Метаболические эффекты производных ГАМК и их сочетанного применения с ситаглиптином в условиях экспериментального ожирения

Обоснование. Рост числа лиц с ожирением сопряжен с распространением сердечно-сосудистых заболеваний, что обосновывает поиск новых средств для коррекции метаболических нарушений. Цель. Оценить метаболические эффекты производных ГАМК (композиции ФПС и МФБА) при раздельном и комбинированном применении с ситаглиптином на модели нарушения углеводного обмена, вызванного алиментарным ожирением.

Материалы и методы. Исследование выполнено на крысах-самцах с алиментарным ожирением. После полугодовой высокожировой и высококалорийной диеты формировали 7 групп (n=8), включая группу позитивного (интактные крысы без ожирения) и негативного контроля, а также 5 сопоставимых по выраженности ожирения групп, получавших в течение 30 дней раздельно исследуемые композиции: МФБА (20 мг/кг) и ФПС (50 мг/кг), референтный препарат ситаглиптин (10 мг/кг), а также комбинации: МФБА+ситаглиптин (20+10 мг/кг), ФПС+ситаглиптин (50+10 мг/кг). По завершении курсового лечения оценивали изменение массы тела, массу висцерального жира, липидный профиль, выраженность углеводных нарушений на основе перорального теста на толерантность к глюкозе и теста толерантности к инсулину. Методом иммуноферментного анализа определяли уровень глюкагона, инсулина и глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Оценка степени повреждения печени осуществлялась по уровню печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) и при морфологическом исследовании структурных изменений.

Результаты. Установлено, что композиции МФБА и ФПС, раздельно и в комбинации с ситаглиптином, статистически значимо снижали массу тела и массу висцерального жира, усиливали гипогликемическое действие ситаглиптина (особенно в сочетании с ФПС). Раздельное, а также комбинированное с ситаглиптином введение МФБА и ФПС способствовало увеличению уровня ГПП-1 и инсулина, улучшению утилизации глюкозы и повышению чувствительности к инсулину, а также нормализации липидного профиля и уровней АЛТ, АСТ. При морфологическом исследовании на фоне лечения отмечалось меньшее число очагов лимфоидной инфильтрации и менее выраженная жировая дистрофия печени. Наибольшую эффективность проявила комбинация ФПС+ситаглиптин.

Заключение. Производные ГАМК – МФБА и ФПС при монотерапии и более выраженно в комбинации с ситаглиптином уменьшали выраженность метаболических нарушений, связанных с ожирением. Отмеченное для циклического производного ГАМК (ФПС) анорексигенное действие и способность улучшать углеводный и липидный обмен представляет интерес для дальнейших исследований.

1. Koliaki C, Dalamaga M, Liatis S. Update on the Obesity Epidemic: After the Sudden Rise, Is the Upward Trajectory Beginning to Flatten? Curr Obes Rep. 2023;12(4):514-527. doi: https://doi.org/10.1007/s13679-023-00527-y

2. Ahmed B, Sultana R, Greene MW. Adipose tissue and insulin resistance in obese. Biomed Pharmacother. 2021;137:111315. doi: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111315

3. Mezouar S, Chantran Y, Michel J, et al. Microbiome and the immune system: from a healthy steady-state to allergy associated disruption. Hum. Microbiome J. 2018;10:11–20. doi: https://doi.org/10.1016/j.humic.2018.10.001

4. Santos-Marcos JA, Perez-Jimenez F, Camargo A. The role of diet and intestinal microbiota in the development of metabolic syndrome. J Nutr Biochem. 2019;70:1-27. doi: https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2019.03.017

5. Al-Kuraishy HM, Hussian NR, Al-Naimi MS, et al. The Potential Role of Pancreatic γ-Aminobutyric Acid (GABA) in Diabetes Mellitus: A Critical Reappraisal. Int J Prev Med. 2021;12:19. doi: https://doi.org/10.4103/ijpvm.IJPVM_278_19

6. Wang KL, Tao M, Wei TJ, Wei R. Pancreatic β cell regeneration induced by clinical and preclinical agents. World J Stem Cells. 2021;13(1):64-77. doi: https://doi.org/10.4252/wjsc.v13.i1.64

7. Hagan DW, Ferreira SM, Santos GJ, Phelps EA. The role of GABA in islet function [published correction appears in Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1301830]. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:972115. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.972115

8. Lee HY, Lee GH, Hoang TH, et al. GABA and Fermented Curcuma longa L. Extract Enriched with GABA Ameliorate Obesity through Nox4-IRE1α Sulfonation-RIDD-SIRT1 Decay Axis in High-Fat Diet-Induced Obese Mice. Nutrients. 2022;14(8):1680. doi: https://doi.org/10.3390/nu14081680

9. Rezazadeh H, Sharifi MR, Soltani N. Insulin resistance and the role of gamma-aminobutyric acid. J Res Med Sci. 2021;26:39. doi: https://doi.org/10.4103/jrms.JRMS_374_20

10. Hosseini Dastgerdi A, Sharifi M, Soltani N. GABA administration improves liver function and insulin resistance in offspring of type 2 diabetic rats. Sci Rep. 2021;11(1):23155. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-021-02324-w

11. Purwana I, Zheng J, Li X, et al. GABA promotes human β-cell proliferation and modulates glucose homeostasis. Diabetes. 2014;63(12):4197-4205. doi: https://doi.org/10.2337/db14-0153

12. Fortin SM, Lipsky RK, Lhamo R, et al. GABA neurons in the nucleus tractus solitarius express GLP-1 receptors and mediate anorectic effects of liraglutide in rats. Sci Transl Med. 2020;12(533):eaay8071. doi: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aay8071

13. Goldsmith F, Keenan MJ, Raggio AM, et al. Induction of Energy Expenditure by Sitagliptin Is Dependent on GLP-1 Receptor. PLoS One. 2015;10(5):e0126177. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0126177

14. Janani L, Bamehr H, Tanha K, et al. Effects of Sitagliptin as Monotherapy and Add-On to Metformin on Weight Loss among Overweight and Obese Patients with Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Drug Res (Stuttg). 2021;71(9):477-488. doi: https://doi.org/10.1055/a-1555-2797

15. Тюренков И.Н., Файбисович Т.И., Бакулин Д.А. Синергия в действии ГАМК и гипогликемических препаратов. Проблемы эндокринологии. — 2023. — Т. 69. — № 4. — С. 61-69. doi: https://doi.org/10.14341/probl13257

16. Тюренков И.Н., Куркин Д.В., Бакулин Д.А., и др. Влияние агониста рецептора GPR119 на уровень глюкозы, массу тела и потребление пищи у животных с ожирением, обусловленным высокожировой и углеводной диетой. Проблемы эндокринологии. — 2016. — Т. 62. — № 1. — С. 44-49. doi: https://doi.org/10.14341/probl201662144-49

17. Tyurenkov IN, Bakulin DA, Velikorodnaya YuI, et al. Pancreatic β-cell protective effect of novel GABA derivatives in rats with type 2 diabetes. Research Results in Pharmacology. 2023;9(3):59-70. doi: https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.9.10042

18. Тюренков И.Н., Бакулин Д.А., Андриашвили Т.М., и др. Скрининг в ряду структурных аналогов ГАМК веществ с панкреопротективным действием. Лекарственный вестник. — 2023. — Т. 24. — № 3(91). — С. 36-42.

19. Prud’homme GJ, Glinka Y, Udovyk O, et al. GABA protects pancreatic beta cells against apoptosis by increasing SIRT1 expression and activity. Biochem Biophys Res Commun. 2014;452(3):649-654. doi: https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2014.08.135

20. Quek J, Chan KE, Wong ZY, et al. Global prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in the overweight and obese population: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8(1):20-30. doi: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(22)00317-X