Различия в функциональной активности мозга при употреблении сахара и некалорийных сахарозаменителей

ОБОСНОВАНИЕ

Высокое содержание сахара в пище оказывает воздействие на системы вознаграждения мозга, связанные с удовлетворением и удовольствием, — механизм положительного подкрепления. Постоянное употребление продуктов с большим количеством легкоусвояемых углеводов может оказывает влияние на функционирование этих систем, что сопровождается повышенной тягой к сладкой пище, при этом повышается риск развития ожирения, сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1]. За последние десятилетия распространенность ожирения значительно возросла, что представляет серьезную проблему для общественного здоровья [2]. Вместе с тем появляется все больше новых данных, которые подтверждают, что употребление сладких напитков ассоциировано с набором массы тела [3]. Для решения этой проблемы производители продуктов питания используют подсластители в качестве бескалорийной альтернативы сахарозе. При обсуждении потенциального неблагоприятного воздействия некалорийных подсластителей на здоровье [4] следует учитывать особенности отдельных сахарозаменителей, которые принципиально отличаются по химической структуре, свойствам и влиянию на метаболические показатели.

Изучение влияния потребления быстроусвояемых углеводов, в частности сахарозы, а также некалорийных подсластителей, на характер функционального взаимодействия различных корковых и подкорковых структур головного мозга у здоровых индивидуумов представляет собой перспективный подход к исследованию нейробиологических механизмов, лежащих в основе компульсивного переедания и пищевой аддикции. Для проведения данного исследования был выбран эритритол, сахарозаменитель из группы полиолов, поскольку полиолы, помимо низкой калорийности, благоприятно влияют на секрецию инсулина и кишечных гормонов (ГПП-1, холецистокинин, PYY), что может быть полезным дополнением к лечению метаболического синдрома [5][6].

Учитывая популярность искусственных подсластителей в современной диетологии, их влияние на нейрональную активацию различных областей головного мозга продолжает оставаться предметом научных дискуссий. Функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ) представляет собой мощный инструмент для исследования этих механизмов, позволяя оценивать нейрональную активность in vivo в режиме реального времени. Этот метод дает возможность визуализировать изменения кровотока, ассоциированные с нейрональной активностью, и таким образом выявлять корреляции между потреблением искусственных подсластителей и активацией специфических мозговых регионов, что может способствовать лучшему пониманию нейробиологических основ вкусовых предпочтений и поведения, ассоциированного с питанием [7].

Предварительные данные свидетельствуют о том, что сахарозаменители могут оказывать отличное от сахарозы воздействие на активацию нейрональных систем вознаграждения. Данное различие может влиять на процессы, связанные с ощущением сытости и, как следствие, на регуляцию последующего пищевого поведения.

Анализ функциональных МРТ‑данных позволяет идентифицировать изменения в функциональной коннективности между ключевыми нейронными сетями, такими как кортикостриатальная сеть, ответственная за регуляцию поведения, связанного с вознаграждением, и префронтальная кора, участвующая в когнитивном контроле и принятии решений. Выявление дифференциальных паттернов активации и коннективности (связанности) при потреблении сахарозы и сахарозаменителей способствует более глубокому пониманию нейробиологических основ регуляции аппетита и потенциальных стратегий профилактики и лечения расстройств пищевого поведения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить особенности функциональной активности головного мозга у здоровых добровольцев с помощью фМРТ при употреблении сахарозы и эритритола (Е968).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. Исследование проводилось на базе 1-го неврологического отделения и отдела лучевой диагностики Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научный центр неврологии».

Время исследования. Исследование проводилось в период с сентября по декабрь 2024 г.

Изучаемые популяции

В исследование были включены 12 добровольцев с нормальной массой тела (ИМТ) ≤25 кг/м²).

Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте от 18 до 45 лет, индекс массы тела ≤25 кг/м².

Критерии исключения: избыточная масса тела и ожирение, сахарный диабет, наличие имплантированного кардиостимулятора, внутрисердечных катетеров, электронных помп, наличие металлических элементов или имплантатов в головной области, психические заболевания, онкологические заболевания, сопутствующий прием психостимулирующих, седативных лекарственных препаратов (антидепрессанты, антиконвульсанты), потенциально влияющих на показатели функциональной МРТ.

Дизайн исследования

Одноцентровое, открытое, проспективное, нерандомизированное, контролируемое интервенционное исследование. Все участники исследования подписали информированное согласие. Исследование выполнялось в три этапа. Препараты: сахароза; подсластитель эритритол [ Е968].

1 этап — выполнение структурной МРТ головного мозга, rest-state фМРТ, исследование натощак.

2 этап — исследование rest-state фМРТ через 30 мин после употребления 75 грамм сахарозы, разбавленной в 300 мл теплой питьевой воды.

3 этап — исследование rest-state фМРТ через 60 мин после употребления 75 грамм сахарозаменителя (эритритол [ Е968]), разбавленной в 300 мл теплой питьевой воды.

Все этапы были разнесены по времени, два исследования не выполнялись в один день.

Протокол МРТ исследования

Исследование было проведено на МР-томографе Siemens Magnetom Prisma 3.0T. Протокол включал последовательности для получения Т2-взвешенных изображений (TR 5500 мсек, TE 106 мсек, количество срезов — 40, межсрезовый интервал — 10%, толщина среза — 4 мм, матрица — 320х320 мм, угол отклонения — 90 град, время исследования — 2 мин 14 сек) , трехмерных Т1 взвешенных изображений (TR 2300 мсек, TE 2,98 мсек, время инверсии 900 мсек, количество срезов — 176, толщина среза — 1 мм, матрица 256х248 мм, угол отклонения — 9 град, время исследования — 5 мин 12 сек) для исключения структурного поражения головного мозга и получение анатомических данных, а также последовательность для получения данных фМРТ покоя (TR 2400 мсек, TE 30 мсек, количество срезов — 64, толщина среза — 23 мм, матрица — 94х94 мм, угол отклонения — 80 град, 190 измерений, время исследования — 4 мин 3 сек, глаза закрыты).

Анализ фМРТ‑данных

Обработка данных фМРТ покоя проводилась с использованием пакета программ CONN 20b на базе MATLAB R2022a. После стандартной предобработки в виде пространственного реориентирования, корегистрации, нормализации и сглаживания данных проводилась процедура удаления шума. Затем для исследования функциональных связей использовался корреляционный анализ Пирсона с последующим применением трансформации Фишера для каждого испытуемого, групповой анализ проводился посредством одновыборочного критерия Стьюдента (one-sample t-test) с порогом статистической значимости р<0,000001 с коррекцией на множественные сравнения (эффект множественных сравнений был оценен по частоте ложных обнаружений — FDR (false discovery rate). Для сравнительного внутригруппового анализа использовался t-тест для парных выборок с порогом статистической значимости р<0,05 без коррекции на множественные сравнения. Во время предварительного статистического анализа данных фМРТ для каждого обследуемого были получены данные о связях между структурами головного мозга (seed-to-voxel analysis, т.е. от выбранных исходных (seed) зон интереса (ROI, region-of-interest) ко всем вокселам изображения). При последующем групповом анализе исследование корреляций выполнялось между зонами интереса (ROI-to-ROI analysis, т.е. от каждой зоны интереса к остальным согласно встроенным атласам (Harvard-Oxford Atlas и собственный атлас нейрональных сетей, полученный в результате анализа независимых компонент в программе CONN на 497 испытуемых из базы Human connectome project).

Результаты анализа представляются в виде трехмерной схемы, а также в цифровом формате с указанием координат связанных зон и уровня значимости в таблицах, где Т — критическая точка распределения Стьюдента, показатель достоверности статистической гипотезы, рекомендуемый к использованию при выборках менее 30 человек с неизвестным стандартным отклонением популяции.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ Научный центр неврологии (протокол №8-4/24 от 16 сентября 2024 г.).

Статистический анализ

Статистическая обработка данных проводилась с помощью языка программирования R (4.4.1.) с использованием программной оболочки RStudio (2024.09.0). Описательная статистика представлена медианой и межквартильным интервалом. Эксплораторный анализ частот активации зон головного мозга, согласно данным фМРТ, проводился путем сравнения количества участников (%) с выявленной активностью в соответствующей зоне. Статистически значимыми признавались результаты при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Медиана возраста испытуемых — 25 лет [ 24; 26]; медиана ИМТ — 22,5 [ 20; 24,8]. По данным фМРТ, при проведении внутригруппового сравнительного анализа активации зон при употреблении сахарозы по сравнению с эритритолом, были выявлены отличия функциональной коннективности (связности) в виде ее увеличения наиболее значимо между височными извилинами битемпорально и затылочной корой слева, а уменьшения между средней височной извилиной и передней поясной извилиной (рис. 1, табл. 1).

При проведении внутригруппового сравнительного анализа активации зон натощак и при употреблении сахара были выявлены отличия функциональной связности в виде ее увеличения наиболее значимо между мозжечком билатерально и височными извилинами билатерально и теменной корой, а также уменьшения между задней поясной извилиной и затылочной областью слева (рис. 2, табл. 2).

При проведении внутригруппового сравнительного анализа активации зон натощак и при употреблении сахарозаменителя были выявлены отличия функциональной связности в виде ее увеличения наиболее значимо между отделами теменной коры, лобной и затылочной корой, а также уменьшение между мозжечком и теменной корой, теменной корой и корой островка (рис. 3, табл. 3).

Нежелательные явления

В ходе наблюдения у 100% участников отмечалась диарея после приема сахарозаменителя. Нежелательные явления носили транзиторный характер и несколько ограничивали социальную активность в течение дня приема сахарозаменителя. Серьезных нежелательных явлений в ходе проведенного исследования не отмечалось.

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящем исследовании с использованием функциональной МРТ сравнивались особенности нейрональной связности головного мозга в ответ на прием сахара, сахарозаменителя и в состоянии натощак. Полученные данные позволяют раскрыть дифференцированные паттерны функционирования сенсорных, интегративных и мотивационных нейросетей, формирующих пищевое поведение.

Избыточное употребление легкоусвояемых углеводов является важной клинической проблемой, поскольку ведет в итоге к широкому спектру метаболических и сосудистых расстройств. Употребление сахара может изменить функционирование нейронных цепей, связанных с вознаграждением, контролем и когнитивными функциями. Есть указания на взаимосвязь зависимости от сахара с тревожностью, депрессией и снижением когнитивных способностей [1]. Система гомеостаза, которая регулирует режим питания в зависимости от потребности в энергии, состоит из двух путей, являющихся антагонистами. Орексигенный путь включает нейропептид Y (NPY) и белок, связанный с агути (AgRP), которые, стимулируют прием пищи и вырабатываются в дугообразном ядре гипоталамуса (медиобазальный отдел), критической области, участвующей в гомеостатическом энергетическом балансе [8]. Напротив, анорексигенный путь, включающий выработку нейронами проопиомеланокортина (POMC) в дугообразном ядре гипоталамуса, оказывает противоположный эффект, подавляя прием пищи [9].

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что потребление сахарозы по-разному влияет на эти противоположные гомеостатические и гедонистические пути. В исследовании на мышах было показано, что предварительное употребление сахарозы ведет к увеличению приема пищи, и это изменение в поведении сопровождалось колебаниями NPY и AgRP. Это говорит о том, что потребление сахарозы привело к временному снижению содержания орексигенных пептидов с последующей активацией орексигенных пептидов через пути, стимулирующие потребление калорий [10]. В другом исследовании на мышах, которых содержали на диете с высоким содержанием жиров и ограничивали доступ к воде, подслащенной сахарозой, было обнаружено снижение экспрессии мРНК POMC в гипоталамусе. Кроме того, эти мыши потребляли большее количество пищи с высоким содержанием жиров в те дни, когда был доступ к подслащенной воде, что позволяет предположить, что это снижение сигнала насыщения могло способствовать развитию гиперфагии в этой группе [11]. Было также показано, что хроническое ограниченное потребление пищи с высоким содержанием сахарозы приводит к снижению активности анорексигенной окситоциновой системы в гипоталамусе, что связано с чувством сытости и прекращением приема пищи [12].

Тип потребляемых углеводов играет важную роль в ощущении сытости, так, в исследовании на животных, в котором сравнивались эффекты 24-часового приема сахарозы, глюкозы, фруктозы или кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы, было обнаружено, что глюкоза приводит к заметному повышению уровня гормона насыщения холецистокинина в гипоталамусе, в то время как фруктоза приводит к снижению уровня этого пептида [13]. Это говорит о том, что по сравнению с фруктозой глюкоза может быть более эффективной для достижения чувства насыщения. Это подтверждается исследованиями на животных, где при употреблении глюкозы подавляется прием пищи, а прием фруктозы, наоборот, стимулирует потребление [14]. Кроме того, у людей также по сравнению с приемом глюкозы употребление фруктозы приводит к более низким значениям глюкозы в сыворотке крови, инсулина и глюкагоноподобного полипептида 1, гормона, связанного с чувством сытости [15][16].

Замена сахара некалорийными подсластителями стала общепринятой стратегией снижения высокого потребления легкоусвояемых углеводов и риска развития многочисленных неинфекционных заболеваний, в частности, таких как ожирение и СД2 [17]. Несмотря на значительный рост коммерческого использования искусственных подсластителей и их потребления, положительное влияние замены сахара на динамику снижения массы тела остается спорным [18]. Эта неопределенность часто объясняется несоответствием между сладким вкусом сахарозаменителей и низким содержанием энергии (отсутствие эффекта насыщения после приема пищи), что может привести к компенсаторному перееданию с точки зрения объема и/или частоты приема пищи [19].

Apps M.A. и соавт. показали, что потребление сахарозаменителя сукралозы в больших количествах, в отличие от сахарозы, значительно увеличивает связь между гипоталамусом и передней поясной корой — областью мозга, которая играет решающую роль в обеспечении внимания, мотивации и получении вознаграждения [20]. Кроме того, потребление сукралозы по сравнению с водой привело к большей взаимосвязи между гипоталамической областью и левой верхней теменной долькой, отвечающей за соматосенсорную интеграцию. Эти результаты свидетельствуют о том, что сахарозаменитель сукралоза может усиливать функциональную связь между регионами головного мозга, координирующими аппетит, с вознаграждением и мотивацией и потенциально влияющие на поведение в поисках пищи. Кроме того, различия в связях зависели от веса. При нормальном весе потребление сукралозы в сравнении с сахарозой увеличивало связь между гипоталамусом и супрамаргинальной извилиной, угловой извилиной, постцентральной извилиной и верхней лобной извилиной, в то же время снижая связь с областями, ответственными за память и обработку данных. Эта закономерность была более выражена в группе со здоровым весом, чем в группах с избыточным весом и ожирением, у которых после приема сукралозы наблюдались меньшие изменения коннективности или их отсутствие по сравнению с потреблением сахарозы. Дополнительно, при сравнении сукралозы и воды в разных весовых группах были выявлены четкие закономерности, свидетельствующие о том, что нейрональная чувствительность к подсластителям может различаться в зависимости от массы тела. Эти результаты показывают, как состояние веса может влиять на нейрональные реакции на некалорийные подсластители, что может иметь потенциальные последствия для регуляции аппетита и пищевого поведения [21].

В исследовании с использованием внутрижелудочной инфузии глюкозы или сахарина бодрствующим крысам натощак во время фМРТ глюкоза приводила к повышению активации в нескольких областях мозга, включая ключевые компоненты мезолимбических нервных путей по сравнению с сахарином. Более того, глюкоза, но не сахарин, вызывала резкую реакцию в гипоталамусе. Таким образом, при введении калорийного подсластителя в обход вкусовых рецепторов путем внутрижелудочного введения и натощак калорийный подсластитель приводил к более выраженной активации как гедонистической, так и гомеостатической областей [22][23].

В проведенном нами внутригрупповом сравнительном анализе активации зон головного мозга при употреблении сахарозы по сравнению с эритритолом были выявлены отличия функциональной коннективности между височными извилинами битемпорально и затылочной корой слева, а также уменьшением связанности между средней височной извилиной и передней поясной извилиной.

Наиболее значимые различия были показаны при сравнении внутригруппового анализа активации зон натощак и при употреблении сахарозаменителя, которые показали увеличение связанности между отделами теменной коры, лобной и затылочной корой, а также уменьшение между мозжечком и теменной корой, теменной корой и корой островка, что может свидетельствовать об ином паттерне активации зон головного мозга при приеме сахарозаменителя, по сравнению с приемом сахарозы, что в целом согласуется с данными других исследователей [24]. Особый интерес представляет выявленная разница в паттернах кортико-мозжечковой интеграции, что указывает на возможную роль мозжечка не только в моторно-ассоциативных, но и в когнитивно-эмоциональных компонентах пищевого поведения. Мозжечок, традиционно связанный с координацией движений и равновесием, также играет ключевую роль в различных аспектах функций высшего порядка. Новые исследования пролили свет на более широкий вклад мозжечка в когнитивные, эмоциональные процессы и процессы вознаграждения [25]. В совокупности, выявленные паттерны функциональной коннективности могут рассматриваться как нейробиологические основы различий пищевой мотивации, предпочтений и потенциальных стратегий модификации поведения при нарушениях пищевого поведения или метаболических заболеваниях.

Ограничения исследования

Исследование было открытым. Тем не менее, с учетом трудоемкости использованных инструментальных методов, количество обследованных добровольцев в целом было сопоставимо с объемом выборок, изучавшихся в подобных работах.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По данным проведенного исследования при приеме сахарозы наблюдается активация связей между височными зонами и зрительной корой, что может отражать усиленную сенсорную интеграцию и мотивационную обработку пищевого вознаграждения. Состояние натощак характеризуется усилением интеграции моторно-сенсорных, затылочно-височных, кортико-мозжечковых сетей, что, вероятно, связано с активизацией систем внутренней ориентировки и энергетического гомеостаза. Эритритол оказывает промежуточное влияние на функциональную связанность; специфически ослабляется связь между структурами мозжечка, теменной коры и островковой коры, что можно трактовать как снижение вовлеченности интегративных сенсорно-мотивационных сетей.

В условиях резкого роста распространенности ожирения и ассоциированных с ним заболеваний исследования влияния сахара и сахарозаменителей на нейрональные механизмы могут помочь разработать более эффективные стратегии профилактики и лечения. Полученные данные фМРТ свидетельствуют о фундаментальном различии в том, как мозг обрабатывает калорийные и некалорийные сигналы о поступлении сладкой пищи. Сахароза (пищевой сахар) активирует «полный» путь вознаграждения, интегрируя вкусовой сигнал с метаболическим сигналом энергии. Сахарозаменители же, в частности эритритол, создают диссоциацию между сладким вкусом и отсутствием энергетического вознаграждения, что отражается в ином паттерне нейрональной активации. Эти различия могут иметь важные последствия для понимания регуляции аппетита, формирования пищевых предпочтений и потенциального влияния сахарозаменителей на метаболическое здоровье.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование выполнено при поддержке Министерства науки и высшего образования РФ в рамках создания новых лабораторий («Лаборатория нейрофармакологической функциональной МРТ», Российский центр неврологии и нейронаук. Регистрационный номер 125011400227-9).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Раскуражев А.А., Кузнецова П.И., Морозова С.Н. — концепция и дизайн исследования, обработка данных, написание рукописи; Антонова К.В., Силина Н.В., Мазурина Н.В. — сбор и обработка данных, написание рукописи; Танашян М.М., Трошина Е.А. — редактура и одобрение финальной версии рукописи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.