ometendoОжирение и метаболизмObesity and metabolism2071-87132306-5524Endocrinology Research Centre10.14341/omet13114ometendo-13114Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESМетаболические эффекты производных ГАМК и их сочетанного применения с ситаглиптином в условиях экспериментального ожиренияMetabolic effects of GABA derivatives and their combined use with sitagliptin in experimental obesityhttps://orcid.org/0000-0001-7574-3923ТюренковИ. Н.TyurenkovI. N.

Тюренков Иван Николаевич, д.м.н., профессор, член-корр. РАН

ResearcherID: P-7173-2015

Scopus Author ID: 6603562607

Волгоград

Ivan N. Tyurenkov, Doctor of Sciences in medicine, Professor

Volgograd

fipfuv@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4694-3066БакулинД. А.BakulinD. A.

Бакулин Дмитрий Александрович, к.м.н.

ResearcherID: Q-1965-2015

Scopus Author ID: 56399326300

400131, г. Волгоград, площадь Павших Борцов, д. 1

Dmitry A. Bakulin, PhD in medicine

ResearcherID: Q-1965-2015

Scopus Author ID: 56399326300

400131, Volgograd, Pavshikh Bortsov Sq., 1

bakulin_dmitry@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5116-8458СоколоваА. А.SokolovaA. A.

Соколова Алина Андреевна 

Волгоград

Alina A. Sokolova

Volgograd

sokolovaaa.volgmed@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5351-6105СмирновА. В.SmirnovA. V.

Смирнов Алексей Владимирович, д.м.н., профессор

ResearcherID: I-8876-2017

Волгоград

Aleksey V. Smirnov, Doctor of Sciences in medicine, Professor

Volgograd

alexeysmirnov.volggmu@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0679-2769БацуновА. И.BatsunovA. I.

Бацунов Александр Игоревич 

Волгоград

Alexander I. Batsunov

Volgograd

batsunovaleksandr@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2458-5731БолоховН. С.BolokhovN. S.

Болохов Никита Сергеевич

Волгоград

Nikita S. Bolokhov

Volgograd

bolokhov.nikita@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-2976-6352ВеликороднаяЮ. И.VelikorodnayaYu. I.

Великородная Юлия Ивановна 

Волгоград

Yulia I. Velikorodnaya

Volgograd

alta-u@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0309-1580ВасильеваО. С.VasilyevaO. S.

Васильева Ольга Сергеевна, к.х.н. 

Scopus Author ID: 7004359518

Санкт-Петербург

Olga S. Vasilyeva, PhD in Chemistry

Scopus Author ID: 7004359518

Saint-Petersburg

ovasja@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7284-5147МакаренкоС. В.MakarenkoS. V.

Макаренко Сергей Валентинович, д.х.н., доцент 

Scopus Author ID: 700418205

Санкт-Петербург

Sergey V. Makarenko, Doctor of Sciences in Chemistry

Scopus Author ID: 700418205

Saint-Petersburg

makarenkosv@herzen.spb.ruВолгоградский государственный медицинский университетРоссияVolgograd State Medical UniversityRussian FederationРоссийский государственный педагогический университет имени А.И. ГерценаРоссияThe Herzen State Pedagogical University of RussiaRussian Federation202509122025223167179Copyright © Тюренков И.Н., Бакулин Д.А., Соколова А.А., Смирнов А.В., Бацунов А.И., Болохов Н.С., Великородная Ю.И., Васильева О.С., Макаренко С.В., 20252025Тюренков И.Н., Бакулин Д.А., Соколова А.А., Смирнов А.В., Бацунов А.И., Болохов Н.С., Великородная Ю.И., Васильева О.С., Макаренко С.В.Tyurenkov I.N., Bakulin D.A., Sokolova A.A., Smirnov A.V., Batsunov A.I., Bolokhov N.S., Velikorodnaya Y.I., Vasilyeva O.S., Makarenko S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.omet-endojournals.ru/jour/article/view/13114Обоснование

Обоснование. Рост числа лиц с ожирением сопряжен с распространением сердечно-сосудистых заболеваний, что обосновывает поиск новых средств для коррекции метаболических нарушений. Цель. Оценить метаболические эффекты производных ГАМК (композиции ФПС и МФБА) при раздельном и комбинированном применении с ситаглиптином на модели нарушения углеводного обмена, вызванного алиментарным ожирением.

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследование выполнено на крысах-самцах с алиментарным ожирением. После полугодовой высокожировой и высококалорийной диеты формировали 7 групп (n=8), включая группу позитивного (интактные крысы без ожирения) и негативного контроля, а также 5 сопоставимых по выраженности ожирения групп, получавших в течение 30 дней раздельно исследуемые композиции: МФБА (20 мг/кг) и ФПС (50 мг/кг), референтный препарат ситаглиптин (10 мг/кг), а также комбинации: МФБА+ситаглиптин (20+10 мг/кг), ФПС+ситаглиптин (50+10 мг/кг). По завершении курсового лечения оценивали изменение массы тела, массу висцерального жира, липидный профиль, выраженность углеводных нарушений на основе перорального теста на толерантность к глюкозе и теста толерантности к инсулину. Методом иммуноферментного анализа определяли уровень глюкагона, инсулина и глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Оценка степени повреждения печени осуществлялась по уровню печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) и при морфологическом исследовании структурных изменений.

Результаты

Результаты. Установлено, что композиции МФБА и ФПС, раздельно и в комбинации с ситаглиптином, статистически значимо снижали массу тела и массу висцерального жира, усиливали гипогликемическое действие ситаглиптина (особенно в сочетании с ФПС). Раздельное, а также комбинированное с ситаглиптином введение МФБА и ФПС способствовало увеличению уровня ГПП-1 и инсулина, улучшению утилизации глюкозы и повышению чувствительности к инсулину, а также нормализации липидного профиля и уровней АЛТ, АСТ. При морфологическом исследовании на фоне лечения отмечалось меньшее число очагов лимфоидной инфильтрации и менее выраженная жировая дистрофия печени. Наибольшую эффективность проявила комбинация ФПС+ситаглиптин.

Заключение

Заключение. Производные ГАМК – МФБА и ФПС при монотерапии и более выраженно в комбинации с ситаглиптином уменьшали выраженность метаболических нарушений, связанных с ожирением. Отмеченное для циклического производного ГАМК (ФПС) анорексигенное действие и способность улучшать углеводный и липидный обмен представляет интерес для дальнейших исследований.

BACKGROUND

BACKGROUND: The increase in the number of people with obesity is associated with an increase in the prevalence of cardiovascular diseases, justifying the search for new drugs to correct metabolic disorders.

AIM

AIM: To assess the metabolic effects of GABA derivatives (FPS and MFBA compositions) when used separately and in combination with sitagliptin in a model of carbohydrate metabolism disorder induced by alimentary obesity.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS: The study was conducted on male rats with alimentary obesity. Following a six-month high-fat, high-calorie diet, seven groups were formed (n=8), including a positive control group (intact rats without obesity) and a negative control group, as well as five groups with comparable obesity severity. These groups received the studied compositions separately for 30 days: MFBA (20 mg/kg) and FPS (50 mg/kg), the reference drug sitagliptin (10 mg/kg), and combinations of MFBA+sitagliptin (20+10 mg/kg), FPS+sitagliptin (50+10 mg/kg). Upon completion of the treatment course, changes in body weight, visceral fat mass, lipid profile, and severity of carbohydrate disorders based on the oral glucose tolerance test and the insulin tolerance test were assessed. Levels of glucagon, insulin, and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) were determined by enzyme-linked immunosorbent assay. The degree of liver damage was evaluated based on levels of liver transaminases (ALT and AST) and through morphological examination of structural changes.

RESULTS

RESULTS: It was established that the MFBA and FPS compositions, separately and in combination with sitagliptin, significantly reduced body weight and visceral fat mass, and enhanced the hypoglycemic action of sitagliptin (especially in combination with FPS). The separate and combined administration of MFBA and FPS with sitagliptin increased the levels of GLP-1 and insulin, improved glucose utilization, and increased insulin sensitivity, as well as normalized the lipid profile and levels of ALT, AST. Morphological examination revealed fewer foci of lymphoid infiltration and less pronounced fatty degeneration of the liver during treatment. The combination of FPS+sitagliptin showed the highest effectiveness.

CONCLUSION

CONCLUSION: GABA derivatives - MFBA and FPS, in monotherapy and more pronouncedly in combination with sitagliptin, reduced the severity of metabolic disorders associated with obesity. The anorexigenic effect noted for the cyclic GABA derivative (FPS) and the ability to improve carbohydrate and lipid metabolism are of interest for further studies.

ожирениеалиментарное ожирениепроизводные ГАМКситаглиптинкрысыobesityalimentary obesityGABA derivativessitagliptinratsРабота выполнена при финансовой поддержке гранта РНФ от 19 апреля 2021 №21-15-00192.ReferencesKoliaki C, Dalamaga M, Liatis S. Update on the Obesity Epidemic: After the Sudden Rise, Is the Upward Trajectory Beginning to Flatten? Curr Obes Rep. 2023;12(4):514-527. doi: https://doi.org/10.1007/s13679-023-00527-yKoliaki C, Dalamaga M, Liatis S. Update on the Obesity Epidemic: After the Sudden Rise, Is the Upward Trajectory Beginning to Flatten? Curr Obes Rep. 2023;12(4):514-527. doi: https://doi.org/10.1007/s13679-023-00527-yAhmed B, Sultana R, Greene MW. Adipose tissue and insulin resistance in obese. Biomed Pharmacother. 2021;137:111315. doi: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111315Ahmed B, Sultana R, Greene MW. Adipose tissue and insulin resistance in obese. Biomed Pharmacother. 2021;137:111315. doi: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111315Mezouar S, Chantran Y, Michel J, et al. Microbiome and the immune system: from a healthy steady-state to allergy associated disruption. Hum. Microbiome J. 2018;10:11–20. doi: https://doi.org/10.1016/j.humic.2018.10.001Mezouar S, Chantran Y, Michel J, et al. Microbiome and the immune system: from a healthy steady-state to allergy associated disruption. Hum. Microbiome J. 2018;10:11–20. doi: https://doi.org/10.1016/j.humic.2018.10.001Santos-Marcos JA, Perez-Jimenez F, Camargo A. The role of diet and intestinal microbiota in the development of metabolic syndrome. J Nutr Biochem. 2019;70:1-27. doi: https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2019.03.017Santos-Marcos JA, Perez-Jimenez F, Camargo A. The role of diet and intestinal microbiota in the development of metabolic syndrome. J Nutr Biochem. 2019;70:1-27. doi: https://doi.org/10.1016/j.jnutbio.2019.03.017Al-Kuraishy HM, Hussian NR, Al-Naimi MS, et al. The Potential Role of Pancreatic γ-Aminobutyric Acid (GABA) in Diabetes Mellitus: A Critical Reappraisal. Int J Prev Med. 2021;12:19. doi: https://doi.org/10.4103/ijpvm.IJPVM_278_19Al-Kuraishy HM, Hussian NR, Al-Naimi MS, et al. The Potential Role of Pancreatic γ-Aminobutyric Acid (GABA) in Diabetes Mellitus: A Critical Reappraisal. Int J Prev Med. 2021;12:19. doi: https://doi.org/10.4103/ijpvm.IJPVM_278_19Wang KL, Tao M, Wei TJ, Wei R. Pancreatic β cell regeneration induced by clinical and preclinical agents. World J Stem Cells. 2021;13(1):64-77. doi: https://doi.org/10.4252/wjsc.v13.i1.64Wang KL, Tao M, Wei TJ, Wei R. Pancreatic β cell regeneration induced by clinical and preclinical agents. World J Stem Cells. 2021;13(1):64-77. doi: https://doi.org/10.4252/wjsc.v13.i1.64Hagan DW, Ferreira SM, Santos GJ, Phelps EA. The role of GABA in islet function [published correction appears in Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1301830]. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:972115. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.972115Hagan DW, Ferreira SM, Santos GJ, Phelps EA. The role of GABA in islet function [published correction appears in Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1301830]. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:972115. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.972115Lee HY, Lee GH, Hoang TH, et al. GABA and Fermented Curcuma longa L. Extract Enriched with GABA Ameliorate Obesity through Nox4-IRE1α Sulfonation-RIDD-SIRT1 Decay Axis in High-Fat Diet-Induced Obese Mice. Nutrients. 2022;14(8):1680. doi: https://doi.org/10.3390/nu14081680Lee HY, Lee GH, Hoang TH, et al. GABA and Fermented Curcuma longa L. Extract Enriched with GABA Ameliorate Obesity through Nox4-IRE1α Sulfonation-RIDD-SIRT1 Decay Axis in High-Fat Diet-Induced Obese Mice. Nutrients. 2022;14(8):1680. doi: https://doi.org/10.3390/nu14081680Rezazadeh H, Sharifi MR, Soltani N. Insulin resistance and the role of gamma-aminobutyric acid. J Res Med Sci. 2021;26:39. doi: https://doi.org/10.4103/jrms.JRMS_374_20Rezazadeh H, Sharifi MR, Soltani N. Insulin resistance and the role of gamma-aminobutyric acid. J Res Med Sci. 2021;26:39. doi: https://doi.org/10.4103/jrms.JRMS_374_20Hosseini Dastgerdi A, Sharifi M, Soltani N. GABA administration improves liver function and insulin resistance in offspring of type 2 diabetic rats. Sci Rep. 2021;11(1):23155. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-021-02324-wHosseini Dastgerdi A, Sharifi M, Soltani N. GABA administration improves liver function and insulin resistance in offspring of type 2 diabetic rats. Sci Rep. 2021;11(1):23155. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-021-02324-wPurwana I, Zheng J, Li X, et al. GABA promotes human β-cell proliferation and modulates glucose homeostasis. Diabetes. 2014;63(12):4197-4205. doi: https://doi.org/10.2337/db14-0153Purwana I, Zheng J, Li X, et al. GABA promotes human β-cell proliferation and modulates glucose homeostasis. Diabetes. 2014;63(12):4197-4205. doi: https://doi.org/10.2337/db14-0153Fortin SM, Lipsky RK, Lhamo R, et al. GABA neurons in the nucleus tractus solitarius express GLP-1 receptors and mediate anorectic effects of liraglutide in rats. Sci Transl Med. 2020;12(533):eaay8071. doi: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aay8071Fortin SM, Lipsky RK, Lhamo R, et al. GABA neurons in the nucleus tractus solitarius express GLP-1 receptors and mediate anorectic effects of liraglutide in rats. Sci Transl Med. 2020;12(533):eaay8071. doi: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aay8071Goldsmith F, Keenan MJ, Raggio AM, et al. Induction of Energy Expenditure by Sitagliptin Is Dependent on GLP-1 Receptor. PLoS One. 2015;10(5):e0126177. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0126177Goldsmith F, Keenan MJ, Raggio AM, et al. Induction of Energy Expenditure by Sitagliptin Is Dependent on GLP-1 Receptor. PLoS One. 2015;10(5):e0126177. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0126177Janani L, Bamehr H, Tanha K, et al. Effects of Sitagliptin as Monotherapy and Add-On to Metformin on Weight Loss among Overweight and Obese Patients with Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Drug Res (Stuttg). 2021;71(9):477-488. doi: https://doi.org/10.1055/a-1555-2797Janani L, Bamehr H, Tanha K, et al. Effects of Sitagliptin as Monotherapy and Add-On to Metformin on Weight Loss among Overweight and Obese Patients with Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Drug Res (Stuttg). 2021;71(9):477-488. doi: https://doi.org/10.1055/a-1555-2797Тюренков И.Н., Файбисович Т.И., Бакулин Д.А. Синергия в действии ГАМК и гипогликемических препаратов. Проблемы эндокринологии. — 2023. — Т. 69. — № 4. — С. 61-69. doi: https://doi.org/10.14341/probl13257Tyurenkov IN, Faibisovich TI, Bakulin DA. Synergistic effects of GABA and hypoglycemic drugs. Problemy endokrinologii. 2023;69(4):61-69. (In Russ).Тюренков И.Н., Куркин Д.В., Бакулин Д.А., и др. Влияние агониста рецептора GPR119 на уровень глюкозы, массу тела и потребление пищи у животных с ожирением, обусловленным высокожировой и углеводной диетой. Проблемы эндокринологии. — 2016. — Т. 62. — № 1. — С. 44-49. doi: https://doi.org/10.14341/probl201662144-49Tiurenkov IN, Kurkin DV, Bakulin DA, et al. The influence of novel GPR119 agonist on body weight, food intake and glucose metabolism in obesity rats provoked high-fat and -carbohydrate diet. Problemy endokrinologii. 2016;62(1):44-49. (In Russ).]Tyurenkov IN, Bakulin DA, Velikorodnaya YuI, et al. Pancreatic β-cell protective effect of novel GABA derivatives in rats with type 2 diabetes. Research Results in Pharmacology. 2023;9(3):59-70. doi: https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.9.10042Tyurenkov IN, Bakulin DA, Velikorodnaya YuI, et al. Pancreatic β-cell protective effect of novel GABA derivatives in rats with type 2 diabetes. Research Results in Pharmacology. 2023;9(3):59-70. doi: https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.9.10042Тюренков И.Н., Бакулин Д.А., Андриашвили Т.М., и др. Скрининг в ряду структурных аналогов ГАМК веществ с панкреопротективным действием. Лекарственный вестник. — 2023. — Т. 24. — № 3(91). — С. 36-42.Tyurenkov IN, Bakulin DA, Andriashvili TM, et al. Screening in a range of structural analogs of GABA substances with pancreoprotective effect. Lekarstvenny` vestnik. 2023;24(3):36-42. (In Russ).Prud’homme GJ, Glinka Y, Udovyk O, et al. GABA protects pancreatic beta cells against apoptosis by increasing SIRT1 expression and activity. Biochem Biophys Res Commun. 2014;452(3):649-654. doi: https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2014.08.135Prud’homme GJ, Glinka Y, Udovyk O, et al. GABA protects pancreatic beta cells against apoptosis by increasing SIRT1 expression and activity. Biochem Biophys Res Commun. 2014;452(3):649-654. doi: https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2014.08.135Quek J, Chan KE, Wong ZY, et al. Global prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in the overweight and obese population: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8(1):20-30. doi: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(22)00317-XQuek J, Chan KE, Wong ZY, et al. Global prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in the overweight and obese population: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8(1):20-30. doi: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(22)00317-X

The authors declare that there are no conflicts of interest present.