Гипотиреоидная миопатия и ее связь с мутациями в гене MICU1: клинический случай

АКТУАЛЬНОСТЬ

Гипотиреоз — распространенное эндокринное заболевание щитовидной железы, которым страдают до 5% населения, однако из-за отсутствия специфических симптомов и сходства проявлений со многими психическими и соматическими болезнями его диагностика может представлять значительные трудности и нередко бывает несвоевременной, что ухудшает качество жизни пациентов [1].

Одним из наиболее частых осложнений гипотиреоза является поражение нервно-мышечной системы. Гипотиреоидная миопатия составляет около 5% всех приобретенных миопатий, а среди пациентов с первичным гипотиреозом этот синдром встречается с частотой от 25 до 60% [2]. Мышечные симптомы (скованность, миалгии, судороги, легкая утомляемость) отмечают большинство пациентов с гипотиреозом. Часто недооценивается тот факт, что мышечные симптомы могут быть преобладающим или единственным клиническим проявлением гипотиреоза, что ставит вопрос о дифференциальной диагностике с другими причинами миопатии. Отличительной чертой гипотиреоидной миопатии (включая полимиозитоподобный синдром) является полное клиническое выздоровление и разрешение лабораторных отклонений после назначения заместительной терапии гормонами щитовидной железы [3][4][5].

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

В ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России поступил мужчина 26 лет с жалобами на выраженную общую слабость, сонливость, отсутствие аппетита, хронические запоры до 10 дней. В последние 1,5 года стала беспокоить прогрессирующая боль и слабость в мышцах нижних конечностей, нарушение координации, при поступлении передвигался с поддержкой, были трудности при самостоятельном передвижении.

Из анамнеза известно, что пациент — от близкородственного брака двоюродных брата и сестры. Первый из четырех детей в семье, у сибсов подобных отклонений не наблюдается.

В 13–14 лет (2009–2010 г.) отмечалось замедление темпов роста и развития. В 2014 г. (17 лет) диагностирован гипотиреоз, гипофизарный нанизм, по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявлена аденома гипофиза. У специалистов не наблюдался. Через два года повторно обследован: пролактин — 402 мМЕ/л (90—350), соматотропный гормон (СТГ) — 6,67 МЕ/л (0,4–4), тиреотропный гормон (ТТГ) — 45,7 мМЕ/л (0,4–6). По результатам МРТ — данных о наличии объемных образований не получено. У затылочных рогов боковых желудочков нерезко выраженные очаги глиозного изменения вероятно воспалительного характера. Умеренно выраженная наружная заместительная гидроцефалия. Симптом «пустого» турецкого седла. По результатам ультразвукового исследования (УЗИ) щитовидной железы — гипоплазия правой доли и узловой зоб левой доли (образование с мелкокистозными включениями размером 1,5*1,6 см). Инициирована терапия левотироксином натрия, на фоне которого отмечалась компенсация гипотиреоза ТТГ — 4,52 мМЕ/л (0,4–6). В этот же период проводился курс инъекций гормона роста со слабой положительной динамикой. По данным рентгенографии в 20 лет, зоны роста полностью закрыты, препарат отменен.

В 2019 г. (23 года) обратился к андрологу с целью реализации репродуктивной функции. Назначена заместительная гормональная терапия (ЗГТ) препаратами тестостерона, после рождения здорового сына через год прием самостоятельно отменил.

В 26 лет пациент консультирован неврологом в ФГБУ «НЦН», выставлен предварительный диагноз полинейропатии, назначено дообследование. Проведена электронейромиография, на которой выявлены признаки генерализованных сенсорных невритических нарушений аксонального типа, более выраженных в нижних конечностях.

По данным физикального обследования: масса тела — 37,0 кг, рост — 143,5 см, индекс массы тела (ИМТ) — 18,0 кг/м² (рис. 1), бледность кожных покровов, одутловатость лица, параорбитальный отек, язык увеличен. Телосложение диспропорциональное, пропорции тела хондродистрофического типа, коэффициент «верхний сегмент/нижний сегмент» = 1,3:1 (норма для взрослого 1,1–0,9:1), что, вероятно, связано с нарушением эпифизарного роста костей. Отмечалась псевдогипертрофия мышц пояса верхних и нижних конечностей, мышечная сила диффузно снижена до четырех баллов, тонус симметрично повышен, сухожильно-периостальные рефлексы высокие, с расширением рефлексогенных зон. Движения в крупных суставах ограничены за счет мышечных контрактур. Походка с элементами атаксии, скованная, при передвижении держится за руку. Щитовидная железа не увеличена, безболезненна, узловые образования не пальпируются. У пациента отмечалось скудное оволосение лица, подмышечных впадин, паховой области (Tanner Р2), половые органы развиты соответственно возрасту (Tanner G5).

При гормональном анализе крови обнаружено значительное повышение уровня ТТГ — более 500 мМЕ/л (0,25–3,5), при разведении — 836 мМЕ/л, из которого биоактивный ТТГ — 174 мМЕ/л; Т4 свободный (свТ4) — 5,15 пмоль/л (9–19), Т3 свободный (свТ3) — 2,3 пмоль/л (2,6–5,7) — полученные данные расценены как первичный гипотиреоз в стадии длительной декомпенсации. Кроме того, у пациента диагностирован нормогонадотропный гипогонадизм: тестостерон — 5,98 нмоль/л (11–28,2), ЛГ — 3,43 Ед/л (2,5–11), ФСГ — 4,88 Ед/л (1,6–9,7), гиперпролактинемия — 753,9 мЕд/л (66–436), снижение ИФР-1 — 71,77 нг/мл (82–283), вероятнее всего, обусловленные гипотиреозом.

По результатам УЗИ щитовидной железы, где общий V=3,2 см³, структура ложа полностью представлена гиперэхогенной фиброзной тканью, в левой доле визуализируется образование размерами 1,6х1,4х0,9 см (EU-TIRADS 4). Выполнена тонкоигольная аспирационная биопсия, при цитологическом исследовании пунктата — доброкачественная фолликулярная гиперплазия щитовидной железы (Bethesda — II); тиреоглобулин со смыва пункционной иглы — 0,04 нг/мл. Кальцитонин в крови — в пределах референса. АТ к тиреопероксидазе — отрицательные.

В биохимическом анализе крови — выраженное повышение маркеров миодеструкции креатинфосфокиназа (КФК) — 1467 Ед/л (30–200), лактатдегидрогеназа (ЛДГ) — 324 Ед/л (125–220).

Пациент консультирован неврологом, заподозрена миодистрофия с псевдогипертрофией мышц. Выполнена МРТ головного мозга с в/в контрастированием, по результатам которой визуализировалась аденома гипофиза с инфраселлярным распространением (размерами 17х7,5 мм), единичные очаги в глубоком белом веществе лобных и теменных долей, расширение внутренних ликворных пространств. Объемное образование хиазмально-селлярной области расценено как гиперплазия тиреотрофных клеток аденогипофиза на фоне первичного гипотиреоза. Через 6 месяцев рекомендовано контрольное МРТ-исследование с оценкой динамики размеров опухоли на фоне медикаментозной компенсации тиреоидного статуса.

Учитывая вышеуказанные жалобы, анамнестические данные, результаты физикального и лабораторно-инструментальных обследований, предварительно диагностирован СКДС, включающий в себя миопатию с псевдогипертрофией на фоне длительной декомпенсации первичного гипотиреоза, в отделении инициирована заместительная терапия левотироксином натрия в стартовой дозе 50 мкг/сут, с увеличением до 100 мкг/сут.

Пациент выписался из стационара с улучшением под динамическое наблюдение эндокринолога по месту жительства. Рекомендовано обследование в ФГБНУ «Научный центр неврологии».

Через 2 месяца от начала терапии — медикаментозная компенсация первичного гипотиреоза: ТТГ — 1,134 мМЕ/л (0,4–4,0), свТ4 — 12,95 пмоль/л (7,0–17,6). Уровни маркеров мышечной деструкции все еще оставались повышенными, хотя и имели положительную динамику в виде снижения ЛДГ до 233 Ед/л (135–225), КФК — 737 Ед/л (норма — менее 190). Пациент отмечал улучшение общего самочувствия, регресс симптомов гипотиреоза, однако сохранялись жалобы на боли и слабость мышц нижних конечностей, сложности с самостоятельным передвижением.

Пациенту выполнена МРТ мышц нижних конечностей — МРТ мышц голени: МР-сигнал на Т1 импульсной последовательности не изменен. На Т2 dixon water повышен от задней группы мышц. МРТ мышц бедра: МР-сигнал на Т1 импульсной последовательности изменен во всех mm. Adductors. На Т2 dixon water повышен от mm. Adductors и m. Biceps femoris. Таким образом, МР-картина соответствует проявлениям поясно-конечностной мышечной дистрофии (ПКМД), наиболее вероятные формы — дисферлинопатия. Для подтверждения диагноза и уточнения типа мышечной дистрофии рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования. Пациенту выполнено полное секвенирование экзома методом NGS (массовое параллельное секвенирование). Секвенирование выполнено на платформе Illumina методом парно-концевого чтения (2x100 п.о.). Средняя глубина покрытия — 217,79x, процент целевых нуклеотидов с эффективным покрытием >10х — 99,97%. В результате обнаружены гомозиготные мутации в гене MICU1 — описаны при миопатии с экстрапирамидными симптомами (OMIM: 615673) с аутосомно-рецессивным типом наследования и в гене IGSF1 (NM 001555.5) в 8 экзоне обнаружен ранее не описанный в литературе вариант в гемизиготном состоянии, приводящий к аминокислотной замене p.(Lys420Thr). Гемизиготные мутации в гене IGSF1 описаны при центральном гипотиреозе с увеличением яичек (OMIM: 300888) с Х-сцепленным типом наследования. Однако данный дефект нельзя расценивать как клинически значимый, так как у пациента значительно повышен ТТГ, что свидетельствует о первичном гипотиреозе и исключает центральный характер заболевания, при котором уровень ТТГ снижен или неадекватно нормальный при сниженной функции щитовидной железы.

Через 6 месяцев отмечалась медикаментозная компенсация первичного гипотиреоза: ТТГ — 0, 260 мМЕ/л (0,4–4,0), свТ4 — 13,67 пмоль/л (7,0–17,6). Уровни маркеров мышечной деструкции оставались повышенными, хотя и имели положительную динамику в виде снижения ЛДГ до 280 Ед/л (135–225), КФК — 1643 Ед/л (норма — менее 190).

На фоне терапии восстановление половой функции, тестостерон — 22,47 ммоль/л (6,07–27,1), пролактин — 142,17 мМЕ/л (74,2–339,2). Доза левотироксина натрия уменьшена до 50 мкг/сут.

ОБСУЖДЕНИЕ

Патология щитовидной железы является одной из самых часто встречающихся в структуре эндокринных заболеваний [6]., По результатам крупного популяционного исследования, распространенность гипотиреоза составила 4,6%, из которых 0,3% приходится на манифестный (клинически явный), а 4,3% — субклинический [7]. Однако из-за отсутствия специфических симптомов заболевания и сходства проявлений гипотиреоза со многими психическими и соматическими болезнями его диагностика может предоставлять значительные трудности и нередко является несвоевременной, ухудшая качество жизни пациентов. СКДС — одна из разновидностей миопатии, ассоциированная с гипотиреозом, наблюдается в детстве и связана с генерализованной мышечной гипертрофией, микседемой, низкорослостью и кретинизмом [10].

У нашего пациента наблюдалась постепенно прогрессирующая двусторонняя слабость нижних конечностей в сочетании с другими системными проявлениями недостаточности тиреоидных гормонов, такими как общая слабость, восковидный цвет и одутловатость лица, хронические запоры наряду со значительно повышенным уровнем ТТГ, что при поступлении расценено как проявления гипотиреоидной миопатии. Учитывая вышеуказанные жалобы, анамнестические данные, результаты физикального и лабораторно-инструментальных обследований, предварительно диагностирован СКДС, включающий в себя миопатию с псевдогипертрофией на фоне длительной декомпенсации первичного гипотиреоза. Однако сохраняющиеся жалобы на мышечную слабость и повышение уровня маркеров миодеструкции на фоне терапии левотироксином натрия, даже после нормализации ТТГ, привели к поиску других причин разрушения мышечной ткани, не связанных с эндокринопатиями.

Гипотиреоидная миопатия, поражающая 30–80% пациентов с гипотиреозом, часто имитирует полимиозит, что создает трудности в диагностике. Пациентам с мышечной слабостью, миалгией и повышенным уровнем мышечных ферментов, без типичных клинических проявлений гипотиреоза, часто ошибочно ставят диагноз миопатии другой этиологии. Повышенный уровень КФК и ЛДГ еще больше усложняет клиническую картину, часто приводя к ошибочному диагнозу, как полимиозит или другие миопатии [8].

У нашего пациента также отмечались повышенные уровни КФК и ЛДГ, показатели которых уменьшались по мере компенсации гипотиреоза, что является патогномоничным признаком гипотиреоидной миопатии [3–5]. Однако при динамическом наблюдении, несмотря на улучшение общего самочувствия, у пациента сохранялись жалобы на слабость мышц нижних конечностей, а также отмечалось повышение КФК и ЛДГ.

В связи с чем пациенту выполнено полное секвенирование экзома методом NGS, по результатам которого в гене MICU1 (NM 001195518.2) в 9 экзоне обнаружен ранее не описанный в литературе вариант (HG38, chr10:72423313dup, c.992dup) в гомозиготном/гемизиготном состоянии, приводящий к вставке 1 нуклеотида и сдвигу рамки считывания p.(Leu332ThrfsTer44) с глубиной покрытия 200х. Вариант, с большой вероятностью, приводит к потере функции соответствующей копии гена и по совокупности сведений расценивается как вероятно патогенный.

Миопатия с экстрапирамидными симптомами (MPXPS; OMIM #615673) представляет собой аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате гомозиготной мутации в гене митохондриального захвата кальция 1 (MICU1), расположенном на хромосоме 10q22, которое вызывает очень редкое нейрональное и мышечное расстройство у людей, характеризующееся нарушением когнитивных функций, ранней мышечной слабостью, повышением уровня креатинкиназы в сыворотке и экстрапирамидными двигательными расстройствами [9, 10].

Регуляция кальция в скелетных мышцах и гомеостаз играют ключевую роль в сопряжении возбуждения и сокращения, расслаблении, восстановлении сарколеммы и адаптации к физической нагрузке. На это влияет доставка Ca 2+ в митохондриальный матрикс через митохондриальный Ca 2+ uniporter (MICU). MICU1 является ключевым регулятором MICU, определяя уровень кальция, и действует как активатор или ингибитор поглощения кальция митохондриями. Мутация потери функции в MICU1 приводит к нервно-мышечному заболеванию с частотой встречаемости менее 1/1000 000 [10–16].

На сегодняшний день в HGMD (базе данных мутаций генов человека) описано 13 патогенных вариантов гена MICU1. Доступно клиническое описание 34 пациентов с 8 различными вариантами гена MICU1 на основе базы данных HGMD. Для остальных 9 пациентов имеется только информация о типе варианта и ограниченная доступная клиническая информация. У большинства пациентов отмечались задержка моторики и речи, затруднения в обучении, повышенный уровень КФК и печеночных трансаминаз, мышечная гипотония, мышечная слабость и прогрессирующие экстрапирамидные симптомы [10][13–17].

Уникальность представленного нами клинического случая заключается в редком сочетании гипотиреоидной миопатии и миопатии с экстрапирамидными симптомами, вызванной мутацией в гене митохондриального захвата кальция 1 (MICU1).

Длительный декомпенсированный гипотиреоз может сопровождаться развитием вторичной гиперплазии тиреотрофов, которая мимикрирует под опухоль гипофиза [18–19]. Учитывая нормализацию уровня пролактина и тестостерона, мы предполагаем, что на фоне лечения у пациента уменьшилось образование гипофиза, которое, вероятно, было не аденомой, а компенсаторной гиперплазией/гипертрофией тиреотрофов на фоне длительно текущего гипотиреоза. У нашего пациента также наблюдался феномен макроТТГ, что может приводить к избыточной терапии левотироксином натрия [20].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленное нами клиническое наблюдение вместе с ранее опубликованными данными усиливает доказательства того, что болезни, связанные с патогенными мутациями в гене MICU1, имеют определенную клиническую картину. Идентификация большего числа таких генетических вариантов и более полное описание симптомов заболевания ускоряют процесс молекулярной диагностики. Это, в свою очередь, улучшает качество генетического консультирования для пар, входящих в группу риска, и предоставляет им возможность минимизировать вероятность рождения детей с этим заболеванием.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Статья подготовлена в рамках тематики государственного задания на выполнение НИР (№12302300097-0).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Дзеранова Л.К. — получение, анализ данных, внесение в рукопись важной правки; Колодкина А.А. — внесение в рукопись важной правки, одобрение финальной версии; Пигарова Е.А. — получение, анализ данных, внесение в рукопись важной правки; Шутова А.С. — получение, анализ данных, написание статьи; Перепелова М.А. — получение, анализ данных, написание статьи; Слоква В.К. — получение, анализ данных; внесение в рукопись важной правки; Перепелов А.В. — генетическое консультирование, внесение в рукопись важной правки.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Ожирение и метаболизм».