К вопросу о роли гиперферритинемии и дисметаболической перегрузки железом в формировании нарушений углеводного обмена у лиц с избыточной массой тела и ожирением

ОБОСНОВАНИЕ

Железо является сильным биологическим прооксидантом, способным вызывать нарушение внутриклеточных процессов за счет образования свободных радикалов кислорода. Тот факт, что заболевания, в основе которых лежит перегрузка железом, — наследственный гемохроматоз, β-талассемия, поздняя кожная порфирия, — ассоциированы с сахарным диабетом 2 типа (СД2), позволяет предположить роль избытка железа в формировании нарушений углеводного обмена (НУО). Связь перегрузки железом, главным лабораторным маркером которой традиционно считается гиперферритинемия, с СД2 неоднократно показана как в продольных, так и в поперечных исследованиях [1–4]. Исследований, подтверждающих наличие аналогичной взаимосвязи между перегрузкой железом и предиабетом, опубликовано меньше [4][5]. Несмотря на то, что механизмы диабетогенного влияния железа активно изучаются и описаны в литературе [6], остается дискутабельным вопрос возможности и информативности использования традиционных параметров феррокинетики, а именно, железа сыворотки, ферритина сыворотки и насыщения трансферрина железом, в качестве предикторов и маркеров диагностики различных НУО. Роль ферритина как белка острой фазы, с одной стороны требует установления специальных диагностических отрезных значений данного параметра для дисметаболической перегрузки железом у лиц с патологией углеводного обмена и ожирением, с другой стороны предполагает необходимость оценки других, менее подверженных влиянию воспаления маркеров перегрузки железом, например, концентрации железа в печени (liver iron concentration (LIC)).

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Установить взаимосвязи между маркерами феррокинетики и показателями углеводного обмена у лиц с избыточной массой тела и ожирением.

Научная гипотеза исследования заключается в том, что нарушение феррокинетики по типу дисметаболической перегрузки железом влияет на риск индукции и прогрессирования НУО независимо от индекса массы тела (ИМТ).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование включено 108 пациентов. На момент включения в исследования все пациенты проходили плановую госпитализацию в эндокринологической клинике. В ходе исследования проводилась стратификация пациентов в группы в зависимости от наличия НУО, а также в зависимости от состояния обмена железа.

Место и время проведения исследования

Место проведения. Эндокринологическая клиника ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России, г. Томск.

Время исследования. Набор пациентов, выполнение лабораторных и инструментальных исследований осуществлялись в период с 01 марта 2023 до 30 января 2024 гг.

Изучаемые популяции (одна или несколько)

Популяция «без НУО»: группа 1

Критерии включения: мужской и женский пол; возраст от 18 до 55 лет; избыточная масса тела или ожирение на момент включения в исследование (ИМТ≥25,0 кг/м² и <45,0 кг/м²); отсутствие НУО по результатам оценки гликированного гемоглобина (HbA_1c) и проведения перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) с 75 г глюкозы (глюкоза венозной плазмы натощак <6,1 ммоль/л, глюкоза венозной плазмы через 2 часа после нагрузки глюкозой <7,8 ммоль/л, уровень гликированного гемоглобина <6,0%); отсутствие приема в анамнезе любых препаратов, влияющих на чувствительность к инсулину и углеводный обмен (сахароснижающх препаратов); подписание информированного согласия.

Популяция «НТГ»: группа 2

Критерии включения: мужской и женский пол; возраст от 18 до 55 лет; избыточная масса тела или ожирение на момент включения в исследование (ИМТ≥25,0 кг/м² и <45,0 кг/м²); наличие нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) (глюкоза венозной плазмы натощак <7,0 ммоль/л, глюкоза венозной плазмы через 2 часа после нагрузки глюкозой ≥7,8 и <11,1 ммоль/л) или нарушенной гликемии натощак (НГН) (глюкоза венозной плазмы натощак ≥6,1 и <7,0 ммоль/л, глюкоза венозной плазмы через 2 часа после нагрузки глюкозой <7,8 ммоль/л) по данным исследования HbA_1c и/или проведения ПГТТ с 75 г; уровень HbA_1c<6,5%; отсутствие приема в анамнезе любых препаратов, влияющих на чувствительность к инсулину и углеводный обмен (сахароснижающх препаратов); подписание информированного согласия.

Популяция «СД2»: группа 3

Критерии включения: мужской и женский пол; возраст от 18 до 55 лет; избыточная масса тела или ожирение на момент включения в исследование (ИМТ≥25,0 кг/м² и <45,0 кг/м²); наличие СД2, выявленного впервые на момент включения в исследование по данным исследования HbA_1c и/или проведения ПГТТ с 75 г глюкозы (глюкоза венозной плазмы натощак ≥7,0 ммоль/л, глюкоза венозной плазмы через 2 часа после нагрузки глюкозой ≥11,1 ммоль/л); уровень HbA_1c<7,5%; отсутствие приема в анамнезе любых препаратов, влияющих на чувствительность к инсулину и углеводный обмен (сахароснижающх препаратов); подписание информированного согласия.

Критерии исключения: постоперационный период; бариатрические оперативные вмешательства в анамнезе; гемотрансфузии и/или прием пероральных и/или парентеральных препаратов железа в период 1 месяца до включения в исследование и в момент включения; онкологические заболевания; наличие у пациента обострения инфекционных заболеваний, наличие специфических инфекционных заболеваний (ВИЧ / СПИД, вирусные гепатиты, туберкулез); цирроз печени; острая печеночная и сердечная недостаточность, почечная недостаточность со снижением скорости клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин по формуле CKD-EPI; острые и хронические в стадии обострения заболевания желудочно-кишечного тракта; не подписанное информированное согласие или отказ пациента от участия в исследовании.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или нескольких выборок из нескольких изучаемых популяций)

Способ формирования выборки истинно-случайный.

Дизайн исследования

Исследование: одноцентровое, наблюдательное, одномоментное, одновыборочное, сравнительное (при сравнении подгрупп).

Методы

В рамках данного исследования всем пациентам выполнялись антропометрия, забор крови с определением развернутого биохимического анализа, анализа липидного спектра, развернутого общего анализа крови и биохимических показателей обмена железа. С учетом технических возможностей аппарата, ряду вошедших в исследование пациентов выполнена Т2*-магнитно-резонансная релаксометрия печени для количественной оценки содержания в ней железа.

Материал исследования — сыворотка и плазма венозной крови, взятой из локтевой вены утром на голодный желудок, а также — в ходе ПГТТ с 75 г глюкозы. Забор крови выполнялся в количестве 30 мл в вакуумные пробирки, соответствующие типам исследования.

Оценка антропометрических данных включала: измерение роста (см), веса (кг), расчет ИМТ по формуле: ИМТ = вес в кг / рост в м², измерение окружности талии (ОТ, см), окружности бедер (ОБ, см) и расчет индекса ОТ/ОБ.

Оценка состояния углеводного обмена проводилась по результатам исследования HbA_1c — с использованием анализатора D10 ("BIORAD", США), а также — проведения ПГТТ с 75 г глюкозы.

Биохимический анализ крови (анализатор ARCHITECT i2000SR, "Abbott", США) включал определение аспартатаминотрансферазы (АСТ, Ед/л; референс 5–34 Ед/л), аланинаминотрансферразы (АЛТ, Ед/л; референс 0–55 Ед/л), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП, ммоль/л), мочевины (ммоль/л), мочевой кислоты (мкмоль/л), и показателей липидного спектра: общего холестерина (ммоль/л), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП, ммоль/л), триглицеридов (ммоль/л), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП, ммоль/л).

Общий анализ крови выполнялся с применением гематологического анализатора XN1000 ("Sysmex", Япония). Биохимические показатели обмена железа — концентрация сывороточного железа (мкмоль/л), трансферрина (мг/дл) и ферритина (нг/мл) — определялись анализатором ARCHITECT i2000SR ("Abbott", США).

Т2*-магнитно-резонансная релаксометрия печени проводилась на томографе — GE 1.5T SIGNA CREATOR. Режим выполнения исследования для оценки тканевой перегрузки печени железом — Т2*-ВИ с использованием серии GRE-последовательностей. По полученным показателям величины Т2* и обратной для нее R2* вычисляется концентрация железа в печени по формуле LIC = 0,032 × R2* – 0,14 [7][8].

Статистический анализ

Статистическая обработка результатов осуществлялась с применением пакета программ SPSS STATISTICS 23. Для проверки нормальности распределения признаков использовался критерий Колмогорова-Смирнова. Все количественные показатели представлены медианой и интерквартильным диапазоном, Me [ Q1–Q3]. Значимость различий показателей между независимыми группами сравнения оценивалась с помощью критерия Манна-Уитни с пороговым уровнем значимости p<0,05. Корреляционные связи между признаками определялись с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Сравнение частот бинарного признака в двух независимых группах осуществлялось с помощью двустороннего точного критерия Фишера или критерия χ² с поправкой Йейтса. Пороговый уровень статистической значимости составлял α=0,05.

Этическая экспертиза

Протокол исследования №9388 одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России 27.02.2023 г. Все включенные пациенты дали добровольное информированное согласие на включение в исследование.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследование включено 108 пациентов с избыточной массой тела или ожирением: 38 (35,9%) мужчин и 70 (64,1%) женщин. Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от наличия и типа НУО: группа 1 — пациенты без НУО (n=52), группа 2 — пациенты с НТГ (n=27), группа 3 — пациенты с СД2, выявленным впервые на момент включения в исследование (n=29). Структура ожирения в общей выборке и в указанных группах представлена в таблице 1.

Значимых различий в структуре ожирения между группами исследования выявлено не было (точный критерий Фишера = 11,149, p=0,058).

Был проведен сравнительный анализ антропометрических данных, параметров метаболического контроля, липидного обмена и обмена железа в зависимости от наличия и типа НУО. Результаты анализа представлены в таблице 2.

Как видно из представленных в таблице 2 данных, пациенты с НТГ и СД2 были значимо старше лиц без НУО, однако между собой по возрасту — сопоставимы. Хотя группы исследования были сопоставимы по ИМТ и соотношению ОТ/ОБ, отмечалась очевидная тенденция к нарастанию ИМТ и индекса ОТ/ОБ по мере прогрессирования НУО.

Интересно отметить, что HbA_1c значимо не различался в группах 1 и 2, однако был ожидаемо выше у больных СД2 в сравнении как с лицами без НУО, так и с пациентами с НТГ с высоким уровнем достоверности. Несмотря на отсутствие различий в содержании инсулина между исследуемыми группами, у пациентов с СД2 был получен значимо более высокий индекс НОМА, но только относительно лиц без НУО.

Концентрация креатинина у пациентов с НТГ была значимо ниже в сравнении с лицами без патологии углеводного обмена, при этом СКФ в соответствующих группах (группа 2 и 1) значимо не различалась. Значимые различия в концентрации креатинина и СКФ были получены между группами 2 и 3: уровень креатинина у больных СД2 был выше, а СКФ – ниже, чем у пациентов с предиабетом. Учитывая критерии включения в группы (небольшая длительность сахарного диабета), различия в концентрации креатинина, более вероятно, обусловлены не истинно функцией почек, а различиями в композитном составе тела.

У пациентов с СД2 в сравнении с лицами без НУО также был значимо выше уровень мочевой кислоты, тогда как у пациентов с НТГ и лиц без патологии углеводного обмена урикемия значимо не отличалась.

И у больных СД2, и у пациентов с НТГ содержание общего холестерина было ожидаемо выше, чем у лиц без НУО. Концентрация ЛПВП в нашей выборке была ниже при СД2, чем в отсутствии патологии углеводного обмена, а содержание триглицеридов — значимо выше в группе НТГ, чем у лиц без НУО.

Содержание ферритина нарастало по мере прогрессирования НУО: было значимо выше у пациентов с СД2, чем у пациентов с НТГ и лиц без НУО, а также значимо выше у пациентов с преддиабетом, чем при отсутствии патологии углеводного обмена. Концентрация трансферрина, напротив, была минимальной в группе СД2, но не различалась у пациентов с НТГ и без НУО.

Поскольку ферритин не только отражает депо железа в организме, но и является белком острой фазы, его различия у пациентов в зависимости от наличия и выраженности НУО могли быть обусловлены именно состоянием хронического низкоинтенсивного воспаления на фоне дисгликемии. В связи с этим мы дополнительно проанализировали другие параметры воспаления, доступные для определения в рутиной клинической практике (таблица 3).

Среди исследованных маркеров воспаления значимо различалась только скорость оседания эритроцитов (СОЭ): она была выше у пациентов с НТГ в сравнении с лицами без НУО и у больных СД2 — также в сравнении с лицами без патологии углеводного обмена, но не различалась между группами 2 и 3.

В сравнительном аспекте нами также было проанализировано накопление железа в печени по данным МРТ-релаксометрии. МРТ-релаксометрия выполнена у 77 из 108 вошедших в исследование пациентов ввиду технических ограничений томографа по допустимой массе тела и ОТ пациента, а также в 4 случаях — нежелании пациентов проходить МРТ исследование. Результаты оценки содержания железа в ткани печени представлены в таблице 4.

Стоит отметить, что признаки печеночной перегрузки железом (LIC≥2,0 мг/м) были выявлены только у одного из 77 пациентов: не имевшего НУО, с ИМТ=34,0 кг/м², ОТ/ОБ=1,10 и содержанием ферритина и железа сыворотки в пределах нормальных значений. Тем не менее средние значения LIC у пациентов с НТГ и СД2 были выше, чем у лиц без НУО.

Структура состояния обмена железа в общей выборке и отдельных группах исследования представлена ниже в таблице 5.

Группы исследования были сопоставимы по структуре феррокинетики (Хи-квадрат Пирсона=5,151, p=0,272). Случаев дисметаболической перегрузки железом, полностью соответствующих критериям Европейского общества по изучению заболеваний печени (European Association for the Study of the Liver, EASL), а именно: повышение содержания ферритина более 300 мкг/л у мужчин и женщин в менопаузе и более 200 мкг/л у женщин детородного возраста, повышение содержания сывороточного железа, снижение общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) и повышение НТЖ более 45%, — в набранной нами выборке пациентов выявлено не было. При этом отдельные критерии дисметаболической перегрузки (превышение пороговых значений изолированно ферритина, железы сыворотки и/или НТЖ) — встречались в каждой из групп (рисунки 1, 2 и 3).

Как видно из представленных на рисунке 1 данных, наибольшее количество пациентов с содержанием ферритина, превышающим нормальные значения, отмечалось в группе пациентов с СД2 (13 из 29 человек), аналогичных тенденций в отношении содержания железа сыворотки и НТЖ выявлено не было.

Мы дополнительно разделили всех включенных в исследование пациентов в зависимости от среднего содержания ферритина в выборке: 1) группа 1 — пациенты с условно высоким содержанием ферритина (выше 75 перцентиля — ≥160,85 нг/мл; n=20) и 2) группа 2 — пациенты с условно нормальным содержанием ферритина (ниже 75 перцентиля — <160,85 нг/мл; n=58). Во вновь сформированных группах проводилась сравнительная оценка параметров метаболического контроля, углеводного и липидного обменов. Результаты анализа представлены в таблице 6.

Пациенты с относительно высоким содержанием ферритина имели значимо более высокий индекс ОТ/ОБ и более высокий индекс НОМА, чем пациенты с содержанием ферритина в пределах 75 перцентиля. Интересно, что уровень достоверности различий в концентрации инсулина между группами 1 и 2 достигнут не был.

Пациенты с высоким содержанием ферритина отличались более высоким уровнем HbA_1c в сравнении с пациентами, имевшими содержание ферритина в пределах 75 перцентиля. В группе пациентов с высоким ферритином был также значимо выше уровень мочевой кислоты, при этом значения урикемии с 25 перцентиля превышали нормальные. Уровень трансаминаз в группе 1 был также значимо выше, чем в группе 2.

В группе 1 были значимо ниже содержание ЛПВП-холестерина и значимо выше уровень триглицеридов, чем в группе 2.

Интересно, что такие параметры воспаления, как нейтрофильно-лимфоцитарный индекс и тромбоцитарно-лимфоцитарный индекс были выше у пациентов с более низким содержанием ферритина (группа 2).

Для установления информативности отдельных параметров обмена железа в диагностике нарушений углеводного обмена мы провели ROC-анализ.

В диагностике СД2 высокую информативность имел ферритин: чувствительность 77,8%, специфичность 91% при диагностическом пороге 208,1 нг/мл (площадь под кривой = 0,813; р=0,002) (рис. 4). При этом железо сыворотки, НТЖ, а также содержание железа в печени (LIC) в диагностике СД2 были не информативны.

В диагностике НТГ у лиц с избыточной массой тела и ожирением ферритин также обладал высокой чувствительностью — 75%, и специфичностью — 84,4%, но при более низком диагностическом пороге — 126,65 нг/мл (площадь под кривой = 0,738; р=0,016) (рис. 5). Другие биохимические маркеры обмена железа — содержание железа сыворотки и НТЖ в диагностике НТГ были не информативны.

Стоит отметить, что в установлении НТГ, согласно ROC-анализу, информативным также оказался параметр LIC правой доли печени: чувствительность 71,4%, специфичность 68,3% при пороге= 1,655 мг/л (площадь под кривой = 0,684; р=0,042) (рис. 6).

Интересно отметить, что в созданной нами выборке пациентов с избыточной массой тела и ожирением традиционно используемый в диагностике НУО, HbA_1c, был высоко информативен только в отношении СД2 — чувствительность 88,9%, специфичность 92,5% при пороге = 6,05% (площадь под кривой = 0,977; р<0,0001), но не в отношении НТГ (площадь под кривой = 0,556; р=0,485) (рис. 7).

ОБСУЖДЕНИЕ

Репрезентативность выборок

Для установления объема выборки были использованы несколько стратегий.

Согласно табличному методу К.А. Отдельновой [9], необходимый объем выборки для проведения исследования средней точности с учетом уровня значимости p=0,05, составил 100 человек. Для повышения точности исследования продолжается набор пациентов в группы исследования.

Согласно также табличной методике В.И. Паниотто [10], необходимый объем выборки с учетом уровня значимости p=0,05 и объема генеральной совокупности >100 тысяч человек, составил от 400 человек. Размер генеральной совокупности выбран с учетом частоты встречаемости предиабета в Российской Федерации — 19,3% [11], а также численности населения Томской области.

С целью установления объема выборки мы также использовали калькулятор расчета выборки, при выборе доверительной вероятности равной 95%, а доверительного интервала равному 5%, необходимый размер репрезентативной выборки составил от 383 человек.

Дополнительно в ходе исследования была использована последовательная стратегия расчета объема выборки с учетом коэффициента вариации (среднеквадратичное отклонение от среднеарифметического в процентах), которая показала, что необходимый объем выборки составляет от 71 человека.

Таким образом, выборка исследования представляется репрезентативной, однако для повышения точности результатов ведется работа над ее расширением.

Сопоставление с другими публикациями

Роль избыточного содержания железа в развитии сахарного диабета была впервые изучена и доказана на когорте больных наследственным гемохроматозом, ассоциированным не только с патологией углеводного обмена, но и с формированием неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и кардиомиопатии. Позднее высокая частота выявления сахарного диабета была отмечена у лиц с бета-талассемией и посттрансфузионной перегрузкой железом, а также у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга в послеоперационном периоде. Основным механизмом в патогенезе нарушений углеводного обмена в данных когортах больных был признан дефицит инсулина в результате ферроптоза β-клеток поджелудочной железы [12].

Более поздние исследования продемонстрировали повышение риска развития СД2 при перегрузке железом, не связанной с наследственным гемохроматозом — дисметаболической, а также наличие прямой ассоциации между данным риском и уровнем ферритина, в том числе в пределах его нормальных значений [12–15].

Показано, что патогенез гипергликемии у лиц с наследственным гемохроматозом и дисметаболической перегрузкой железом не одинаков. В первом случае имеет место нарушение физиологичного механизма обратной связи между содержанием железа и продукцией основного регулятора феррокинетики, гепсидина, низкие значения которого сохраняются даже в условиях супра-физиологической гиперферремии. Нарушение в системе обратной связи «гепсидин-железо» приводит к выраженной перегрузке железом и ферроптозу. Результатом ферроптоза β-клеток, как уже отмечено выше, становится инсулинопения, при этом резистентность к инсулину формируется позднее. У лиц с дисметаболическим синдромом перегрузки железом (ДСПЖ) механизм взаимной регуляции железа и гепсидина сохранен, перегрузка печени железом не такая тяжелая, как в случае наследственного гемохроматоза, и быстрый апоптоз β-клеток — маловероятен; дефициту инсулина предшествует инсулинорезистентность [6][16].

Исследование сывороточного ферритина является одним из наиболее удобных с клинической точки зрения и достоверным способом оценки депонированного в организме железа. В то же время авторами многочисленных и преимущественно зарубежных работ данный параметр предлагается в качестве маркера риска развития НУО — преддиабета и СД2. Так, в поперечном исследовании 2011 г. [17] авторами был проведен анализ лабораторных данных 12 090 пациентов, который показал, что при сравнении лиц содержанием ферритина выше четвертого квартиля и лиц с содержанием ферритина ниже первого квартиля отношение шансов (ОШ) для СД2 составило 1,71 (95% доверительный интервал (ДИ), 1,38–2,12) у мужчин и 1,50 (1,05–2,13) у женщин. Еще в одном поперечном исследовании, опубликованном в 2014 году, были проанализированы результаты обследования 8235 пациентов, у 644 из которых был диагностирован СД2 [18]. Было показано, что у лиц с гиперферритинемией ОШ и 95% ДИ для сахарного диабета составили 1,48 (1,31–1,69) у мужчин и 1,43 (1,24–1,65) у женщин. В подгруппе пациентов с сахарным диабетом и повышенным содержанием ферритина ОШ (95% ДИ) для недостаточного контроля диабета (HbA_1c≥7,5%) составило 1,58 (1,21–2,05) и 1,37 (1,07–1,77) у мужчин и женщин соответственно. Авторами работы было сделано заключение, что гиперферритинемия ассоциирована с высоким риском развития СД2 и плохо контролируемым течением данного заболевания [18]. В аналогичном исследовании, результаты которого были представлены в 2021 г., многомерный логистический регрессионный анализ показал, что при сравнении лиц содержанием ферритина выше четвертого квартиля и лиц с содержанием ферритина ниже первого квартиля отношение шансов для дислипидемии составило 2,47 (1,68–3,62) у женщин и 2,24 (1,41–3,55) у мужчин. Риск развития инсулинорезистентности и сахарного диабета увеличивался при гиперферремии только у женщин: ОШ для инсулинорезистентности (при индексе HOMA-IR>3,58) составило 1,79 (1,19–2,70) — при сравнении групп женщин с уровнем ферритина выше 75 перцентиля и с содержанием ферритина ниже 25 перцентиля. ОШ для СД2 в той же группе — пациентов женского пола и с высоким содержанием ферритина — составило 2,03 (1,15–3,57) [19]. Авторами работы было сделано заключение, что повышенный уровень ферритина является потенциальным биомаркером риска дислипидемии и метаболического синдрома у мужчин и женщин, а также инсулинорезистентности и СД2 у женщин.

Результаты нашего исследования согласуются с данными зарубежной литературы. В созданной нами выборке пациентов содержание ферритина нарастало по мере прогрессирования НУО и было значимо выше у лиц с СД2, в сравнении как с лицами без патологии углеводного обмена, так и с пациентами с НТГ. У пациентов с НТГ уровень ферритина был также значимо выше, чем в группе без НУО. При этом все остальные маркеры феррокинетики в указанных группах не различались.

Сопоставимые результаты были получены коллективом авторов из Индии в 2021 г. [20]. В исследование были включены 120 пациентов, разделенные на группы контроля, предиабета и СД2. Такие параметры обмена железа, как уровень гемоглобина, количество эритроцитов, ретикулоцитов, MCV, содержание железа и НТЖ значимо не различались в зависимости от наличия и типа НУО. Концентрация ферритина была достоверно выше у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (149,5 [ 101,0–237,3] нг/мл) — в сравнении с группами контроля и НТГ (90,0 [ 62,3–138,0] и 68,7 [ 36,2–182,0] нг/мл соответственно). Однако, в отличие от полученных нами данных, в исследовании коллег уровень ферритина у лиц с предиабетом не отличался от такового в группе контроля без НУО [20].

Целью исследования Yao Qin и соавт., опубликованного в 2023 г., стала оценка влияния состояния обмена железа на функционирование β-клеток и чувствительность к инсулину у пациентов с впервые установленным СД2 [21]. В исследование были включены 162 пациента с впервые выявленным СД2 и 162 здоровых добровольца. Содержание ферритина в группе пациентов с сахарным диабетом было значимо выше, чем в группе здорового контроля: 230,8 [ 94,7–448,7] и 144,90 [ 85,25–281,78] нг/мл соответственно; при этом уровень гемоглобина и количество эритроцитов в данных группах значимо не различались. В этом же исследовании была выявлена отрицательная корреляционная связь между β-клеточной функцией (оценивались скорректированный инсулиновый ответ и инсулиногенный индекс) и содержанием сывороточного железа, ферритина, а также НТЖ, но только в когорте лиц женского пола [21].

Стоит отметить, что значения ферритина, полученные для лиц с впервые установленным сахарным диабетом 2 типа в нашем исследовании сопоставимы с таковыми в исследовании коллег из Китая [21] и выше, чем в исследовании Venkatesan P. и соавт. [20].

В литературе представлены лишь единичные работы, направленные на установление «отрезных» значений ферритина для диагностики СД и преддиабета. Коллегами из Белоруссии в 2013 г. с помощью ROC-анализа была проведена оценка диагностической значимости уровня сывороточного ферритина в установлении сахарного диабета [22]. Стоит отметить, что исследование проводилось в когорте пациентов с хроническими вирусными гепатитами и мутациями в гене гемохроматоза. Авторы показали, что при точке разделения 408,0 (уровень сывороточного ферритина, мкг/л=нг/мл) чувствительность метода составила 60%, специфичность 83%, площадь под кривой — 0,766 (р=0,04) [22]. В 2016 г. тем же коллективом авторов было опубликовано исследование, в рамках которого проводилась оценка возможности использования сывороточного железа и сывороточного ферритина в диагностике сахарного диабета [23] у пациентов с хроническими гепатитами вирусной и неуточненной этиологии, не страдающих наследственным гемохроматозом. Сывороточное железо как маркер СД2 типа не показало высокой информативности по данным ROC-анализа в данной когорте больных. Ферритин при точке разделения 234,0 мкг/л обладал высокой информативностью: чувствительность данного индикатора составила 66,7%, специфичность — 73,9 %, площадь под кривой — 0,735 (р=0,001). Авторами было сделано заключение о возможности использовать ферритин сыворотки как дополнительный критерий для выявления НУО при наличии хронической патологии печени [23]. Очевидны значительные различия в установленной точке разделения — диагностическом пороге ферритина для когорт больных, страдающих первичной и вторичной (на фоне стеатогепатита) перегрузкой железом [22][23]. В 2014 г. были опубликованы результаты метаанализа, показавшие, что значения ферритина сыворотки, ассоциированные с развитием метаболического синдрома, составляют ≥147 мкг/л для мужчин, ≥212 мкг/л для женщин в постменопаузе и ≥89мкг/л для женщин детородного возраста [24]. Данные значения ниже предложенных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) для установления перегрузки железом [25], и ниже разработанных Европейским обществом по изучению заболеваний печени (EASL) референтов лабораторной диагностики перегрузки железом [26]. Стоит отметит, что полученные в ходе нашего исследования пороговые значения ферритина для диагностики СД2 (208,1 нг/мл) и предиабета (126,65 нг/мл) сопоставимы с пороговыми значениями, полученными в результате отдельных упомянутых выше работ [23][24] и ниже значений, традиционно используемых в диагностике перегрузки железом согласно EASL.

Поскольку ферритин является не только маркером обмена железа, но и белком острой фазы, повышение его у пациентов с ожирением, дислипидемией и нарушениями углеводного обмена может отражать наличие хронического низкоинтенсивного воспаления. В связи с этим, большинство авторов работ, изучающих вопрос диагностики ДСПЖ, предлагают использовать дополнительные показатели перегрузки железом и опираться на комплекс критериев [6, 27]: два и более компонента метаболического синдрома (ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, НТГ или НГН); повышение содержания ферритина сыворотки при нормальном или незначительно повышенном НТЖ; стеатоз печени; легкое или умеренное повышение содержания железа в печени по данным МРТ или гепатобиопсии [27]. В последнее время в клинической практике предпочтение отдается неинвазивной оценке концентрации железа в тканях и органах, и используется методика магнитно-резонансной Т2*-релаксометрии, основанная на регистрации снижения интенсивности сигнала от участка ткани, насыщенного ионами трехвалентного железа. По полученным показателям величины Т2* и обратной для нее R2* вычисляется концентрация железа в печени по формуле LIC = 0,03 × R2* + 0,74 [7][8]. В нашем исследовании признаки печеночной перегрузки железом (LIC≥2,0 мг/м) были выявлены только у одного из включенных пациентов, не имевшего НУО, с ожирением первой степени и содержанием ферритина и железа сыворотки в пределах нормальных значений. В то же время средние значения LIC у пациентов с НТГ и СД2 были выше, чем у лиц без НУО. Сравнить полученные нами результаты с данными отечественной и зарубежной литературы представляется достаточно проблематичным ввиду отсутствия аналогичных работ. Ранее оценка содержания железа в печени и сопоставление лабораторно-инструментальных параметров, отражающих перегрузку организма железом, выполнялись на когортах больных наследственным гемохроматозом [7][8][28]. В 2019 г. были опубликованы результаты исследования, направленного на сравнительную оценку содержания железа в печени у пациентов с гиперферритинемией (в исследование включены пациенты с уровнем ферритина >200 мкг/л у женщин и >300 мкг/л у мужчин) в зависимости от наличия метаболического синдрома [28]. Средние значения LIC в группе пациентов с метаболическим синдромом 37,66±24,79 мкмоль/г (ДИ 95%; 33,44–41,88) и без метаболического синдрома 43,39±36,43 мкмоль/г (ДИ 95%, 37,32–49,46) значимо не различались (р=0,12). Важно отметить, что в данное исследование также вошли пациенты с мутациями в гене гемохроматоза, встречавшимися в 22,2% случаев среди лиц, страдающих метаболическим синдромом и в 33,3% в группе без метаболического синдрома [28]. Несмотря на очевидно более высокие значения ферритина в когорте больных, установленные зарубежными коллегами [28] в сравнении с аналогичными показателями, полученными в ходе нашего исследования, уровни LIC в обеих работах в группе метаболического синдрома и группе сахарного диабета соответственно представляются сопоставимыми (37,66±24,79 мкмоль/г и 1,85 [ 1,49–1,98] мг/г=33,30 [ 26,82–34,20] мкмоль/г). Таким образом, LIC является потенциально перспективным маркером дисметаболической перегрузки железом у лиц с избыточной массой тела и нарушениями углеводного обмена, последующие исследования на расширенной когорте больных позволят определить диагностическую ценность данного параметра в установлении предиабета и СД2.

Клиническая значимость результатов

Несомненная значимость проведенного исследования заключается в доступности для определения в рутинной клинической практике ферритина в качестве потенциального маркера НУО и простоте интерпретации результатов. Клиническая значимость подтверждается растущим количеством зарубежных публикаций, посвященных оценке дисметаболической перегрузки железом и изолированной гиперферритинемии как риск-факторов развития сахарного диабета 2 типа.

Ограничения исследования

Основным ограничением данного исследования является объем общей выборки и отдельных групп НУО, в которые были стратифицированы пациенты. Дальнейшее включение пациентов продолжается, планируемый общий объем участников составляет 400 человек с равномерным распределением в группы.

Еще одним ограничением исследования можно считать отсутствие полноценных по количественному составу подгрупп в зависимости от состояния обмена железа, а именно — групп с истинным дефицитом железа (анемией). Расширение выборки исследования может способствовать снятию и данного ограничения и даст возможность более комплексной оценки взаимного влияния феррокинетики и углеводного обмена, а также уточнения диагностической значимости ферритина как маркера НУО в зависимости от статуса обмена железа.

Направления дальнейших исследований

В продолжении работы на расширенном объеме выборки пациентов планируется изучение значимости различных нарушений обмена железа (латентного дефицита железа, анемии, дисметаболической перегрузки железом и/или изолированной гиперферритинемии) в формировании нарушений углеводного обмена.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты проведенного исследования подтверждают научную гипотезу о том, что нарушение феррокинетики по типу дисметаболической перегрузки железом влияет на риск индукции и прогрессирования НУО независимо от ИМТ. Ферритин является перспективным маркером, обладающим высокой информативностью в диагностике различных нарушений углеводного обмена. При этом уровень гиперферритинемии нарастает по мере прогрессирования дисгликемии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Мусина Н.Н. — участие в разработке концепции и дизайна исследования, сбор и анализ полученных данных, написание статьи; Зима А.П. — разработка концепции и дизайна исследования, анализ полученных данных; обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания; Будеева С.В. — анализ полученных данных, обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания, внесение правок с целью повышения научной ценности текста; Славкина Я.С. — сбор и анализ полученных данных, написание статьи; Петрухина Д.А. — сбор и анализ полученных данных, написание статьи; Родионова О.В. — анализ полученных данных, обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания, внесение правок с целью повышения научной ценности текста; Алибиев Д.Е. — сбор и анализ полученных данных, написание статьи; Тонких О.С. — анализ полученных данных, обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания, внесение правок с целью повышения научной ценности текста; Саприна Т.В. — разработка концепции и дизайна исследования, анализ полученных данных, обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания, внесение правок с целью повышения научной ценности текста.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.