного в США, где приняли участие 2596 человек, было показано, что у диабетиков теломеры, как правило, короче, чем у здоровых [21]. Аналогичным образом, резистентность к инсулину, по-видимому, обратно пропорциональна длине теломер. По мере увеличения ИР длина теломер имеет тенденцию к уменьшению, что свидетельствует об активации клеточного старения.

Группа ученых из Великобритании, Нидерландов и США также получили результаты, свидетельствующие о взаимосвязи между длиной теломер лейкоцитов (LTL) и МС [4]. Методом исследования стала менделевская рандомизация (МР) — способ тестирования причинно-следственных связей между модифицируемыми факторами риска и показателями здоровья, основанный на использовании генетической информации в рамках инструментальных переменных [22]. Исследователями продемонстрировано, что ожирение, определяемое повышенным ИМТ, связано с более короткой LTL и, таким образом, могло ускорить развитие заболеваний, связанных со старением. В ходе исследования были получены механистические представления о причинно-следственных связях ИМТ и ЛПНП с LTL. По-видимому, субклиническое воспаление, определяемое по циркулирующему C-реактивному белку (СРБ), омега-6, омега-3 жирным кислотам, может опосредовать связь более высокого ИМТ и/или гиперхолестеринемии с измененным LTL [4].

В исследовании, проведенном в Российской Федерации в 2020 г., были получены результаты, которые свидетельствуют о том, что длина теломер и активность теломеразы прогрессивно снижаются по мере усиления инсулинорезистентности [23]. У пациентов с диабетом преобладали короткая длина теломер и низкая активность теломеразы, а самые низкие показатели при этом были у пациентов с СД2. Было выявлено, что у пациентов с ИР повышение уровня гликированного гемоглобина увеличивает вероятность выявления «коротких» теломер в 2,4 раза, а при СД — в 4,26 раза, повышение глюкозы плазмы натощак — на 90%, увеличение индекса ИР (HOMA-IR) — на 35%. В свою очередь HOMA-IR связан с риском развития атеросклероза, повышения ИМТ, ТГ и другими показателями и является хорошим параметром для отражения метаболизма [24]. Нарастание ИР повышает риск выявления «низкой» активности теломеразы на 53% и риск выявления «очень низкой» активности теломеразы на 92%, в то время как снижение инсулинорезистентности повышает шанс увеличения активности теломеразы до «очень высокой» на 51% [23].

Группа ученых из Великобритании и Нидерландов, проведя идентичное исследование в 2021 г., предположила, что укорочение теломер, возможно, не является основной причиной клеточного старения и дисфункции в жировой ткани человека. Их исследование показало, что генетически предсказанная большая LTL ассоциировалась с более высоким риском развития МС, который, по-видимому, в первую очередь обусловлен патогенетическими связями между большей LTL и повышенным артериальным давлением (АД), а также перераспределением жира в верхней части тела [27].

Еще одним ответвлением данного направления является исследование связи наличия МС при беременности с длиной теломер ребенка или антропометрическими показателями (вес, ИМТ) и АД [10]. Антенатальные факторы являются особенно важным фактором, определяющим длину теломер. Неблагоприятные воздействия во время беременности, такие как стресс матери, курение (в том числе пассивное) и более высокий уровень загрязнения воздуха, связаны с более короткими теломерами, измеряемыми в пуповинной крови [28][29], плаценте и легочной ткани плода. На каждый 1 кг/м² увеличения ИМТ до беременности теломеры, измеренные в пуповинной крови, были короче на 0,50%, в то время как теломеры, измеренные в плаценте, были короче на 0,66% [30]. Гестационный диабет (ГД) при беременности был связан с более короткими теломерами, измеренными в пуповинной крови в одном исследовании [31], но не в других [10].

УКОРОЧЕНИЕ ТЕЛОМЕР — ПРИЧИНА ИЛИ СЛЕДСТВИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА?

Как показывает проведенный анализ, данные о взаимосвязи длины теломер и признаков развития МС во многом противоречивы (табл. 1). Из приведенных выше результатов систематического обзора по представленной проблеме следует отметить, что однозначного мнения исследователей о зависимости длины теломер и формирования МС не существует. Кроме того, в литературе встречаются противоположные мнения, что именно является первичным: укорочение теломер увеличивает риск формирования МС [4][23][32–34] или развитие МС запускает механизмы, приводящие к укорочению теломер [14][35][36].

При анализе публикаций можно выделить несколько возможных механизмов изменения длины теломер. Например, в одном из исследований длина теломер была отрицательно связана с уровнем глюкозы натощак и гликированный гемоглобин (HbA_1с) [38]. Данный результат можно связать с другой публикацией, в которой исследовалась активность теломеразы [23]. При этом по мере ухудшения показателей, отражающих состояние углеводного обмена, активность данного фермента достоверно уменьшалась, а с нарастающей ИР уменьшалась и длина теломер. Таким образом, данные публикации в определенной степени дополняют и не противоречат друг другу [14][23][38].

В то же время есть исследования, в которых авторы обнаружили противоречивые данные о том, что длина теломер у лиц с СД2 и МС была значительно выше, чем у таких же пациентов без МС, но с недостаточным уровнем контроля гликемии (гемоглобин A1c≥7 %) [33]. Еще несколько авторов связывают изменение длины теломер с ИМТ и антропометрическими данными: были получены сведения о том, что более высокий уровень ИМТ связан с более коротким LTL [4].

ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС КАК КЛЮЧЕВОЙ МЕХАНИЗМ УКОРОЧЕНИЯ ТЕЛОМЕР ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

Однако обращает на себя внимание тот факт, что в числе отобранных для метаанализа публикаций, большинство авторов связывают компоненты МС и сопровождающего его окислительного стресса, с изменением длины теломер хромосом [32][35][36]. Вероятнее, именно этот процесс может являться одним из возможных механизмов укорочения теломер при МС с развитием последующих метаболических нарушений (рис. 2). Выработка активных форм кислорода (АФК) регулируется окислительно-восстановительными сигнальными механизмами. АФК могут участвовать в нормальных физиологических процессах или способствовать неадаптивным реакциям, которые в свою очередь приводят к метаболической дисфункции. Основными источниками АФК внутри клетки являются никотинамидадениндинуклеотидфосфоксидаза (NOX) и митохондрии. В последних АФК образуются в процессе окислительного фосфорилирования. Основной продукт оксидативного стресса — супероксид-анион, вступающий в реакцию практически со всеми биомолекулами, приводя к окислительному повреждению [39]. Избыточная продукция АФК может возникать при таких расстройствах, как ожирение, инсулинорезистентность, гипергликемия, хроническое воспаление и дислипидемия [40]. Активация свободно-радикальных процессов вызывает изменения структуры ДНК и может способствовать укорочению теломерных повторов. Они состоят из 6 нуклеотидов, из которых три последних это гуанин. Супероксид-анион, являющийся продуктом окислительного стресса, способен взаимодействовать с данным нуклеотидом, образуя 8-оксигуанин. При отсутствии адекватной репарации это приводит к разрывам ДНК, что и вызывает нестабильность генома.

Следует отметить, что окислительный стресс может быть как следствием, так и пусковым механизмом ожирения, которое сопровождает МС. Повышенное потребление жиров, углеводов и насыщенных жирных кислот, а особенно трансизомеров жирных кислот, приводит к усилению окислительного стресса через различные биохимические процессы, такие как синтез супероксид-аниона посредством окислительного фосфорилирования, аутоокисление глицеральдегида, активация протеинкиназы С, а также полиольный и гексозаминовый пути [41]. Окислительный стресс также играет значительную роль в развитии ожирения, стимулируя отложение жировой ткани, включая пролиферацию преадипоцитов, дифференцировку и рост адипоцитов [41]. Окислительный стресс также является причиной эндотелиальной дисфункции, характеризующейся снижением биодоступности сосудорасширяющих факторов, особенно оксида азота (NO), и увеличением активности эндотелиальных сократительных факторов [41]. Свободные жирные кислоты (СЖК) накапливаются в неадипозной ткани в условиях МС. Во время липолиза из митохондрий поступает более высокая концентрация СЖК. Повышенное β-окисление, нарушение переключения на углеводный субстрат и снижение активности цикла трикарбоновой кислоты (ЦТК) с продуктами неполного окисления могут вызывать избыточную продукцию супероксид-аниона через митохондриальную цепь переноса электронов [41].

Возможное участие окислительного стресса в укорочении длины теломер при формировании метаболического синдрома является лишь одним из механизмов. Дальнейшие исследования по изучению взаимосвязей между длиной теломер, развитием других патологий и возрастных изменений позволят раскрыть истинную роль теломер в развитии метаболического синдрома.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе проведенного анализа опубликованных данных с января 2018 по декабрь 2023 гг. были получены неоднозначные результаты. В связи с этим все еще остается большое количество вопросов, на которые необходимо ответить.

Требуется дальнейшее изучение влияния компонентов МС на изменение длины теломер хромосом с уточнением конкретных молекулярных механизмов данного процесса. Детальное изучение и разъяснение противоречивых вопросов позволит в будущем понять, возможно ли использование определения длины теломер в качестве генетического маркера развития МС, а впоследствии и СД2. Если на основании исследований удастся разработать объективный диагностический критерий, то это даст возможность заблаговременно начать профилактические мероприятия и предотвратить развитие основного заболевания.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» в рамках проекта МОЛ/2024/4.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Заурова М.Б. — разработка дизайна исследования, редактирование статьи; Нечитайло А.А — анализ данных, редактирование статьи; Фомочкина И.И. — интерпретация результатов, внесение существенных правок в статью; Шевандова А.А. — редактирование статьи; Коврижных Е.В. — сбор и ситематизация данных, написание статьи; Кубышкин А.В. — разработка концепции и дизайна исследования, внесение существенных правок в статью.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.