Влияние хирургического лечения ожирения на течение неалкогольной жировой болезни печени

ВВЕДЕНИЕ

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — это хроническое заболевание печени метаболического генеза у лиц с отсутствием экзогенных факторов токсического поражения, сопровождающееся накоплением липидов в гепатоцитах и объединяющее различные морфологические изменения ткани печени, такие как стеатоз, неалкогольный стеатогепатит, фиброз и цирроз [1].

Распространенность НАЖБП по результатам ультразвуковой диагностики в общей популяции составляет 25% [2]. Самой частой формой является стеатоз — от 20 до 35% [3–6], неалкогольный стеатогепатит (НАСГ)] встречается реже — от 1,5 до 6,45% [2].

В 2007 г. с целью анализа распространенности НАЖБП и ее форм в Российской Федерации было проведено эпидемиологическое исследование DIREG_L_01903. По результатам проведенной работы были обследованы 30 754 пациента проспективно (56% женщин и 44% мужчин), которые обратились к участковому терапевту поликлиники. После лабораторно-инструментального обследования пациентов НАЖБП была выявлена у 27% обследованных, 80,3% из них имели стеатоз, 16,8% — НАСГ и 2,9% — цирроз печени [7].

Развитие НАЖБП у большинства пациентов ассоциировано с наличием таких метаболических факторов риска, как ожирение, сахарный диабет 2 типа и дислипидемия [8][9]. У больных, страдающих ожирением, НАЖБП встречается чаще, чем в общей популяции, и составляет 37–93%, ввиду чего индекс массы тела считают независимым фактором риска развития жировой инфильтрации печени [10][11].

При сравнении распространенности стеатоза и стеатогепатита по данным аутопсии у лиц без ожирения показатели ниже и составляют 15 и 3% соответственно, у пациентов с ожирением 1 и 2 степени — 85%, у пациентов, страдающих морбидным ожирением, — 40% [12]. Не исключено влияние на индекс массы тела и НАЖБП пола, возраста и этнической принадлежности, а также полиморфизма ряда генов [13–16].

Распространенность НАЖБП среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа составляет 50–75% [17–19]. Существуя одновременно, эти заболевания усугубляют течение друг друга, препятствуя достижению целевых показателей гликемии и приводя к осложнениям НАЖБП [20].

В свою очередь, повышенный синтез липопротеидов очень низкой плотности и накопление триглицеридов в печени ассоциированы с высокой концентрацией свободных жирных кислот в печени и приводят к развитию атерогенной дислипидемии [20], при которой распространенность НАЖБП достигает 50% [21][22].

НАЖБП характеризуется хроническим прогрессирующим течением: в течение 10 лет у 20–40% наблюдается прогрессирование фиброза и развитие цирроза печени [23]. Течение заболевания зависит от стадии НАЖБП: доброкачественное и медленно прогрессирующее — при стеатозе, быстрое прогрессирование при НАСГ — у каждого третьего пациента с НАСГ отмечается его прогрессирование до стадии цирроза [24–26]. Отдельного внимания заслуживает статистика гепатоцеллюлярной карциномы при циррозе печени, который развивается на фоне стеатогепатита в 3% случаев [27][28].

Показатели смертности при НАЖБП выше, чем у лиц в общей популяции, прежде всего за счет развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, а также повышения риска сердечно-сосудистых осложнений [29][30], в развитие которых НАЖБП вносит свой вклад независимо от многочисленных факторов риска их возникновения [31].

ЛЕЧЕНИЕ НАЖБП

Массовая урбанизация и изменившийся образ жизни привели к высокой распространенности метаболического синдрома и непосредственно связанной с ним НАЖБП, в связи с чем появилась необходимость поиска персонифицированного лечения и профилактики данного состояния.

Основной точкой приложения при лечении НАЖБП является ожирение. Снижение массы тела как минимум на 5–10% от исходной приводит к улучшению клинико-лабораторных показателей и снижению рисков развития ассоциированных с ожирением заболеваний [32][33].

Основными направлениями при снижении массы тела согласно клиническим рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) и Американской Ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) являются: модификация образа жизни в виде снижения калорийности рациона с дефицитом в 500–600 ккал, ограничение жиров в рационе до 25–30% от суточной калорийности, расширение физической активности [34][35].

Особое внимание уделяется увеличению физической активности. Согласно результатам исследования Houmard J.A. и соавт., на фоне ежедневных аэробных физических нагрузок происходит снижение инсулинорезистентности даже при отсутствии снижения массы тела [36].

В процессе лечения постепенное снижение массы тела (на 0,5–1,0 кг в неделю) благоприятно сказывается на динамике биохимических показателей крови и гистологической картине печени [37]. В случае отсутствия эффекта от немедикаментозных способов предполагается применение лекарственных препаратов. Однако в настоящее время на фармакологическом рынке нет лекарственных препаратов, зарегистрированных непосредственно для лечения НАЖБП, ввиду отсутствия доказательной базы для их использования. Тем не менее с точки зрения патогенетического лечения рассматривают: бигуаниды, тиазолидиндионы, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1, эссенциальные фосфолипиды, а также гиполипидемическую терапию [20].

Наряду с консервативными методами лечения особое место занимает бариатрическая хирургия. По данным Лызловой С.М. с соавторами, оперативное вмешательство позволяет достичь и удержать сниженную массу тела в долгосрочной перспективе, что приводит к улучшению качества и продолжительности жизни пациентов [38].

ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ И МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ ПОСЛЕ БАРИАТРИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЙ ПО ДАННЫМ ПРОСПЕКТИВНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

В мире существуют различные варианты бариатрических операций, которые можно разделить на рестриктивные и комбинированные, сочетающие в себе и рестриктивный и шунтирующий (мальабсорбтивный) компонент [39].

К рестриктивным операциям относят продольную резекцию желудка, в ходе которой проводят формирование из желудка узкой трубки по малой кривизне после удаления его фундального отдела [39].

Гастропликация — еще один вид рестриктивной бариатрической операции, направленный на создание «желудочной трубки» небольшого диаметра за счет наложения нескольких рядов швов по большой кривизне желудка. Данный метод является обратимым хирургическим вмешательством и перспективным вариантом гастропластики [39].

К наиболее распространенным в мире бариатрическим операциям, наряду с продольной резекцией желудка, относится гастрошунтирование, в ходе которого кроме резекции желудка из пассажа пищи выключается большая часть желудка, двенадцатиперстная и начальный отдел тонкой кишки. В то время как при билиопанкреатическом шунтировании, комбинированной операции с преимущественно мальабсорбтивным механизмом действия, исключается из пищеварения двенадцатиперстная, тощая и большая часть подвздошной кишки, что приводит к мальабсорбции и выраженному дефициту нутриентов [38–40].

Бариатрическая хирургия изначально была направлена на снижение массы тела путем создания условий для уменьшения поступления и усвоения пищи [39]. Потенциальный эффект применения бариатрической хирургии для лечения НАЖБП исследуется еще с 1990 г. В XX в. Ranlov I., Hardt E. сообщили об улучшении клинической картины, лабораторных функциональных проб, а также морфологического состояния печени в виде уменьшения стеатоза по данным биопсии печени у пациентов после проведенной вертикальной гастропластики и желудочного шунтирования с 73% до 40% [41].

Помимо влияния на анатомию желудочно-кишечного тракта и, вследствие этого — на изменение всасывания пищи, хирургическое лечение ожирения приводит к уменьшению инсулинорезистентности, увеличению секреции глюкагоноподобного пептида-1, восстановлению циркадного ритма секреции лептина, изменению секреции грелина, холецистокинина, пептида YY и адипоцитокинов [42–44]. В опытах на животных моделях отечественные авторы (Корнюшин О.В., Торопова Я.Г., Берко О.М. и др.) продемонстрировали влияние бариатрических операций (гастрошунтирования, продольной резекции желудка и илеотранспозиции) на морфогенез в печени — гранулярность гепатоцитов была максимально выражена в группе крыс с сахарным диабетом по сравнению с контрольной группой (крысы без диабета) и крысами после бариатрических вмешательств [45].

Влияние бариатрических операций на морфологические изменения в печени описали D. Froylich и соавт. в 2015 г. Гистологические параметры (по данным пункционной биопсии печени) оценивали до операции и после достижения значительной потери массы тела, в среднем — через 1,5 года. После гастрошунтирования (14 пациентов) процент потери избыточной массы тела составил 32%±11,8%, после продольной резекции желудка (9 пациентов) — 25%±6,8%. Авторы продемонстрировали регресс НАЖБП и НАСГ у прооперированных пациентов в виде уменьшения выраженности стеатоза и активности НАСГ по шкале оценки активности НАЖБП (NAFLD activity score — NAS), у 80% наблюдалось существенное улучшение функции печени (снижение уровня АЛТ), при этом ни у одного из пациентов не наблюдалось ухудшения морфологических изменений печени по данным NAS. Учитывая малочисленность обеих групп, авторы считают необходимым проведение рандомизированных исследований для сравнительной характеристики обеих хирургических техник [46].

Используя мультифакториальный анализ, N.E. Aguilar-Olivos и соавт. делают вывод, что из всех бариатрических процедур ГШ способствует наиболее значимым клиническим (снижению массы тела, улучшению углеводного, липидного обмена, артериальной гипертензии, снижению печеночных трансаминаз) и гистологическим улучшениям со стороны печени, что наиболее вероятно связано с существенной и стабильной на протяжении 5 лет потерей массы тела. Из 23 статей по ГШ, включенных в обзор, в 11 обсуждались вопросы ее влияния на стеатоз печени: регрессия отмечена более чем у 75% пациентов; в 14 других продемонстрированы существенные улучшения гистологических маркеров НАСГ; в 18 статьях обсуждалось влияние ГШ на фиброз, из них в 16 речь идет об уменьшении степени фиброза, в 1 — не наблюдали изменений степени фиброза, в 1 — сообщается об ухудшении фиброза [47].

Похожие результаты приводит в своей работе A.A. Taitano и соавт. в 2015 г.: до хирургического лечения ожирения из 160 пациентов при первичной биопсии печени стеатоз был выявлен в 77% случаев, стеатогепатит и фиброз 2–3 степени — в 27%, цирроз — у одного пациента (0,6%). При повторной биопсии печени через 31±26 мес. после бариатрической операции было отмечено уменьшение стеатоза у 75% больных, стеатогепатита — у 90%, фиброза любой степени — у 53% [48]. Авторы предлагают рассматривать бариатрическую хирургию как метод лечения НАЖБП у пациентов с тяжелым ожирением.

T. Aldoheyan и соавт. в 2017 г. предоставили результаты 3-месячного наблюдения за пациентами после продольной резекции желудка, биопсии были проведены исходно (во время операции) и через 3 мес после нее. В исследование было включено 27 пациентов (9 мужчин и 18 женщин), средний возраст которых составил 35±8 лет. На фоне снижения индекса массы тела с 44,6±7,8 до 34,2±6,3 кг/м² через 3 мес после операции (p<0,001) при гистологическом исследовании отмечено уменьшение стеатоза (средний балл 2) у 12 из 18 пациентов (p=0,025), фиброза (средний балл 1) в соответствии со шкалой оценки фиброза при НАЖБП — у 17 пациентов (p=0,012) и активности НАЖБП: по шкале NAS снижение с 4 (3–5) до 2 (1–3) баллов (p=0,004) [49].

Р. Major и соавт. в 2017 г. оценивали влияние бариатрической хирургии (в объеме продольной резекции желудка или гастрошунтирования) на состояние печени и углеводный обмен у 20 пациентов с морбидным ожирением. Формы неалкогольной жировой болезни печени не верифицировались, однако все пациенты по данным ультразвукового исследования в соответствии с ультразвуковой шкалой Sheriff-Saadeh достигли значительного улучшения, а уровни АЛТ и АСТ статистически значимо снизились (до 27,7 ЕД/л и 54,4 ЕД/л соответственно). Средний ИМТ через год после проведения операции составил 36,42 кг/м² (до операции средний ИМТ 49,16 кг/м²). Из 20 пациентов с нарушением углеводного обмена исходно у 16 пациентов (80%) удалось добиться нормализации углеводного обмена. По заключению авторов, бариатрические операции помимо существенной потери массы тела способствуют регрессу НАЖБП и улучшению функционального состояния печени [50].

F. Nickel и соавт. в 2017 г. представили результаты динамического наблюдения в течение 1 года за 100 пациентами после наиболее распространенных бариатрических вмешательств: продольной резекции желудка (59 пациентов) и гастрошунтирования (41 пациент). После проведенного хирургического лечения у пациентов снизились показатели ЛПВП через 1 мес после операции, а затем значительно увеличились через 12 мес после операции. Показатели триглицеридов, АСТ, АЛТ и ГГТ существенно не изменились через 1 мес, но значительно уменьшились через 12 мес после операции. Абсолютные значения соотношения АСТ/АЛТ (коэффициент Де Ритиса), балльная оценка фиброза НАЖБП (по данным эластографии), индекс APRI (отношение уровней АСТ и тромбоцитов) и баллы по шкале BARD (учитывает коэффициент Де Ритиса, сахарный диабет и ИМТ) значительно улучшились после 12 мес, причем индекс APRI значительно улучшился уже через 1 мес. Обращает на себя внимание, что у 48% пациентов перед операцией была стадия фиброза печени F3 или F4, после бариатрической операции этот процент уменьшился до 16,5% через 12 мес. Средняя стадия фиброза уменьшилась от F3 до F1 [51].

F.D.M. Chaim и соавт. в 2020 г. представили данные исследования, в котором проводилась оценка морфологического состояния печени путем ее биопсии у 895 пациентов с ожирением до и после бариатрического лечения, а именно шунтирования желудка по Ру. Биопсия проводилась дважды: первый раз — во время бариатрической операции, второй раз — через 21±22 мес. Во всей оцениваемой группе первоначально 479 (53,52%) человек имели нормальные гистологические данные, 143 (15,98%) имели стеатоз печени; 270 (30,16%) имели изменения, характерные для НАСГ, а у 3 (0,34%) пациентов был цирроз печени (рис. 1). На втором этапе исследования авторы сравнили данные 30 пациентов до и после шунтирования желудка. По данным биопсии печени до операции у 50% пациентов диагностировали НАЖБП, 33,33% НАСГ и 16,67% стеатоз печени. После хирургического лечения только 16,67% пациентов имели НАЖБП, из них 10% НАСГ и 6,67% стеатоз печени. В биоптатах печени после бариатрической операции помимо уменьшения стеатоза печени и баллонной дистрофии гепатоцитов было отмечено значительное уменьшение отложения коллагеновых волокон, что подтверждало регресс НАЖБП у большинства пациентов с ожирением после бариатрической операции. В качестве дополнительного метода оценки состояния печени после проведенного лечения использовался метод иммуногистохимии с определением альфа-актина гладких мышц, α-SMA и специфического маркера клеточной поверхности для макрофагов на клетках Купфера EMR1. α-SMA экспрессируется звездчатыми клетками печени, отражает их активацию в миофибробластоподобных клетках и имеет прямое отношение к фиброгенезу печени. В данном исследовании были выявлены ранние стадии фиброза печени у пациентов с ожирением на момент бариатрической операции и после нее, положительное окрашивание на α-SMA отмечалось в обеих временных точках, но в послеоперационном периоде интенсивность окрашивания была меньшей, по сравнению с интенсивностью окрашивания до операции. Аналогичным образом окрашивание на маркер клеток Купфера (EMR1) показало положительную реакцию в обеих группах, но было ниже в послеоперационном периоде, чем до операции. Клетки Купфера играют центральную роль в прогрессировании стеатоза до НАСГ и фиброза печени. Таким образом, иммуногистохимический анализ позволил подтвердить гистологическую регрессию НАЖБП, которая имела место в большинстве случаев (рис. 1) [52].

МЕТААНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ С МОРФОЛОГИЧЕСКИМ КОНТРОЛЕМ ИЗМЕНЕНИЙ В ПЕЧЕНИ ДО И ПОСЛЕ БАРИАТРИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЙ

В 2008 г. R. Mummadi и соавт. провели метаанализ результатов исследований с морфологическим контролем состояния ткани печени до и после бариатрических операций. Было рассмотрено 131 исследование, из которых 15 были отобраны для анализа (766 парных биопсий печени). Наиболее распространенная бариатрическая операция — гастрошунтирование по Ру. Промежуток времени между биопсиями составлял от 2 до 111 мес. Средний возраст пациентов на момент бариатрической операции был в диапазоне от 35,6 до 49 лет, средний ИМТ до гастрошунтирования — от 43,9 до 56 кг/м², а средний ИМТ после операции — от 28,6 до 39 кг/м². Последующие биопсии печени для оценки гистологических изменений НАЖБП после снижения массы тела проводились в 9 из 15 исследований. В соответствии с классификацией Brunt стеатоз первоначально присутствовал в 637 из 766 образцов ткани печени (83,15%), после бариатрической операции доля пациентов с улучшением или разрешением стеатоза печени в совокупности составила 91,6%. НАСГ был исходно диагностирован у 299 из 555 пациентов (53,87%), доля пациентов с улучшением гистологической картины НАСГ составила 81,3%, при этом полное разрешение гистопатологических изменений при повторной биопсии было зафиксировано в 69,5% случаев. Только 5 исследований с повторной пункционной биопсией (всего 121 парная биопсия) были включены в анализ по оценке динамики степени фиброза печени. Фиброз той или иной степени выраженности был отмечен в 300 из 460 случаев (65,21%) биопсии. Исследования с клиновидной биопсией были исключены из анализа. Уменьшение степени фиброза после бариатрических операции наблюдалось в 65,5% случаев [53].

ВЛИЯНИЕ БАРИАТРИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЙ НА СТЕПЕНЬ ФИБРОЗА ПРИ НАЖБП

Имеются данные о том, что после бариатрических операций патологические нарушения структуры печени могут претерпевать не только положительные, но неблагоприятные изменения.

По данным проведенного исследования Silverman E.M. в 1995 г. из 106 повторных биопсий, выполненных в срок от 2 до 61 мес после гастрошунтирования, у 65 пациентов было отмечено снижение степени выраженности стеатоза печени, у 18 пациентов без стеатоза до операции и у 5 пациентов с минимальным стеатозом не было изменений после проведения гастрошунтирования, у трех пациентов после операции было отмечено увеличение выраженности стеатоза и у одного пациента — увеличение фиброза [54].

J.G. Kral и соавт. в 2004 г. оценили влияние билиопанкреатического шунтирования на состояние печени у пациентов с ожирением. Проводили анализ изменений по данным биопсии печени у 104 пациентов до и спустя 41±25 мес после бариатрической операции. Было зафиксировано изменение степени фиброза печени после билиопанкреатического шунтирования: у 34 пациентов не было отмечено динамики, фиброз уменьшился у 28 пациентов и усугубился у 42 пациентов. В этой же статье приведены данные о развитии цирроза после операции в 3 случаях из 104 пациентов [55].

В исследовании A. Csendes и соавт. 2006 г. из 557 пациентов после гастрошунтирования 16 были повторно оперированы по поводу послеоперационных вентральных грыж, что сопровождалось выполнением биопсии печени. При гистологическом исследовании после повторной биопсии было отмечено ухудшение в одном случае (6,7%) — при изначально умеренном стеатозе отмечалось развитие перицеллюлярного фиброза; у одного пациента с исходным циррозом сохранились явления цирроза [56].

В 2009 г. P. Mathurin и соавт. опубликовали результаты наблюдения за 381 пациентом в период с 1994 по 2005 г. Были проанализированы данные биопсии печени через 1 год и через 5 лет после бариатрической операции (гастрошунтирование, билиопанкреатическое шунтирование, бандажирование желудка). Фиброз печени оценивали полуколичественно по 5-балльной шкале: F0 — фиброз отсутствует; F1 — фиброз портальных трактов без септ; F2 — портальный фиброз с редкими септами; F3 — множественные порто-портальные и порто-центральные септы без цирроза; и F4, сформированный цирроз с ложными дольками. Усугубление фиброза наблюдалось в течение 1-го года, через пять лет после операции степень фиброза значительно увеличивалась, но у 95,7% пациентов сохранилась степень фиброза, соответствующая оценке F1, более чем в 90% случаев произошло изменение со степени F0 до F1. Эти данные позволяют предположить, что потеря веса, вызванная бариатрической хирургией, может быть связана с ухудшением фиброза. Однако, поскольку пациенты с прогрессированием фиброза через 5 лет имели более высокие ИМТ и активность НАЖБП по NAS с более выраженной инсулинорезистентностью, усугубление фиброза могло быть связано с более тяжелым естественным течением НАЖБП и меньшей эффективностью бариатрической операции, а не с влиянием самого хирургического вмешательства. При этом различий между видами оперативных вмешательств по степени влияния на состояние печени обнаружено не было [57].

В 2010 г. N.C. Chavez-Tapia и соавт. опубликовали мета-анализ рандомизированных клинических исследований по влиянию бариатрических операций на НАСГ. Число наблюдений в каждом из исследований варьировало от 7 до 381 человека, период наблюдения за ними — от 1 до 5 лет. В 11 исследованиях отмечается улучшение функционального состояния печени по биохимическим показателям крови. Что касается результатов гистологических исследований, то в 18 работах сообщается о значительной регрессии стеатоза, в 11 — об улучшении гистологических маркеров воспаления, в 8 работах — об ухудшении гистологических показателей у небольшого числа пациентов, в том числе усиление фиброза печени [58].

Описанные в литературе случаи, когда у бариатрических пациентов после операции ухудшалось состояние печени, в т.ч. по данным гистологического исследования, требуют дальнейшего изучения с целью обоснования показаний к бариатрическим операциям и выявления молекулярных и метаболических механизмов, участвующих в этом процессе. Патогенетические механизмы, отвечающие за ухудшение морфологической картины при НАЖБП после бариатрических операций, в частности за прогрессирование фиброза, еще предстоит определить, вероятно, это может быть связано с быстрой потерей массы тела, наличием белковой недостаточности, отсутствием гепатотрофных факторов и эффектом высоких уровней мобилизованных циркулирующих свободных жирных кислот после операции, а также изменениями в кишечной микробиоте и синдромом интенсивного бактериального роста [52].

ВЫВОДЫ

В связи с отмечающимся неуклонным ростом распространенности среди населения ожирения, метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа проблема диагностики и лечения НАЖБП будет приобретать еще большую актуальность. Несмотря на совершенствование лабораторной диагностики и инструментальных визуализирующих методов исследования, пункционная биопсия остается «золотым стандартом» определения состояния печени. Патогенетически обоснованным методом лечения НАЖБП является снижение массы тела. В настоящее время не существует однозначного мнения о влиянии бариатрических операций на течение НАЖБП, несмотря на их очевидную эффективность в отношении ряда компонентов метаболического синдрома. В связи с этим поиск оптимальных неинвазивных маркеров морфологического состояния печени после перенесенных бариатрических вмешательств остается перспективным направлением и диктует необходимость в проведении дальнейших исследований.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Пушкарева А.С. — анализ литературных данных, написание основного текста и редактирование статьи; Мазурина Н.В. — редактирование основного текста статьи, внесение правок; Комшилова К.А., Ершова Е.В. — финальное редактирование текста статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.