Железо является сильным биологическим прооксидантом, способным вызывать нарушение внутриклеточных процессов за счет образования свободных радикалов кислорода. Тот факт, что заболевания, в основе которых лежит перегрузка железом, — наследственный гемохроматоз, β-талассемия, поздняя кожная порфирия, — ассоциированы с сахарным диабетом 2 типа (СД2), позволяет предположить роль избытка железа в формировании нарушений углеводного обмена (НУО). Связь перегрузки железом, главным лабораторным маркером которой традиционно считается гиперферритинемия, с СД2 неоднократно показана как в продольных, так и в поперечных исследованиях [1–4]. Исследований, подтверждающих наличие аналогичной взаимосвязи между перегрузкой железом и предиабетом, опубликовано меньше [4][5]. Несмотря на то, что механизмы диабетогенного влияния железа активно изучаются и описаны в литературе [6], остается дискутабельным вопрос возможности и информативности использования традиционных параметров феррокинетики, а именно, железа сыворотки, ферритина сыворотки и насыщения трансферрина железом, в качестве предикторов и маркеров диагностики различных НУО. Роль ферритина как белка острой фазы, с одной стороны требует установления специальных диагностических отрезных значений данного параметра для дисметаболической перегрузки железом у лиц с патологией углеводного обмена и ожирением, с другой стороны предполагает необходимость оценки других, менее подверженных влиянию воспаления маркеров перегрузки железом, например, концентрации железа в печени (liver iron concentration (LIC)).

Установить взаимосвязи между маркерами феррокинетики и показателями углеводного обмена у лиц с избыточной массой тела и ожирением.

Научная гипотеза исследования заключается в том, что нарушение феррокинетики по типу дисметаболической перегрузки железом влияет на риск индукции и прогрессирования НУО независимо от индекса массы тела (ИМТ).

В исследование включено 108 пациентов. На момент включения в исследования все пациенты проходили плановую госпитализацию в эндокринологической клинике. В ходе исследования проводилась стратификация пациентов в группы в зависимости от наличия НУО, а также в зависимости от состояния обмена железа.

Место проведения. Эндокринологическая клиника ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России, г. Томск.

Время исследования. Набор пациентов, выполнение лабораторных и инструментальных исследований осуществлялись в период с 01 марта 2023 до 30 января 2024 гг.

Популяция «без НУО»: группа 1

Критерии включения: мужской и женский пол; возраст от 18 до 55 лет; избыточная масса тела или ожирение на момент включения в исследование (ИМТ≥25,0 кг/м² и <45,0 кг/м²); отсутствие НУО по результатам оценки гликированного гемоглобина (HbA1c) и проведения перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) с 75 г глюкозы (глюкоза венозной плазмы натощак <6,1 ммоль/л, глюкоза венозной плазмы через 2 часа после нагрузки глюкозой <7,8 ммоль/л, уровень гликированного гемоглобина <6,0%); отсутствие приема в анамнезе любых препаратов, влияющих на чувствительность к инсулину и углеводный обмен (сахароснижающх препаратов); подписание информированного согласия.

Популяция «НТГ»: группа 2

Критерии включения: мужской и женский пол; возраст от 18 до 55 лет; избыточная масса тела или ожирение на момент включения в исследование (ИМТ≥25,0 кг/м² и <45,0 кг/м²); наличие нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) (глюкоза венозной плазмы натощак <7,0 ммоль/л, глюкоза венозной плазмы через 2 часа после нагрузки глюкозой ≥7,8 и <11,1 ммоль/л) или нарушенной гликемии натощак (НГН) (глюкоза венозной плазмы натощак ≥6,1 и <7,0 ммоль/л, глюкоза венозной плазмы через 2 часа после нагрузки глюкозой <7,8 ммоль/л) по данным исследования HbA1c и/или проведения ПГТТ с 75 г; уровень HbA1c<6,5%; отсутствие приема в анамнезе любых препаратов, влияющих на чувствительность к инсулину и углеводный обмен (сахароснижающх препаратов); подписание информированного согласия.

Популяция «СД2»: группа 3

Критерии включения: мужской и женский пол; возраст от 18 до 55 лет; избыточная масса тела или ожирение на момент включения в исследование (ИМТ≥25,0 кг/м² и <45,0 кг/м²); наличие СД2, выявленного впервые на момент включения в исследование по данным исследования HbA1c и/или проведения ПГТТ с 75 г глюкозы (глюкоза венозной плазмы натощак ≥7,0 ммоль/л, глюкоза венозной плазмы через 2 часа после нагрузки глюкозой ≥11,1 ммоль/л); уровень HbA1c<7,5%; отсутствие приема в анамнезе любых препаратов, влияющих на чувствительность к инсулину и углеводный обмен (сахароснижающх препаратов); подписание информированного согласия.

Критерии исключения: постоперационный период; бариатрические оперативные вмешательства в анамнезе; гемотрансфузии и/или прием пероральных и/или парентеральных препаратов железа в период 1 месяца до включения в исследование и в момент включения; онкологические заболевания; наличие у пациента обострения инфекционных заболеваний, наличие специфических инфекционных заболеваний (ВИЧ / СПИД, вирусные гепатиты, туберкулез); цирроз печени; острая печеночная и сердечная недостаточность, почечная недостаточность со снижением скорости клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин по формуле CKD-EPI; острые и хронические в стадии обострения заболевания желудочно-кишечного тракта; не подписанное информированное согласие или отказ пациента от участия в исследовании.

Способ формирования выборки истинно-случайный.

Исследование: одноцентровое, наблюдательное, одномоментное, одновыборочное, сравнительное (при сравнении подгрупп).

В рамках данного исследования всем пациентам выполнялись антропометрия, забор крови с определением развернутого биохимического анализа, анализа липидного спектра, развернутого общего анализа крови и биохимических показателей обмена железа. С учетом технических возможностей аппарата, ряду вошедших в исследование пациентов выполнена Т2*-магнитно-резонансная релаксометрия печени для количественной оценки содержания в ней железа.

Материал исследования — сыворотка и плазма венозной крови, взятой из локтевой вены утром на голодный желудок, а также — в ходе ПГТТ с 75 г глюкозы. Забор крови выполнялся в количестве 30 мл в вакуумные пробирки, соответствующие типам исследования.

Оценка антропометрических данных включала: измерение роста (см), веса (кг), расчет ИМТ по формуле: ИМТ = вес в кг / рост в м², измерение окружности талии (ОТ, см), окружности бедер (ОБ, см) и расчет индекса ОТ/ОБ.

Оценка состояния углеводного обмена проводилась по результатам исследования HbA1c — с использованием анализатора D10 ("BIORAD", США), а также — проведения ПГТТ с 75 г глюкозы.

Биохимический анализ крови (анализатор ARCHITECT i2000SR, "Abbott", США) включал определение аспартатаминотрансферазы (АСТ, Ед/л; референс 5–34 Ед/л), аланинаминотрансферразы (АЛТ, Ед/л; референс 0–55 Ед/л), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП, ммоль/л), мочевины (ммоль/л), мочевой кислоты (мкмоль/л), и показателей липидного спектра: общего холестерина (ммоль/л), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП, ммоль/л), триглицеридов (ммоль/л), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП, ммоль/л).

Общий анализ крови выполнялся с применением гематологического анализатора XN1000 ("Sysmex", Япония). Биохимические показатели обмена железа — концентрация сывороточного железа (мкмоль/л), трансферрина (мг/дл) и ферритина (нг/мл) — определялись анализатором ARCHITECT i2000SR ("Abbott", США).

Т2*-магнитно-резонансная релаксометрия печени проводилась на томографе — GE 1.5T SIGNA CREATOR. Режим выполнения исследования для оценки тканевой перегрузки печени железом — Т2*-ВИ с использованием серии GRE-последовательностей. По полученным показателям величины Т2* и обратной для нее R2* вычисляется концентрация железа в печени по формуле LIC = 0,032 × R2* – 0,14 [7][8].

Статистическая обработка результатов осуществлялась с применением пакета программ SPSS STATISTICS 23. Для проверки нормальности распределения признаков использовался критерий Колмогорова-Смирнова. Все количественные показатели представлены медианой и интерквартильным диапазоном, Me [ Q1–Q3]. Значимость различий показателей между независимыми группами сравнения оценивалась с помощью критерия Манна-Уитни с пороговым уровнем значимости p<0,05. Корреляционные связи между признаками определялись с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Сравнение частот бинарного признака в двух независимых группах осуществлялось с помощью двустороннего точного критерия Фишера или критерия χ² с поправкой Йейтса. Пороговый уровень статистической значимости составлял α=0,05.

Протокол исследования №9388 одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России 27.02.2023 г. Все включенные пациенты дали добровольное информированное согласие на включение в исследование.

В исследование включено 108 пациентов с избыточной массой тела или ожирением: 38 (35,9%) мужчин и 70 (64,1%) женщин. Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от наличия и типа НУО: группа 1 — пациенты без НУО (n=52), группа 2 — пациенты с НТГ (n=27), группа 3 — пациенты с СД2, выявленным впервые на момент включения в исследование (n=29). Структура ожирения в общей выборке и в указанных группах представлена в таблице 1.

Значимых различий в структуре ожирения между группами исследования выявлено не было (точный критерий Фишера = 11,149, p=0,058).

Был проведен сравнительный анализ антропометрических данных, параметров метаболического контроля, липидного обмена и обмена железа в зависимости от наличия и типа НУО. Результаты анализа представлены в таблице 2.

Как видно из представленных в таблице 2 данных, пациенты с НТГ и СД2 были значимо старше лиц без НУО, однако между собой по возрасту — сопоставимы. Хотя группы исследования были сопоставимы по ИМТ и соотношению ОТ/ОБ, отмечалась очевидная тенденция к нарастанию ИМТ и индекса ОТ/ОБ по мере прогрессирования НУО.

Интересно отметить, что HbA1c значимо не различался в группах 1 и 2, однако был ожидаемо выше у больных СД2 в сравнении как с лицами без НУО, так и с пациентами с НТГ с высоким уровнем достоверности. Несмотря на отсутствие различий в содержании инсулина между исследуемыми группами, у пациентов с СД2 был получен значимо более высокий индекс НОМА, но только относительно лиц без НУО.

Концентрация креатинина у пациентов с НТГ была значимо ниже в сравнении с лицами без патологии углеводного обмена, при этом СКФ в соответствующих группах (группа 2 и 1) значимо не различалась. Значимые различия в концентрации креатинина и СКФ были получены между группами 2 и 3: уровень креатинина у больных СД2 был выше, а СКФ – ниже, чем у пациентов с предиабетом. Учитывая критерии включения в группы (небольшая длительность сахарного диабета), различия в концентрации креатинина, более вероятно, обусловлены не истинно функцией почек, а различиями в композитном составе тела.

У пациентов с СД2 в сравнении с лицами без НУО также был значимо выше уровень мочевой кислоты, тогда как у пациентов с НТГ и лиц без патологии углеводного обмена урикемия значимо не отличалась.

И у больных СД2, и у пациентов с НТГ содержание общего холестерина было ожидаемо выше, чем у лиц без НУО. Концентрация ЛПВП в нашей выборке была ниже при СД2, чем в отсутствии патологии углеводного обмена, а содержание триглицеридов — значимо выше в группе НТГ, чем у лиц без НУО.

Содержание ферритина нарастало по мере прогрессирования НУО: было значимо выше у пациентов с СД2, чем у пациентов с НТГ и лиц без НУО, а также значимо выше у пациентов с преддиабетом, чем при отсутствии патологии углеводного обмена. Концентрация трансферрина, напротив, была минимальной в группе СД2, но не различалась у пациентов с НТГ и без НУО.

Поскольку ферритин не только отражает депо железа в организме, но и является белком острой фазы, его различия у пациентов в зависимости от наличия и выраженности НУО могли быть обусловлены именно состоянием хронического низкоинтенсивного воспаления на фоне дисгликемии. В связи с этим мы дополнительно проанализировали другие параметры воспаления, доступные для определения в рутиной клинической практике (таблица 3).

Среди исследованных маркеров воспаления значимо различалась только скорость оседания эритроцитов (СОЭ): она была выше у пациентов с НТГ в сравнении с лицами без НУО и у больных СД2 — также в сравнении с лицами без патологии углеводного обмена, но не различалась между группами 2 и 3.

В сравнительном аспекте нами также было проанализировано накопление железа в печени по данным МРТ-релаксометрии. МРТ-релаксометрия выполнена у 77 из 108 вошедших в исследование пациентов ввиду технических ограничений томографа по допустимой массе тела и ОТ пациента, а также в 4 случаях — нежелании пациентов проходить МРТ исследование. Результаты оценки содержания железа в ткани печени представлены в таблице 4.

Стоит отметить, что признаки печеночной перегрузки железом (LIC≥2,0 мг/м) были выявлены только у одного из 77 пациентов: не имевшего НУО, с ИМТ=34,0 кг/м², ОТ/ОБ=1,10 и содержанием ферритина и железа сыворотки в пределах нормальных значений. Тем не менее средние значения LIC у пациентов с НТГ и СД2 были выше, чем у лиц без НУО.

Структура состояния обмена железа в общей выборке и отдельных группах исследования представлена ниже в таблице 5.

Группы исследования были сопоставимы по структуре феррокинетики (Хи-квадрат Пирсона=5,151, p=0,272). Случаев дисметаболической перегрузки железом, полностью соответствующих критериям Европейского общества по изучению заболеваний печени (European Association for the Study of the Liver, EASL), а именно: повышение содержания ферритина более 300 мкг/л у мужчин и женщин в менопаузе и более 200 мкг/л у женщин детородного возраста, повышение содержания сывороточного железа, снижение общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) и повышение НТЖ более 45%, — в набранной нами выборке пациентов выявлено не было. При этом отдельные критерии дисметаболической перегрузки (превышение пороговых значений изолированно ферритина, железы сыворотки и/или НТЖ) — встречались в каждой из групп (рисунки 1, 2 и 3).

Как видно из представленных на рисунке 1 данных, наибольшее количество пациентов с содержанием ферритина, превышающим нормальные значения, отмечалось в группе пациентов с СД2 (13 из 29 человек), аналогичных тенденций в отношении содержания железа сыворотки и НТЖ выявлено не было.

Мы дополнительно разделили всех включенных в исследование пациентов в зависимости от среднего содержания ферритина в выборке: 1) группа 1 — пациенты с условно высоким содержанием ферритина (выше 75 перцентиля — ≥160,85 нг/мл; n=20) и 2) группа 2 — пациенты с условно нормальным содержанием ферритина (ниже 75 перцентиля — <160,85 нг/мл; n=58). Во вновь сформированных группах проводилась сравнительная оценка параметров метаболического контроля, углеводного и липидного обменов. Результаты анализа представлены в таблице 6.

Пациенты с относительно высоким содержанием ферритина имели значимо более высокий индекс ОТ/ОБ и более высокий индекс НОМА, чем пациенты с содержанием ферритина в пределах 75 перцентиля. Интересно, что уровень достоверности различий в концентрации инсулина между группами 1 и 2 достигнут не был.

Пациенты с высоким содержанием ферритина отличались более высоким уровнем HbA1c в сравнении с пациентами, имевшими содержание ферритина в пределах 75 перцентиля. В группе пациентов с высоким ферритином был также значимо выше уровень мочевой кислоты, при этом значения урикемии с 25 перцентиля превышали нормальные. Уровень трансаминаз в группе 1 был также значимо выше, чем в группе 2.

В группе 1 были значимо ниже содержание ЛПВП-холестерина и значимо выше уровень триглицеридов, чем в группе 2.

Интересно, что такие параметры воспаления, как нейтрофильно-лимфоцитарный индекс и тромбоцитарно-лимфоцитарный индекс были выше у пациентов с более низким содержанием ферритина (группа 2).

Для установления информативности отдельных параметров обмена железа в диагностике нарушений углеводного обмена мы провели ROC-анализ.

В диагностике СД2 высокую информативность имел ферритин: чувствительность 77,8%, специфичность 91% при диагностическом пороге 208,1 нг/мл (площадь под кривой = 0,813; р=0,002) (рис. 4). При этом железо сыворотки, НТЖ, а также содержание железа в печени (LIC) в диагностике СД2 были не информативны.

В диагностике НТГ у лиц с избыточной массой тела и ожирением ферритин также обладал высокой чувствительностью — 75%, и специфичностью — 84,4%, но при более низком диагностическом пороге — 126,65 нг/мл (площадь под кривой = 0,738; р=0,016) (рис. 5). Другие биохимические маркеры обмена железа — содержание железа сыворотки и НТЖ в диагностике НТГ были не информативны.

Стоит отметить, что в установлении НТГ, согласно ROC-анализу, информативным также оказался параметр LIC правой доли печени: чувствительность 71,4%, специфичность 68,3% при пороге= 1,655 мг/л (площадь под кривой = 0,684; р=0,042) (рис. 6).

Интересно отметить, что в созданной нами выборке пациентов с избыточной массой тела и ожирением традиционно используемый в диагностике НУО, HbA1c, был высоко информативен только в отношении СД2 — чувствительность 88,9%, специфичность 92,5% при пороге = 6,05% (площадь под кривой = 0,977; р<0,0001), но не в отношении НТГ (площадь под кривой = 0,556; р=0,485) (рис. 7).

Для установления объема выборки были использованы несколько стратегий.

Согласно табличному методу К.А. Отдельновой [9], необходимый объем выборки для проведения исследования средней точности с учетом уровня значимости p=0,05, составил 100 человек. Для повышения точности исследования продолжается набор пациентов в группы исследования.

Согласно также табличной методике В.И. Паниотто [10], необходимый объем выборки с учетом уровня значимости p=0,05 и объема генеральной совокупности >100 тысяч человек, составил от 400 человек. Размер генеральной совокупности выбран с учетом частоты встречаемости предиабета в Российской Федерации — 19,3% [11], а также численности населения Томской области.

С целью установления объема выборки мы также использовали калькулятор расчета выборки, при выборе доверительной вероятности равной 95%, а доверительного интервала равному 5%, необходимый размер репрезентативной выборки составил от 383 человек.

Дополнительно в ходе исследования была использована последовательная стратегия расчета объема выборки с учетом коэффициента вариации (среднеквадратичное отклонение от среднеарифметического в процентах), которая показала, что необходимый объем выборки составляет от 71 человека.

Таким образом, выборка исследования представляется репрезентативной, однако для повышения точности результатов ведется работа над ее расширением.

Роль избыточного содержания железа в развитии сахарного диабета была впервые изучена и доказана на когорте больных наследственным гемохроматозом, ассоциированным не только с патологией углеводного обмена, но и с формированием неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и кардиомиопатии. Позднее высокая частота выявления сахарного диабета была отмечена у лиц с бета-талассемией и посттрансфузионной перегрузкой железом, а также у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга в послеоперационном периоде. Основным механизмом в патогенезе нарушений углеводного обмена в данных когортах больных был признан дефицит инсулина в результате ферроптоза β-клеток поджелудочной железы [12].

Более поздние исследования продемонстрировали повышение риска развития СД2 при перегрузке железом, не связанной с наследственным гемохроматозом — дисметаболической, а также наличие прямой ассоциации между данным риском и уровнем ферритина, в том числе в пределах его нормальных значений [12–15].

Показано, что патогенез гипергликемии у лиц с наследственным гемохроматозом и дисметаболической перегрузкой железом не одинаков. В первом случае имеет место нарушение физиологичного механизма обратной связи между содержанием железа и продукцией основного регулятора феррокинетики, гепсидина, низкие значения которого сохраняются даже в условиях супра-физиологической гиперферремии. Нарушение в системе обратной связи «гепсидин-железо» приводит к выраженной перегрузке железом и ферроптозу. Результатом ферроптоза β-клеток, как уже отмечено выше, становится инсулинопения, при этом резистентность к инсулину формируется позднее. У лиц с дисметаболическим синдромом перегрузки железом (ДСПЖ) механизм взаимной регуляции железа и гепсидина сохранен, перегрузка печени железом не такая тяжелая, как в случае наследственного гемохроматоза, и быстрый апоптоз β-клеток — маловероятен; дефициту инсулина предшествует инсулинорезистентность [6][16].

Исследование сывороточного ферритина является одним из наиболее удобных с клинической точки зрения и достоверным способом оценки депонированного в организме железа. В то же время авторами многочисленных и преимущественно зарубежных работ данный параметр предлагается в качестве маркера риска развития НУО — преддиабета и СД2. Так, в поперечном исследовании 2011 г. [17] авторами был проведен анализ лабораторных данных 12 090 пациентов, который показал, что при сравнении лиц содержанием ферритина выше четвертого квартиля и лиц с содержанием ферритина ниже первого квартиля отношение шансов (ОШ) для СД2 составило 1,71 (95% доверительный интервал (ДИ), 1,38–2,12) у мужчин и 1,50 (1,05–2,13) у женщин. Еще в одном поперечном исследовании, опубликованном в 2014 году, были проанализированы результаты обследования 8235 пациентов, у 644 из которых был диагностирован СД2 [18]. Было показано, что у лиц с гиперферритинемией ОШ и 95% ДИ для сахарного диабета составили 1,48 (1,31–1,69) у мужчин и 1,43 (1,24–1,65) у женщин. В подгруппе пациентов с сахарным диабетом и повышенным содержанием ферритина ОШ (95% ДИ) для недостаточного контроля диабета (HbA1c≥7,5%) составило 1,58 (1,21–2,05) и 1,37 (1,07–1,77) у мужчин и женщин соответственно. Авторами работы было сделано заключение, что гиперферритинемия ассоциирована с высоким риском развития СД2 и плохо контролируемым течением данного заболевания [18]. В аналогичном исследовании, результаты которого были представлены в 2021 г., многомерный логистический регрессионный анализ показал, что при сравнении лиц содержанием ферритина выше четвертого квартиля и лиц с содержанием ферритина ниже первого квартиля отношение шансов для дислипидемии составило 2,47 (1,68–3,62) у женщин и 2,24 (1,41–3,55) у мужчин. Риск развития инсулинорезистентности и сахарного диабета увеличивался при гиперферремии только у женщин: ОШ для инсулинорезистентности (при индексе HOMA-IR>3,58) составило 1,79 (1,19–2,70) — при сравнении групп женщин с уровнем ферритина выше 75 перцентиля и с содержанием ферритина ниже 25 перцентиля. ОШ для СД2 в той же группе — пациентов женского пола и с высоким содержанием ферритина — составило 2,03 (1,15–3,57) [19]. Авторами работы было сделано заключение, что повышенный уровень ферритина является потенциальным биомаркером риска дислипидемии и метаболического синдрома у мужчин и женщин, а также инсулинорезистентности и СД2 у женщин.

Результаты нашего исследования согласуются с данными зарубежной литературы. В созданной нами выборке пациентов содержание ферритина нарастало по мере прогрессирования НУО и было значимо выше у лиц с СД2, в сравнении как с лицами без патологии углеводного обмена, так и с пациентами с НТГ. У пациентов с НТГ уровень ферритина был также значимо выше, чем в группе без НУО. При этом все остальные маркеры феррокинетики в указанных группах не различались.

Сопоставимые результаты были получены коллективом авторов из Индии в 2021 г. [20]. В исследование были включены 120 пациентов, разделенные на группы контроля, предиабета и СД2. Такие параметры обмена железа, как уровень гемоглобина, количество эритроцитов, ретикулоцитов, MCV, содержание железа и НТЖ значимо не различались в зависимости от наличия и типа НУО. Концентрация ферритина была достоверно выше у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (149,5 [ 101,0–237,3] нг/мл) — в сравнении с группами контроля и НТГ (90,0 [ 62,3–138,0] и 68,7 [ 36,2–182,0] нг/мл соответственно). Однако, в отличие от полученных нами данных, в исследовании коллег уровень ферритина у лиц с предиабетом не отличался от такового в группе контроля без НУО [20].

Целью исследования Yao Qin и соавт., опубликованного в 2023 г., стала оценка влияния состояния обмена железа на функционирование β-клеток и чувствительность к инсулину у пациентов с впервые установленным СД2 [21]. В исследование были включены 162 пациента с впервые выявленным СД2 и 162 здоровых добровольца. Содержание ферритина в группе пациентов с сахарным диабетом было значимо выше, чем в группе здорового контроля: 230,8 [ 94,7–448,7] и 144,90 [ 85,25–281,78] нг/мл соответственно; при этом уровень гемоглобина и количество эритроцитов в данных группах значимо не различались. В этом же исследовании была выявлена отрицательная корреляционная связь между β-клеточной функцией (оценивались скорректированный инсулиновый ответ и инсулиногенный индекс) и содержанием сывороточного железа, ферритина, а также НТЖ, но только в когорте лиц женского пола [21].

Стоит отметить, что значения ферритина, полученные для лиц с впервые установленным сахарным диабетом 2 типа в нашем исследовании сопоставимы с таковыми в исследовании коллег из Китая [21] и выше, чем в исследовании Venkatesan P. и соавт. [20].

В литературе представлены лишь единичные работы, направленные на установление «отрезных» значений ферритина для диагностики СД и преддиабета. Коллегами из Белоруссии в 2013 г. с помощью ROC-анализа была проведена оценка диагностической значимости уровня сывороточного ферритина в установлении сахарного диабета [22]. Стоит отметить, что исследование проводилось в когорте пациентов с хроническими вирусными гепатитами и мутациями в гене гемохроматоза. Авторы показали, что при точке разделения 408,0 (уровень сывороточного ферритина, мкг/л=нг/мл) чувствительность метода составила 60%, специфичность 83%, площадь под кривой — 0,766 (р=0,04) [22]. В 2016 г. тем же коллективом авторов было опубликовано исследование, в рамках которого проводилась оценка возможности использования сывороточного железа и сывороточного ферритина в диагностике сахарного диабета [23] у пациентов с хроническими гепатитами вирусной и неуточненной этиологии, не страдающих наследственным гемохроматозом. Сывороточное железо как маркер СД2 типа не показало высокой информативности по данным ROC-анализа в данной когорте больных. Ферритин при точке разделения 234,0 мкг/л обладал высокой информативностью: чувствительность данного индикатора составила 66,7%, специфичность — 73,9 %, площадь под кривой — 0,735 (р=0,001). Авторами было сделано заключение о возможности использовать ферритин сыворотки как дополнительный критерий для выявления НУО при наличии хронической патологии печени [23]. Очевидны значительные различия в установленной точке разделения — диагностическом пороге ферритина для когорт больных, страдающих первичной и вторичной (на фоне стеатогепатита) перегрузкой железом [22][23]. В 2014 г. были опубликованы результаты метаанализа, показавшие, что значения ферритина сыворотки, ассоциированные с развитием метаболического синдрома, составляют ≥147 мкг/л для мужчин, ≥212 мкг/л для женщин в постменопаузе и ≥89мкг/л для женщин детородного возраста [24]. Данные значения ниже предложенных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) для установления перегрузки железом [25], и ниже разработанных Европейским обществом по изучению заболеваний печени (EASL) референтов лабораторной диагностики перегрузки железом [26]. Стоит отметит, что полученные в ходе нашего исследования пороговые значения ферритина для диагностики СД2 (208,1 нг/мл) и предиабета (126,65 нг/мл) сопоставимы с пороговыми значениями, полученными в результате отдельных упомянутых выше работ [23][24] и ниже значений, традиционно используемых в диагностике перегрузки железом согласно EASL.

Поскольку ферритин является не только маркером обмена железа, но и белком острой фазы, повышение его у пациентов с ожирением, дислипидемией и нарушениями углеводного обмена может отражать наличие хронического низкоинтенсивного воспаления. В связи с этим, большинство авторов работ, изучающих вопрос диагностики ДСПЖ, предлагают использовать дополнительные показатели перегрузки железом и опираться на комплекс критериев [6, 27]: два и более компонента метаболического синдрома (ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, НТГ или НГН); повышение содержания ферритина сыворотки при нормальном или незначительно повышенном НТЖ; стеатоз печени; легкое или умеренное повышение содержания железа в печени по данным МРТ или гепатобиопсии [27]. В последнее время в клинической практике предпочтение отдается неинвазивной оценке концентрации железа в тканях и органах, и используется методика магнитно-резонансной Т2*-релаксометрии, основанная на регистрации снижения интенсивности сигнала от участка ткани, насыщенного ионами трехвалентного железа. По полученным показателям величины Т2* и обратной для нее R2* вычисляется концентрация железа в печени по формуле LIC = 0,03 × R2* + 0,74 [7][8]. В нашем исследовании признаки печеночной перегрузки железом (LIC≥2,0 мг/м) были выявлены только у одного из включенных пациентов, не имевшего НУО, с ожирением первой степени и содержанием ферритина и железа сыворотки в пределах нормальных значений. В то же время средние значения LIC у пациентов с НТГ и СД2 были выше, чем у лиц без НУО. Сравнить полученные нами результаты с данными отечественной и зарубежной литературы представляется достаточно проблематичным ввиду отсутствия аналогичных работ. Ранее оценка содержания железа в печени и сопоставление лабораторно-инструментальных параметров, отражающих перегрузку организма железом, выполнялись на когортах больных наследственным гемохроматозом [7][8][28]. В 2019 г. были опубликованы результаты исследования, направленного на сравнительную оценку содержания железа в печени у пациентов с гиперферритинемией (в исследование включены пациенты с уровнем ферритина >200 мкг/л у женщин и >300 мкг/л у мужчин) в зависимости от наличия метаболического синдрома [28]. Средние значения LIC в группе пациентов с метаболическим синдромом 37,66±24,79 мкмоль/г (ДИ 95%; 33,44–41,88) и без метаболического синдрома 43,39±36,43 мкмоль/г (ДИ 95%, 37,32–49,46) значимо не различались (р=0,12). Важно отметить, что в данное исследование также вошли пациенты с мутациями в гене гемохроматоза, встречавшимися в 22,2% случаев среди лиц, страдающих метаболическим синдромом и в 33,3% в группе без метаболического синдрома [28]. Несмотря на очевидно более высокие значения ферритина в когорте больных, установленные зарубежными коллегами [28] в сравнении с аналогичными показателями, полученными в ходе нашего исследования, уровни LIC в обеих работах в группе метаболического синдрома и группе сахарного диабета соответственно представляются сопоставимыми (37,66±24,79 мкмоль/г и 1,85 [ 1,49–1,98] мг/г=33,30 [ 26,82–34,20] мкмоль/г). Таким образом, LIC является потенциально перспективным маркером дисметаболической перегрузки железом у лиц с избыточной массой тела и нарушениями углеводного обмена, последующие исследования на расширенной когорте больных позволят определить диагностическую ценность данного параметра в установлении предиабета и СД2.

Несомненная значимость проведенного исследования заключается в доступности для определения в рутинной клинической практике ферритина в качестве потенциального маркера НУО и простоте интерпретации результатов. Клиническая значимость подтверждается растущим количеством зарубежных публикаций, посвященных оценке дисметаболической перегрузки железом и изолированной гиперферритинемии как риск-факторов развития сахарного диабета 2 типа.

Основным ограничением данного исследования является объем общей выборки и отдельных групп НУО, в которые были стратифицированы пациенты. Дальнейшее включение пациентов продолжается, планируемый общий объем участников составляет 400 человек с равномерным распределением в группы.

Еще одним ограничением исследования можно считать отсутствие полноценных по количественному составу подгрупп в зависимости от состояния обмена железа, а именно — групп с истинным дефицитом железа (анемией). Расширение выборки исследования может способствовать снятию и данного ограничения и даст возможность более комплексной оценки взаимного влияния феррокинетики и углеводного обмена, а также уточнения диагностической значимости ферритина как маркера НУО в зависимости от статуса обмена железа.

В продолжении работы на расширенном объеме выборки пациентов планируется изучение значимости различных нарушений обмена железа (латентного дефицита железа, анемии, дисметаболической перегрузки железом и/или изолированной гиперферритинемии) в формировании нарушений углеводного обмена.

Результаты проведенного исследования подтверждают научную гипотезу о том, что нарушение феррокинетики по типу дисметаболической перегрузки железом влияет на риск индукции и прогрессирования НУО независимо от ИМТ. Ферритин является перспективным маркером, обладающим высокой информативностью в диагностике различных нарушений углеводного обмена. При этом уровень гиперферритинемии нарастает по мере прогрессирования дисгликемии.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Мусина Н.Н. — участие в разработке концепции и дизайна исследования, сбор и анализ полученных данных, написание статьи; Зима А.П. — разработка концепции и дизайна исследования, анализ полученных данных; обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания; Будеева С.В. — анализ полученных данных, обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания, внесение правок с целью повышения научной ценности текста; Славкина Я.С. — сбор и анализ полученных данных, написание статьи; Петрухина Д.А. — сбор и анализ полученных данных, написание статьи; Родионова О.В. — анализ полученных данных, обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания, внесение правок с целью повышения научной ценности текста; Алибиев Д.Е. — сбор и анализ полученных данных, написание статьи; Тонких О.С. — анализ полученных данных, обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания, внесение правок с целью повышения научной ценности текста; Саприна Т.В. — разработка концепции и дизайна исследования, анализ полученных данных, обоснование рукописи и проверка критически важного интеллектуального содержания, внесение правок с целью повышения научной ценности текста.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.