Метаболиты микробиоты кишечника и параметры инсулинорезистентности как потенциальные индикаторы развития и прогрессирования артериальной гипертензии

Обоснование. Стабильный ежегодный прирост публикаций в области изучения микробиоты кишечника (МК) и резистентности к инсулину свидетельствует о растущем признании важности этой проблемы исследований.

Цель. Исследовать особенности и взаимосвязь метаболитов МК и параметров инсулинорезистентности (ИР) у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и определить их роль в качестве индикаторов развития и прогрессирования АГ.

Материалы и методы. В сравнительное исследование вошли пациенты с АГ I–II стадии, в возрасте от 25 до 65 лет, получающие базовую антигипертензивную терапию. Всем пациентам проводилось исследование биообразцов крови и кала. Исследовали параметры МК: уровень триметиламина (ТМА), триметиламина-N-оксида (ТМАО), эндотоксина, короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) — уксусная — С2, пропионовая — С3, масляная — С4; биохимические параметры — липидный профиль, глюкозу натощак, концентрацию вч-С-реактивного белка (вч-СРБ), уровень интерлейкина (ИЛ) 1β, 6, 8, С-пептид, индекс триглицериды — глюкоза (TyG). Проводились суточное мониторирование артериального давления (АД) на аппарате BPLaB (Россия), и сфигмография на аппарате Vasera VS-1000 Series (Япония), оценивали показатель СРПВ — скорость распространения пульсовой волны. Статистический анализ проводился с использованием программ IBM SPSS Statistics 21.

Результаты. Включен 161 пациент, сформированы 3 группы: 1-я группа (контрольная) — лица без АГ (n=45), 2-я группа — пациенты с АГ 1-3 степенью (n=53); 3-я группа — пациенты с АГ 1-3 степенью и абдоминальным ожирением (АО) (n=63), сопоставимых по возрасту, полу, проводимой терапии. Пациенты в 3-й группе значимо отличались от пациентов 1-й и 2-й групп по параметрам ИМТ, ОТ, ОБ и от 1-й группы значениями офисного САД, ДАД (p < 0,001) и СРПВ (р=0,015). Уровень ТМАО, эндотоксина был значимо выше в 3-й группе пациентов по сравнению с 1-й группой. Суммарное содержание монокарбоновых кислот было выше во 2-й и 3-й группах по сравнению с 1-й группой (p < 0,002, p < 0,004). В группах с АГ зарегистрировано значимое превышение уровня ОХС, ХСЛПНП, а в 3-й зарегистрирован максимальный уровень ТГ (p=0,001), TyG, ИЛ-1β и вч-СРБ (p=0,001). Методом логистической регрессии выделена зависимость СРПВ от КЦЖКС2, TyG и САД от TyG в 3-й группе пациентов.

Заключение. Сопряженность связи метаболитов МК и индекса TyG с параметрами СРПВ и АД может подтверждать роль биомаркеров в качестве индикаторов развития и прогрессирования АГ. Внедрение в клиническую практику этих диагностических методов будет способствовать осуществлению ранних профилактических и терапевтических стратегий вмешательства в течение АГ.

1. Sun S, Lulla A, Winglee K, Wu MC, Jacobs DR, Shikany DM. Gut Microbiota Composition and Blood Pressure. Hypertension. 2019;73(5):998-1006. doi: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.12109

2. Ge Y, Wang J, Wu L, Wu J. Gut microbiota: a potential new regulator of hypertension. Front Cardiovasc Med. 2024;11:1333005. doi: https://doi.org/10.3389/fcvm.2024.1333005

3. Kim S, Goel R, Kumar F. Imbalance of gut microbiome and intestinal epithelial barrier dysfunction in patients with high blood pressure. Clin Sci (Lond). 2018;132 (6):701-18. doi: https://doi.org/10.1042/CS20180087

4. O’Donnell JA, Zheng T, Meric G, Marques FZ. The gut microbiome and hypertension. Nat Rev Nephrol. 2023;19(3):153-167. doi: https://doi.org/10.1038/s41581-022-00654-0

5. Jang HR, Lee HY. Mechanisms linking gut microbial metabolites to insulin resistance. World J Diabetes. 2021;12(6):730-744. doi: https://doi.org/10.4239/wjd.v12.i6.730.

6. Würtz P, Mäkinen V-P, Soininen P, Kangas AJ, Tukiainen T, et al. Metabolic signatures of insulin resistance in 7,098 young adults. Diabetes. 2012;61:1372–1380. doi: https://doi.org/10.2337/db11-1355

7. Seldin MM, Meng Y, Qi H, Zhu W, Wang Z, Hazen SL, Lusis AJ, Shih DM. Trimethylamine N-Oxide Promotes Vascular Inflammation Through Signaling of Mitogen-Activated Protein Kinase and Nuclear Factor-κB. J Am Heart Assoc. 2016;5(2):e002767. doi: https://doi.org/10.1161/JAHA.115.002767

8. Zhu W, Gregory JC, Org E, Buffa JA, Gupta N, et al. Gut Microbial Metabolite TMAO Enhances Platelet Hyperreactivity and Thrombosis Risk. Cell. 2016;165(1):111-124. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.02.011

9. Wang PX, Deng XR, Zhang CH, Yuan HJ. Gut microbiota and metabolic syndrome. Chin Med J (Engl). 2020;133(7):808-816. doi: https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000696

10. Yan Y, Wang D, Sun Y, Ma Q, Wang K, Liao Y, et al. Triglyceride-glucose index trajectory and arterial stiffness: results from Hanzhong Adolescent Hypertension Cohort Study. Cardiovasc Diabetol. 2022;21(1):33. doi: https://doi.org/10.1186/s12933-022-01453-4

11. Lee SB, Ahn CW, Lee BK, Kang S, Nam JS, et al. Association between triglyceride glucose index and arterial stiffness in Korean adults. Cardiovasc Diabetol. 2018;17(1):41. doi: https://doi.org/10.1186/s12933-018-0692-1

12. Драпкина О.М., КабуроваА.Н. Состав и метаболиты кишечной микробиоты как новые детерминанты развития сердечнососудистой патологии // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2020. — Т. 16. — № 2. — С. 277-285. doi: https://doi.org/10.20996/1819-6446-2020-04-02

13. Yang Z, Wang Q, Liu Y, Wang L, Ge Z, Li Z, Feng S, Wu C. Gut microbiota and hypertension: association, mechanisms and treatment. Clin Exp Hypertens. 2023;45(1):2195135. doi: https://doi.org/10.1080/10641963.2023.2195135

14. Jang HR, Lee HY. Mechanisms linking gut microbial metabolites to insulin resistance. World J Diabetes. 2021;12(6):730-744. doi: https://doi.org/10.4239/wjd.v12.i6.730

15. Petersen MC, Shulman GI. Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance. Physiol Rev. 2018;98(4):2133-2223. doi: https://doi.org/10.1152/physrev.00063.2017

16. Weisberg SP, Hunter D, Huber R, Lemieux J, Slaymaker S, et al. CCR2 modulates inflammatory and metabolic effects of high-fat feeding. J Clin Invest. 2006;116:115–124. doi: https://doi.org/10.1172/JCI24335

17. Würtz P, Mäkinen V-P, Soininen P, Kangas AJ, Tukiainen T, et al. Metabolic signatures of insulin resistance in 7,098 young adults. Diabetes. 2012;61:1372–1380. doi: https://doi.org/10.2337/db11-1355

18. Nagarajan A, Petersen MC, Nasiri AR, Butrico G, Fung A, et al. MARCH1 regulates insulin sensitivity by controlling cell surface insulin receptor levels. Nat Commun. 2016;7:12639. doi: https://doi.org/10.1038/ncomms12639

19. Onuma H, Osawa H, Yamada K, Ogura T, Tanabe F, Granner DK, Makino H. Identification of the insulin-regulated interaction of phosphodiesterase 3B with 14-3-3 β protein. Diabetes. 2002;51:3362–3367. doi: https://doi.org/10.2337/diabetes.51.12.3362

20. Samuel VT, Liu Z-X, Qu X, Elder BD, Bilz S, Befroy D, Romanelli AJ, Shulman GI. Mechanism of hepatic insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease. J Biol Chem. 2004;279:32345–32353. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M313478200

21. Lambert JE, Ramos-Roman MA, Browning JD, Parks EJ. Increased de novo lipogenesis is a distinct characteristic of individuals with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2014;146:726–735. doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2013.11.049

22. Le Marchand-Brustel Y, Grémeaux T, Ballotti R, Van Obberghen E. Insulin receptor tyrosine kinase is defective in skeletal muscle of insulin-resistant obese mice. Nature. 1985;315:676–679. doi: https://doi.org/10.1038/315676a0

23. Koves TR, Ussher JR, Noland RC, Slentz D, Mosedale M, et al. Mitochondrial overload and incomplete fatty acid oxidation contribute to skeletal muscle insulin resistance. Cell Metab. 2008;7:45–56. doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2007.10.013

24. Jaworski K, Sarkadi-Nagy E, Duncan RE, Ahmadian M, Sul HS. Regulation of triglyceride metabolism. IV. Hormonal regulation of lipolysis in adipose tissue. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007;293:G1–G4

25. Holt LJ, Brandon AE, Small L, Suryana E, Preston E, et al. Ablation of Grb10 Specifically in Muscle Impacts Muscle Size and Glucose Metabolism in Mice. Endocrinology. 2018;159:1339–1351. doi: https://doi.org/10.1210/en.2017-00851

26. Holland WL, Summers SA. Sphingolipids, insulin resistance, and metabolic disease: new insights from in vivo manipulation of sphingolipid metabolism. Endocr Rev. 2008;29:381–402. doi: https://doi.org/10.1210/er.2007-0025

27. Wu S, Xu L, Wu M, Chen S, Wang Y, Tian Y. Association between triglyceride-glucose index and risk of arterial stiffness: a cohort study. Cardiovasc Diabetol. 2021;20(1):146. doi: https://doi.org/10.1186/s12933-021-01342-2