Влияние ожирения на развитие нарушения репродуктивной функции у женщин

Введение

В настоящее время ожирение является серьезной проблемой здравоохранения во всех странах из-за его распространения и развития существенных последствий для здоровья, связанных с высокой заболеваемостью и смертностью. Некоторые специалисты говорят о существовании эпидемии ожирения [1]. По данным ВОЗ, избыточным весом в современном мире страдают примерно 1,5 млрд взрослого населения. Согласно данным отечественных исследований, около 50% населения России имеют избыточную массу тела, а 30% – ожирение [2].

Увеличение доли людей с избыточной массой тела и ожирением наблюдается повсеместно и затрагивает, в том числе, женщин репродуктивного возраста. Около 30% женщин детородного возраста страдают ожирением и еще около 25% женщин данной группы имеют избыточную массу тела [1]. По данным ВОЗ, к 2025 г. ожидается увеличение частоты ожирения среди женского населения до 50% [3].

В настоящее время убедительно показано, что увеличение индекса массы тела и ожирение ассоциированы с развитием нарушений репродуктивного здоровья, которые включают нарушения менструального цикла, бесплодие, развитие гиперпластических процессов эндометрия и препятствия к использованию вспомогательных репродуктивных технологий [4, 5]. Преобладающим типом нарушения менструальной функции является олигоменорея – у 60%, аменорея встречается в 29% случаев [6]. А при наступлении беременности пациенткам угрожают труднокорригируемый сахарный диабет, преэклампсия, задержка внутриутробного развития плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, высокая вероятность кесарева сечения, родовой травматизм матери и новорожденного, мертворождение, повышенная материнская смертность, риск развития метаболических расстройств у ребенка в будущем [6, 7, 8]. У женщин с ожирением чаще наблюдаются такие осложнения родов, как слабость родовой деятельности, преждевременное или запоздалое излитие околоплодных вод [6].

Особую значимость приобретает проблема ожирения в периоды пери- и постменопаузы [9]. Поскольку жировая ткань является местом конверсии биоактивных эстрогенов из андрогеновых предшественников, казалось бы, у женщин с ожирением реже должны развиваться такие проявления климактерических расстройств, как вегетососудистые нарушения, остеопороз. Однако результаты ряда исследований показали, что у женщин с ожирением повышение уровня фолликулостимулирующего гормона и снижение концентрации эстрогенов наступает в среднем на 4 года раньше, поэтому у женщин 40–44 лет, страдающих ожирением, приливы отмечаются чаще по сравнению с женщинами, имеющими нормальную массу тела, и лишь к 50–55 годам эти различия стираются [9].

Метаболические нарушения, индуцированные ожирением, приводят к формированию инсулинорезистентности, лежащей в основе таких эндокринно-обусловленных патологических состояний, как синдром поликистозных яичников [10], сопровождающийся олигоменореей и гиперандрогенией [11]. Ожирение, очевидно, является дополнительным фактором, негативно влияющим на фертильность. Однако точные молекулярные и патофизиологические механизмы, определяющие связь между ожирением и нарушением репродуктивной функции, по-прежнему неизвестны [12]. Однако данные, полученные в экспериментах на животных, подтверждают влияние ожирения на все звенья гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы [13].

Гормональные изменения, возникающие вследствие ожирения, и их влияние на репродуктивную функцию

В жировой ткани вырабатывается большое количество разнообразных пептидных продуктов [14]. Некоторые из них синтезируются в адипоцитах, тогда как другие – в стромальных клетках жировой ткани или в макрофагах, которые мигрируют в жировую ткань при ожирении. В совокупности эти продукты называют адипокинами или адипоцитокинами, несмотря на то, что не все они являются классическими цитокинами. Некоторые адипокины, например, лептин, попадают в системный кровоток (и оказывают системные эффекты), в то время как другие, такие как фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-6 и ингибитор активатора плазминогена, локализуются в жировой ткани и функционируют как паракринные или аутокринные регуляторы [14]. Особую роль в осуществлении регуляции репродуктивной функции играют лептин, адипонектин, резистин и фактор некроза опухоли-α [14].

Лептин (от греческого «leptos» – мясо) является 16 кДа, негликозилированным пептидом из 146 аминокислот. Он кодируется геном ob, который экспрессируется в жировой ткани, а также, в меньшей степени, в гипоталамусе, гипофизе, плаценте, эпителии желудка, молочных и половых желез. Секреция гормона лептина зависит от массы жировой ткани в организме и играет ключевую роль в регуляции аппетита, массы тела и энергетического метаболизма [15]. Действуя по механизму отрицательной обратной связи, лептин передает в гипоталамус информацию о количестве энергетических запасов на периферии, что необходимо для регуляции расхода энергии и потребления пищи [16, 17]. Однако, вне зависимости от указанных механизмов, лептин может напрямую влиять на репродуктивную функцию у женщин. Гормон выступает в качестве индикатора нутриционного статуса, необходимого для зачатия и успешного протекания беременности, и необходим для активации оси гипоталамус-гипофиз-яичники [18]. Так, эффекты лептина на репродуктивную ось были впервые изучены на моделях мышей с нокаутом соответствующего гена. В исследовании, проведенном Jr.J. Donato и R.M. Cravo (2011), было продемонстрировано, что экзогенное введение лептина индуцирует половое созревание, развитие гонад, нормализует секрецию гонадотропинов и восстанавливает фертильность [4]. У женщин с дефицитом лептина его экзогенное введение также приводит к увеличению концентраций гонадотропинов и эстрадиола. Авторами показано, что секреция лютеинизирующего гормона зависит от уровня лептина и снижается при длительном голодании [19]. В периферических тканях лептин экспрессируется в клетках теки, гранулезы, маточной трубы и эндометрия. Также было показано, что лептин усиливает эффекты гонадотропинов, инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 на стероидогенез в тканях яичника и созревание ооцитов [14].

Ожирение характеризуется гиперлептинемией [20]. Однако, несмотря на высокий уровень гормона, ожирение является состоянием, «способствующим развитию клеточных процессов, нарушающих пути сигнальной трансдукции лептина» [20] и приводящим к лептинорезистентности, ведущей, в свою очередь, к риску деактивации системы гипоталамус-гипофиз-яичники, нарушению менструального цикла и ановуляции [21]. Гиперлептинемия, в свою очередь, нарушает процессы стероидогенеза в гранулезных и тека-клетках яичников. Кроме того, высокая концентрация лептина может нарушать фолликулогенез и созревание ооцита в яичнике [21].

Адипонектин является белком, состоящим из 244 аминокислот, и синтезируется исключительно в адипоцитах жировой ткани [22].

В отличие от других адипокинов, секреция которых увеличивается пропорционально увеличению массы жировой ткани, его уровень при ожирении ниже, чем у людей с нормальной массой тела [19]. Выявлено, что низкий уровень адипонектина в плазме крови предшествует возникновению инсулинорезистентности. Адипонектин регулирует выработку гормонов и экспрессию генов в соматотрофах и гонадотрофах гипофиза, ингибируя секрецию ЛГ, но не оказывает влияния на концентрации фолликулостимулирующего гормона [19].

Фактор некроза опухоли-α продуцируется многими типами клеток, включая макрофаги, лимфоциты и адипоциты [14]. Макрофаги, число которых увеличивается при ожирении, являются основным источником фактора некроза опухоли-α [14]. Кроме того, показано, что половые стероиды могут влиять на синтез фактора некроза опухоли-α. В исследовании C.A. Blum и B. Muller (2009) выявлено, что уровень фактора некроза опухоли-α значительно увеличивается в период ранней постменопаузы по сравнению с более молодыми женщинами и снижается в ответ на лечение эстрогенами [23].

Резистин представляет собой полипептид, который секретируется преимущественно преадипоцитами и в меньшей степени зрелыми адипоцитами абдоминальной локализации [24]. Экспрессия мРНК резистина была выявлена в гипофизе и гипоталамусе, его концентрации в гипофизе очень низки при рождении и увеличиваются в период полового созревания, тогда как экспрессия клетками гипоталамуса практически постоянна в течение жизни. Несмотря на большое количество проведенных исследований, статистически значимых изменений концентрации резистина у женщин с ожирением и нарушением репродуктивной функции к настоящему времени выявлено не было [24]. В последние годы активно изучается влияние грелина на репродуктивную функцию женщин. Этот гормон представляет собой пептид из 28 аминокислот, секретируемый в желудке и в значительной степени контролирующий пищевое поведение и энергетический гомеостаз. Грелин оказывает орексигенный эффект с помощью прямого воздействия на центры, регулирующие аппетит, в головном мозге после прохождения через гематоэнцефалический барьер [25]. В нескольких исследованиях также была продемонстрирована роль грелина в регуляции функций женской репродуктивной системы и его влияние на синтез и секрецию половых гормонов гипоталамуса и гипофиза [26, 27].

Полученные к настоящему времени данные о влиянии грелина на секрецию гормонов гипоталамуса и гипофиза весьма противоречивы. Несмотря на то что в большинстве исследований было показано, что грелин уменьшает секрецию гонадотропин-рилизинг и лютеинизирующего гормонов, есть исследования, которые продемонстрировали стимулирующий эффект грелина на продукцию фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона [28]. Однако доминирует теория, согласно которой грелин уменьшает секрецию лютеинизирующего гормона косвенно, посредством ингибирования гонадотропин-рилизинг-гормона и подавления экспрессии гена Kiss1, ответственного за синтез кисспептина, играющего важную роль в регуляции полового созревания [28, 29]. Новые данные убедительно показывают, что грелин и его рецепторы (GHS-R1a и GHS-R1b) присутствуют в тканях яичников млекопитающих. У человека грелин был выявлен в интерстициальных клетках, ооцитах и клетках желтого тела [28]. В связи с этим считается, что грелин играет роль системного и паракринного регулятора развития и созревания фолликулов. В исследованиях in vitro показана способность грелина ингибировать стероидогенез в человеческой культуре клеток гранулезы независимо от присутствия хорионического гонадотропина человека путем воздействия на рецепторы гонадотропин-рилизинг-гормона [30]. Кроме того, в экспериментах на животных также продемонстрировано ингибирующее влияние грелина на секрецию инсулиноподобного фактора роста-1 и простагландина F клетками гранулезы. С физиологической точки зрения это может быть обусловлено целесообразностью подавления репродуктивной функции в условиях алиментарной недостаточности и голодания [31]. Установлено также антиапоптотическое и пролиферативное действие грелина на ткани яичника [11, 18].

Важно отметить, что грелин и его рецепторы были обнаружены в тканях эндометрия, а также клетках морулы и на более поздних стадиях развития эмбриона [28]. Выявлено, что грелин негативно регулирует жизнеспособность и пролиферацию клеток эмбриона [32]. Эти данные свидетельствуют о том, что высокие уровни грелина могут ингибировать предимплантационное развитие эмбрионов через свои рецепторы.

Провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-6, синтезируются макрофагами жировой ткани, а «увеличение концентрации этих синтезируемых макрофагами циркулирующих факторов приводит к развитию хронического низкоинтенсивного воспалительного процесса, приводящего к развитию инсулинорезистентности» [17]. Инсулинорезистентность и ассоциированная с ней гиперинсулинемия являются еще одной особенностью ожирения, в особенности центрального типа. Механизмы влияния указанных факторов на репродуктивную функцию изучены недостаточно, однако предполагается, что ведущая роль также принадлежит адипоцитам и нарушению их функционального состояния. В исследовании было показано, что гормон жировой ткани адипонектин увеличивает чувствительность тканей к инсулину, однако его концентрация отрицательно коррелирует с массой жировой ткани [18]. Протеины, синтезируемые адипоцитами, ретинолсвязывающий протеин-4, принимают участие в развитии инсулинорезистентности, а их концентрация положительно коррелирует с количеством жира в организме [17]. Помимо прямого и опосредованного действия гормонов жировой ткани на репродуктивную функцию, адипоциты, сами по себе, являются местом метаболизма и взаимопревращения стероидных гормонов. Функцией фермента 17β-гидроксистероиддегидрогеназы в адипоцитах является превращение андростендиона в активный андроген тестостерон, а функцией фермента 5α-редуктазы – превращение тестостерона в более активный андроген 5α-дигидротестостерон, что также предрасполагает к развитию гиперандрогении при ожирении [19].

Инсулинорезистентность ассоциирована с компенсаторной гиперинсулинемией, которая, в свою очередь, может приводить к недостаточности репродуктивной функции [21]. Одним из основных последствий является гиперандрогения, возникающая в результате нарушения функции яичников или других органов [21]. На уровне яичников гиперинсулинемия приводит к увеличению синтеза андрогенов как напрямую, так и опосредованно: во-первых, происходит стимуляция стероидогенеза в гранулезных и тека-клетках, во-вторых, увеличивается чувствительность клеток-гонадотрофов гипофиза к гонадотропин-рилизинг-гормону гипоталамуса, что опосредованно активизирует стероидогенез в яичниках [16]. Помимо гиперандрогении, берущей свое начало в яичниках, гиперинсулинемия способна подавлять синтез глобулина, связывающего половые гормоны в печени, что приводит к увеличению уровня свободных андрогенов [16], что, в свою очередь, способно активизировать синтез андрогенов в надпочечниках [21]. Результатом этих процессов является гиперандрогения, оказывающая негативные эффекты на процессы фолликулогенеза [21]. На уровне яичников гиперандрогения способствует активации апоптоза клеток гранулезы. С другой стороны, периферическая конверсия избытка андрогенов в эстрогены в жировой ткани обуславливает развитие гиперэстрогении, что приводит к ингибированию нормальной секреции гонадотропинов и, как следствие, нарушению регуляции овуляторной функции яичников [21].

При ожирении соотношение эстрон/эстрадиол меняется в сторону эстрона, что предрасполагает к нарушению нормального функционирования механизма обратной связи [6]. Гиперэстрогенемия сенсибилизирует гонадотрофы гипофиза к гонадотропин-рилизинг-гормону и снижает пороговый уровень овариального эстрадиола, необходимый для начала овуляторного подъема лютеинизирующего гормона. Гиперстимуляция незрелых фолликулов, вероятно, лежит в основе их кистозного перерождения [6].

Однако не всегда отсутствие овуляции на фоне ожирения происходит по этому патогенетическому сценарию. Как уже обсуждалось выше, адипокины оказывают множественные эффекты на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось, что приводит к подавлению овуляции и, таким образом, представляет собой еще один возможный механизм, посредством которого ожирение может увеличить риск возникновения нарушения менструального цикла и отсутствия овуляции [33].

В многонациональном когортном исследовании, проведенном N. Santoro и B. Lasley (2004), показано, что у женщин с избыточным весом статистически значимо чаще наблюдаются нерегулярные менструальные циклы, в связи с чем авторы сделали вывод, что ожирение негативно влияет на функцию желтого тела. В другом перекрестном исследовании из 266 женщин с ожирением и нормальной фертильностью у 64,3% отмечался регулярный менструальный цикл, у 21,4% – олигоменорея и у 14,3% – гиперменорея и/или полименорея. Выявлено, что пациентки с олигоменореей имели наибольшую окружность талии, индекс массы тела и концентрации инсулина в крови по сравнению с женщинами с нормальным менструальным циклом [34].

Отсутствие овуляции при ожирении может быть причиной развития гиперпластических процессов эндометрия, метроррагии и дисфункциональных маточных кровотечений [35]. Длительное воздействие низких концентраций эстрогенов в отсутствие адекватного воздействия прогестерона приводит к стимуляции эндометрия и развитию гиперплазии, а в дальнейшем – кровотечений [35]. Низкие концентрации эстрогенов также являются причиной асинхронной пролиферации эндометрия и наличия в нем одновременно очагов отторжения и пролиферации. У женщин с ожирением наблюдается снижение амплитуды пульсовой секреции лютеинизирующего гормона, а также пониженная экскреция метаболитов прогестерона [13]. Помимо ановуляции, изменение паттерна секреции лютеинизирующего гормона ведет к нарушению стероидогенеза в яичниках, что способствует задержке созревания ооцитов, снижению качества половых клеток и/или нарушению перестройки эндометрия. Кроме того, указанные процессы влияют на функционирование желтого тела в секреторную фазу менструального цикла [36].

Таким образом, ожирение влияет на овуляцию, созревание ооцитов, на процессы в эндометрии и его рецептивность, процесс имплантации, а также частоту невынашивания. Кроме того, выявлено, что ожирение связано с более низкими концентрациями антимюллерова гормона [37]. Антимюллеров гормон секретируется клетками гранулезы яичника и в настоящее время используется в качестве основного индикатора снижения овариального резерва [37]. У женщин с ожирением наблюдается увеличение концентрации С-реактивного белка в фолликулярной жидкости, что указывает на то, что метаболическая среда организма имеет прямое воздействие на процессы фолликулогенеза [18]. Увеличение этого маркера воспаления и оксидативного стресса в фолликулярной жидкости статистически достоверно связано со снижением потенциала развития ооцитов [12, 38]. В свою очередь, нарушение метаболизма у женщины и снижение качества ооцитов может привести к развитию аномалий эмбрионального развития. Плохое качество эмбрионов может быть обусловлено плохим качеством ооцита, однако считается, что состояние эндометрия также может влиять на качество эмбрионов. В исследовании in vitro было продемонстрировано, что предимплантационная обработка эмбрионов избыточными количествами пальмитиновой кислоты – жирной кислоты, которая определяется в матке и маточных трубах при ожирении, приводит к аномальной эмбриональной экспрессии рецептора IGF-1, который отвечает за сигнализацию инсулина в тканях эмбриона. При развитии беременности такими плодами отмечалась высокая частота задержки роста плода, а также метаболического синдрома у потомства [36].

Ожирение нарушает репродуктивную функцию не только через механизмы нарушения овуляции: снижение фертильности отмечается и у пациенток с овуляторными регулярными циклами. К другим механизмам относятся [5, 6, 16] следующие:

- комплексное воздействие психосоциальных факторов: и ожирение, и бесплодие сопровождаются депрессивным синдромом, что способствует стрессорной гиперпролактинемии и отражается на нормальном росте и созревании преовуляторного фолликула, на овуляции и процессе созревания желтого тела, преимплантационной подготовке эндометрия;

- секретируемые жировой тканью провоспалительные цитокины, уровень которых повышается при ожирении, дают не только прямой эмбриотоксический эффект, но также ограничивают инвазию трофобласта, нарушая его нормальное формирование. Избыточное количество провоспалительных цитокинов приводит к локальной активации протромбиназы и как результат – к тромбозу, инфаркту трофобласта, его отслойке и, в конечном итоге, раннему выкидышу [6].

Следует отметить, что при любой форме ожирения имеет место патология гипоталамо-гипофизарной системы, которая приводит к овариальной недостаточности [36].

Заключение

Взаимосвязь между ожирением и нарушением репродуктивной функции давно доказана. В то же время известно, что снижение массы тела улучшает эту функцию у женщин с избыточной массой тела и ожирением [39]. Особенно важно, чтобы женщины с данной патологией, посещающие профильных специалистов, получали необходимые рекомендации и поддержку, направленные на снижение массы тела [16]. Снижение веса чаще всего достигается путем изменения диеты и увеличения уровня физической активности. В последние десятилетия стали шире использоваться лекарственные препараты для снижения веса и бариатрическая хирургия [1]. Принимая во внимание то, что модификация образа жизни и лекарственная терапия имеют ограничения с точки зрения долговременной эффективности, все больше женщин репродуктивного возраста, страдающих ожирением, отдают предпочтение хирургическим методам лечения [1].