Конечные продукты гликирования как один из «пусковых» факторов развития сахарного диабета 2 типа у лиц с ожирением

ВВЕДЕНИЕ

Распространенность ожирения за прошедшие несколько десятилетий возросла примерно в 3 раза и продолжает неуклонно расти, что представляет глобальную медико-социальную проблему [1]. Ожирение является значимым фактором риска развития ряда хронических заболеваний, включая сахарный диабет 2 типа (СД2) [2]. В последние годы предполагается, что первичную роль в развитии инсулинорезистентности (ИР) и СД2 могут играть конечные продукты гликирования (AGE — advanced glycation end product/КПГ — конечные продукты гликирования) и их рецептор (RAGE — receptor for advanced glycation end products) [3][4]. Взаимодействие RAGE с AGE способствует развитию окислительного стресса и активирует воспалительный сигнальный каскад через активацию ядерного фактора каппа-В (NF-κB) [5]. Кроме того, активность RAGE способствует преобразованию макрофагов в провоспалительный фенотип. Ввиду влияния на основные патогенетические звенья, лежащие в основе развития СД2, возможно, именно связывание AGE с RAGE в жировой ткани (ЖТ) при ожирении без СД2 является первопричиной развития нарушения углеводного обмена.

В настоящем обзоре литературы представлено обобщение данных, соответствующих тематике обзора, и приведен предполагаемый нами «сценарий» развития СД2 по мере прогрессирования ожирения и накопления AGE в организме человека. Поиск литературы выполнен в электронных базах данных eLIBRARY.RU и PubMed. Поисковый запрос состоял из следующих ключевых терминов: «advanced glycation end products», «weight loss», «type 2 diabetes», «obesity», «RAGE», «adipose tissue», «AGE», «конечные продукты гликирования», «сахарный диабет 2 типа». Поиск литературы окончен в июле 2023 г., ограничений по дате издания статей не устанавливали.

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ОСЬЮ СИСТЕМЫ КОНЕЧНЫХ ПРОДУКТОВ ГЛИКИРОВАНИЯ И РАЗВИТИЕМ СД2

Источники AGE

AGE — гетерогенная группа химически модифицированных необратимых соединений, образующихся в ходе неферментативной реакции, известной как гликирование, между аминогруппами и карбонильными группами.

Существуют эндогенные и экзогенные причины повышения уровня AGE в организме. К экзогенным относят табакокурение и поступление AGE с термически обработанной пищей. Продуктами, наиболее богатыми AGE, являются жареное мясо, жареные орехи и нагретое масло, наиболее низкая концентрация AGE содержится в молоке, овощах и фруктах. Исследования на людях показывают, что потребление большого количества AGE с пищей является определяющим фактором развития ИР и системного воспаления [6][7].

При высококалорийном рационе с пищей в организм поступает большое количество AGE, что вызывает повышение уровня AGE в крови с дальнейшим накоплением AGE в различных тканях, в том числе жировой [8].

Усиление образования AGE в организме человека происходит при некоторых состояниях, таких как стойкая гипергликемия, окислительный стресс, старение [9][10].

Провоспалительный эффект AGE реализуют через свой рецептор — RAGE. Для понимания сути взаимодействия AGE-RAGE необходимо объяснить структуру рецептора.

Строение рецептора конечных продуктов гликирования (RAGE)

Рецептор RAGE существует в двух основных формах — трансмембранной (RAGE) и растворимой (sRAGE).

Рецептор RAGE — это трансмембранный белок, который состоит из внеклеточной облаcти, содержащей 3 домена: один домен V-типа и два домена С-типа (С1 и С2), трансмембранной спирали и короткого цитоплазматического хвоста (рис. 1). Внеклеточная часть отвечает за связывание с лигандами RAGE. Цитоплазматический хвост RAGE лишен киназной активности, однако необходим для опосредованной лигандами RAGE передачи сигналов в различных клетках, что реализуется через связывание этого домена с формином — Diaphanous1 [11].

RAGE экспрессируются в нескольких типах клеток, включая адипоциты, макрофаги и эндотелиальные клетки, участвует во многих физиологических процессах, таких как воспаление, передача сигналов клетками, образование активных форм кислорода [8][12].

Взаимодействие AGE с RAGE активирует множество сигнальных путей, таких как MAPK/ERK, TGF-β, JNK и NF-κB, что приводит к усилению окислительного стресса и воспаления. Степень экспрессии RAGE зависима от концентрации AGE и увеличивается при повышении уровня AGE как у людей, так и в экспериментальных моделях [13–15].

Активация RAGE вносит вклад в патогенез различных заболеваний и состояний, включая СД2, поздние осложнения СД2, атеросклероз, дислипидемию, болезнь Альцгеймера, онкологические и нейродегенеративные заболевания [16–20].

При этом, помимо трансмембранной формы RAGE, существуют растворимые формы рецептора RAGE (soluble RAGE — sRAGE), которые обнаруживаются внеклеточно — в плазме, синовиальной и спинномозговой жидкостях, а также в жидкости бронхоальвеолярного лаважа [21]. Растворимый вариант рецептора представлен двумя основными формами sRAGE. Большая часть циркулирующего sRAGE образуется в результате расщепления полноразмерного рецептора матриксными металлопротеиназами (MMPs) и белком ADAM10 и называется сRAGE (cleaved RAGE). Другая форма sRAGE, известная как esRAGE (endogenous secretory RAGE), представляет собой менее распространенную форму sRAGE и является продуктом сплайс-варианта Ager (Ager-ген, кодирующий RAGE) [22]. Отличительная особенность sRAGE от RAGE заключена в структуре — sRAGE также состоит из доменов V, C1 и C2, но при этом не содержит цитоплазматического и трансмембранного доменов, что обеспечивает способность sRAGE связываться со всеми лигандами RAGE без последующей индукции сигнальных воспалительных путей. Таким образом, sRAGE действуют противоположно трансмембранному RAGE и функционируют как рецепторы-ловушки для AGE, не вызывая патологической воспалительной реакции.

Роль активации RAGE в жировой ткани

Избыточное поступление высококалорийной пищи приводит к гипертрофии и гиперплазии адипоцитов, что не сопровождается достаточной капилляризацией ткани. Возникающая в результате гипоксия активирует клеточные сигнальные пути, которые приводят к стрессовой реакции, в результате происходит высвобождение провоспалительных веществ (цитокинов и хемокинов), вызывающих рекрутирование макрофагов и преимущественное их накопление в ВЖТ [23]. В нормальных условиях макрофаги ЖТ (МЖТ) в основном представляют собой противовоспалительные макрофаги. При ожирении ЖТ подвергается различным метаболическим метаморфозам, а МЖТ преобразовывают противовоспалительный фенотип (М2) в провоспалительный (М1), что позволяет им производить некоторые воспалительные факторы, усиливая степень воспаления в ЖТ. Более ранние исследования показали, что МЖТ, вызывая хроническое воспаление, могут играть ключевую роль в генезе ИР, вызванной ожирением [24].

Сообщалось, что RAGE может индуцировать активацию макрофагов, а также опосредовать хемотаксис моноцитов/макрофагов и способствовать усилению воспалительной реакции в ЖТ [25][26]. RAGE в высокой степени экспрессируется на моноцитах и макрофагах, и экспрессия RAGE еще более усиливается, когда иммунные клетки в организме активируются, что в совокупности само по себе формирует «порочный круг» по увеличению степени воспаления.

Проведено несколько исследований, направленных на изучение функции RAGE в ЖТ (рис. 2 А). В одном из исследований оценивалось содержание макрофагов фенотипов М1 и М2 в ВЖТ у мышей с делецией Ager и у мышей дикого типа на фоне кормления высокожировой диетой. Оказалось, что уровни экспрессии маркеров макрофагов М2, таких как CD163, IL-10, CD209d, Arg1 и CD209e, в ВЖТ у мышей с делецией Ager были значительно выше, чем у мышей дикого типа. По данным иммуногистохимии, в этом же исследовании на фоне высокожировой диеты выявлено меньше клеток М1 в ВЖТ у мышей с делецией Ager по сравнению с ВЖТ мышей дикого типа. На фоне низкожировой диеты у мышей подобных наблюдений выявлено не было. Полученные в этом исследовании данные в совокупности свидетельствуют о том, что RAGE может способствовать развитию ожирения на фоне высокожировой диеты [27]. Кроме того, Monden M. et al. показали, что сверхэкспрессия RAGE in vitro вызывает гипертрофию адипоцитов [28]. В другой работе (рис. 2 Б) оценивали влияние высокожировых диет с низким и высоким содержанием AGE на выраженность ожирения у мышей дикого типа. В результате этого исследования получено, что у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров и высоким содержанием AGE в течение 6 недель, наблюдалось большее увеличение веса и более выраженное висцеральное ожирение по сравнению с мышами, которых кормили пищей с высоким содержанием жиров и низким содержанием AGЕ [29], что, в свою очередь, учитывая данные вышеперечисленных исследований, подчеркивает влияние активации RAGE через AGЕ на развитие ожирения.

Делеция Ager у мышей предотвращает развитие ожирения, гипертрофии адипоцитов, воспаления и ИР на фоне кормления высокожировой диетой, что отражает вовлеченность RAGE в патогенез этих состояний [8][28][30][31]. Кроме того, у мышей, несущих адипоцит-специфическую делецию Ager, отмечается лучшая способность к терморегуляции во время холодовой пробы по сравнению с мышами контрольной группы. Также у мышей с делецией Ager отмечается более высокий расход энергии и более высокая экспрессия термогенина (UCP-1) в жировой ткани, что в совокупности является процессами, связанными с улучшением метаболического здоровья и предупреждением развития ожирения. Механизмы регуляции термогенеза были прослежены до RAGE-зависимого подавления активности протеинкиназы А в коричневых и белых адипоцитах, что свидетельствует о том, что RAGE подавляет термогенное программирование ЖТ [32].

Несмотря на подтверждение влияния RAGE на МЖТ и его участие в генезе ожирения и ИР, точные механизмы его воздействия на ЖТ все еще недостаточно изучены, что вызывает необходимость проведения дальнейших исследований.

Также показано, что на фоне значимого снижения веса после бариатрического лечения улучшаются метаболические параметры уже через три месяца, тогда как для достижения значительного снижения уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов, в том числе TNFα, у той же группы пациентов потребовалось шесть месяцев [33]. Уровни циркулирующего цитокина MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein 1), ответственного за привлечение макрофагов и усугубляющего ИР у мышей, существенно не снижались в течение периода наблюдения [34]. Сохранение концентрации MCP-1 может являться одним из факторов, обуславливающих «феномен метаболической памяти», в существовании которого определенная роль отводится и оси AGE-RAGE.

Эволюция изменений в системе AGE-RAGE при развитии ожирения и переходе к СД2

В задачи нашего обзора входило описание функционирования системы AGE-RAGE в крови и ЖТ у лиц с разной массой тела (нормальной массой и при ожирении), а также с разным состоянием углеводного обмена (нормогликемией и СД2). Исходя из данных литературы существуют особенности в системе AGE-RAGE в перечисленных выше условиях. В связи с этим, на основании результатов отдельных исследований, мы предполагаем следующий сценарий взаимодействия AGE со своим рецептором по мере прогрессирования метаболических нарушений (рис. 3).

При увеличении массы тела основным источником AGE выступают продукты питания, что, предположительно, должно вызывать высокий уровень AGE в кровотоке, однако результаты исследований свидетельствуют об обратном. При избыточном поступлении AGE они начинают накапливаться в ЖТ, возможно, именно этим объясняется снижение уровня AGE в кровотоке и увеличение экспрессии RAGE в ЖТ у лиц с ожирением без СД2 (по сравнению с контрольной группой здоровых) [8][35–37]. При этом низкий уровень AGE в кровотоке сопровождается увеличением степени системного воспаления у пациентов с ожирением [Gaens KH, 2015].

Cтоит также предположить, что у человека есть определенный «предел накопления» AGE в ЖТ, при превышении которого AGE начинают накапливаться и в кровотоке. Вероятно, повышение уровня AGE в кровотоке у людей с ожирением может служить сигналом перехода к преддиабету и СД2 [38].

Кроме того, у людей с ожирением — как с СД2, так и без него, — отмечается снижение уровня sRAGE по сравнению с людьми с нормальной массой тела [21, 39–43]. Вероятно, это связано с тем, что при высоком уровне AGE в крови большое количество sRAGE оказываются связаны с AGE.

Вышеперечисленные наблюдения предполагают связь оси AGE/RAGE с патофизиологией ожирения, ИР и СД2, обусловленную, по крайней мере частично, экспрессией и активностью этой оси в ЖТ.

ЧТО ПРОИСХОДИТ В СИСТЕМЕ КОНЕЧНЫХ ПРОДУКТОВ ГЛИКИРОВАНИЯ ПРИ СНИЖЕНИИ ВЕСА?

Соблюдение диеты с ограничением продуктов, подвергнутых высокой термической обработке, может снизить концентрацию AGE [44]. Кроме того, соблюдение диеты с ограничением продуктов высокого содержания AGE снижает выраженность ИР, гиперинсулинемию, уровни AGE, маркеров окислительного стресса и воспаления [6][7].

Ограничение суточной калорийности также может способствовать уменьшению общего пула AGE в организме за счет уменьшения потребления пищи с высоким содержанием AGE.

Соблюдение низкокалорийной диеты (~1200 ккал/сут) в течение 2 месяцев снижало концентрацию AGE в сыворотке крови на 7,21% у здоровых лиц с избыточной массой тела. Эти изменения положительно коррелировали с изменениями триглицеридов, окружности талии и ИМТ [45].

Существует взаимосвязь между sRAGE и изменением веса после бариатрической операции и диетотерапии.

В исследовании Miranda ER et al. у пациентов с ожирением снижение массы тела отрицательно коррелировало с изменением общего sRAGE, cRAGE и esRAGE, при этом esRAGE наиболее сильно коррелировало с ИМТ и процентным содержанием жира в организме [46].

В 24-месячном исследовании у лиц с морбидным ожирением после бариатрической хирургии увеличивалась концентрация sRAGE. Более того, изменения sRAGE отрицательно коррелировали с изменениями уровней инсулина натощак, глюкозы через 1 и 2 часа после приема пищи, триглицеридов, γ-глутамилтрансферазы (ГГТ) и индексом HOMA-IR [47].

В 3-летнем наблюдении Horwitz et al. за пациентами с СД2 и ожирением, которым было проведено бариатрическое лечение, не выявлено связи между процентом потери массы тела и развитием ремиссии СД [48]. Это предполагает дополнительные механизмы, помимо снижения массы тела, играющие роль в развитии ремиссии СД, вероятно, связанные с осью AGE-RAGE. В этом исследовании также получено, что более высокий исходный уровень sRAGE был связан отрицательно с изменением гликированного гемоглобина (HbA_1с) и положительно — с процентом потери массы тела после операции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Для разных метаболических статусов пациентов (ожирение с СД2 и без, снижение веса) выявлены свои изменения в оси конечных продуктов гликирования. Это дает нам основание говорить о вкладе данной оси в развитие метаболических заболеваний, в том числе СД2, и как следствие — о возможности поиска «мишеней» для разработки терапевтических стратегий по предупреждению развития и лечению СД2. Введение в практику диетических рекомендаций, направленных на уменьшение потребления пищевых AGE, может являться одним из способов профилактики развития СД2, поскольку ограничение потребления пищевых продуктов с высоким содержанием AGE приводит к снижению уровня воспаления и степени ИР. Проведение исследований для комплексного изучения оси конечных продуктов гликирования с оценкой уровней экспрессии RAGE в тканях и накопления его лигандов в крови и тканях у разных групп пациентов (с разными ИМТ, ИР и состоянием углеводного обмена) может позволить не только улучшить понимание патогенеза ожирения и СД2, но и положить основу для разработки новых таргетных препаратов для лечения данных заболеваний.

Дополнительная информация

Источники финансирования. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда (проект №22-15-00365 «Динамика гормонально-метаболических факторов, маркеров “метаболической памяти” и фенотипических особенностей зрелых и прогениторных клеток жировой ткани на фоне постбариатрической ремиссии сахарного диабета 2 типа»).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Томилова А.О., Шестакова Е.А. — концепция и дизайн статьи, анализ литературы, написание статьи, утверждение итогового варианта текста рукописи; Самсонова М.Д. — анализ литературы, написание статьи; Шестакова М.В. — редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.