Ведение пациентов с синдромом МЭН-1 в клинической практике: преодоление сложностей посредством междисциплинарного сотрудничества

АКТУАЛЬНОСТЬ

Синдром множественных эндокринных неоплазий 1 типа (МЭН-1) — редкое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, обусловленное мутацией гена MEN1, характеризующееся сочетанным развитием опухолей преимущественно околощитовидных желез (ОЩЖ), поджелудочной железы и передней доли гипофиза. Лечение новообразований в рамках данной патологии часто требует хирургического вмешательства, что, в свою очередь, сопровождается высоким риском тяжелых отдаленных осложнений. Ведение пациентов с МЭН-1 требует междисциплинарного подхода, регулярного мониторинга и персонализированных стратегий к коррекции терапии. Особый интерес представляют случаи развития сахарного диабета (СД) вследствие тотальной панкреатэктомии, что сопровождается полиорганными нарушениями.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Анамнез жизни

Пациентка М., 1985 г.р., с 2012 г. наблюдается в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии им. академика И.И. Дедова» Минздрава России (далее — НМИЦ эндокринологии) в связи с диагностированным синдромом МЭН-1, генетически подтвержденным гетерозиготной мутацией MEN1 (c.203delC p.T70fsX118). Семейный анамнез отягощен: мать умерла в возрасте 44 лет, предположительно, от МЭН-1, бабушка по материнской линии скончалась в 33 года после хирургического вмешательства по поводу патологии желудка и поджелудочной железы. Менархе — в 14 лет, регулярный менструальный цикл, в анамнезе — одноплодная беременность (2010 г.), прервана на сроке 11–12 недель по медицинским показаниям в связи с диагностированной опухолью поджелудочной железы.

Анамнез заболевания

В 2005 г. при проведении ультразвукового исследования (УЗИ) брюшной полости у пациентки впервые обнаружены объемные новообразования в области поджелудочной железы и правого надпочечника. Со слов пациентки, гормональная активность объемных образований была исключена, медицинская документация не была предоставлена, далее пациентка за медицинской помощью не обращалась. При обследовании в 2012 г. диагностирован первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ). Выполнен генетический анализ, подтверждена мутация в гене MEN1. Учитывая молодой возраст манифестации заболевания, с целью исключения других компонентов синдрома МЭН-1 проведено МРТ головного мозга, визуализирована неоднородность структуры гипофиза.

В 2012 г. в ФГБМУ «НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России пациентке выполнена тотальная дуоденопанкреатэктомия по поводу опухолевых узлов в головке, теле и хвосте поджелудочной железы с сохранением селезенки, холецистэктомия, а также резекция правого надпочечника. По данным морфологического исследования выявлены множественные соматостатиномы (G1) и светлоклеточная аденома правого надпочечника. В послеоперационном периоде в связи с развитием СД вследствие панкреатэктомии инициирована интенсифицированная инсулинотерапия.

В сентябре 2013 г. в ходе стационарного лечения в отделении нейроэндокринологии НМИЦ эндокринологии подтверждена симптомная (костная) форма ПГПТ: микролиты почек, снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) ниже ожидаемых по возрасту значений: до -1,3 SD по Z-критерию в лучевой кости, -1,6 SD в поясничном отделе позвоночника и -1,7 SD в проксимальном отделе бедренной кости. В рамках госпитализации произведена парааденомэктомия четырех ОЩЖ с аутотрансплантацией фрагментов в правое предплечье. По данным морфологического исследования верифицирована гиперплазия околощитовидных желез.

При последующей госпитализации в 2014 г. в НМИЦ эндокринологии отмечалось персистирующее повышение ПТГ до 2673 пг/мл из правой руки (с аутотрансплантатом), тогда как уровень ПТГ из контрлатеральной руки составил 42,46 пг/мл (15–65). С целью подтверждения наличия рецидива ПГПТ из аутотрансплантата проведена проба Казановы (рис. 1), в ходе которой при блокировании кровообращения в конечности с аутотрансплантатом подавления ПТГ более чем на 50% по сравнению с доишемизированным уровнем не зафиксировано. При УЗИ ОЩЖ в местах их типичного расположения дополнительных объемных образований не выявлено.

На фоне повышенного уровня ПТГ у пациентки наблюдалась клиническая картина гипопаратиреоза в виде парестезий в кончиках пальцев верхних и нижних конечностей и подергиваний мышц лица. Однако лабораторные показатели оставались в пределах нормы: Са общ. — 2,4 ммоль/л (2,15–2,55) и Са сут. мочи — 6,97 ммоль/сут (2,5–8,0). Сохраняющаяся необходимость в заместительной терапии альфакальцидолом в суточной дозе 2 мкг в комбинации с карбонатом кальция 3000 мг расценена как циркуляция иммунореактивного, но биологически неактивного ПТГ.

В рамках скрининга осложнений ПГПТ выполнена гастроскопия, выявлены новообразования грудного отдела пищевода на расстоянии 19–20 см и подслизистое образование грудного отдела пищевода на расстоянии 30 см от резцов. В 2016 г. в УКБ №1 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России выполнена торакотомия и энуклеация множественных образований пищевода, по результатам морфологического исследования подтверждены доброкачественные лейомиомы.

В ходе стационарного лечения в НМИЦ эндокринологии в 2020 г. ввиду сохраняющегося стойкого повышения ПТГ до 80,15 пг/мл (левая рука без аутотрансплантации), диагностический поиск источника ПГПТ был продолжен. При УЗИ визуализирована гиперплазия фрагментов ОЩЖ в мышце правого предплечья. Для оценки функциональной активности трансплантата проведена повторная проба Казановы: ПТГ базальный — 84,24 пг/мл; ПТГ (5 минута ишемии) — 81,12 пг/мл; ПТГ (10 минута) — 38,52 пг/мл; ПТГ (15 минута) — 17,59 пг/мл; ПТГ (через 10 минут после снятия манжеты) — 12,56 пг/мл. Полученные результаты свидетельствовали о рецидиве ПГПТ в месте аутотрансплантата, в связи с чем произведена его резекция. В послеоперационном периоде отмечалось развитие гипопаратириоза: ПТГ — 8,3 пг/мл, Са общ. — 1,91 ммоль/л, Са ион. — 0,95 ммоль/л (1,03–1,29). По данным морфологического исследования фрагмента ткани (1,0 см) верифицирована гиперплазированная ткань околощитовидной железы среди скелетных мышц.

По данным МРТ головного мозга с контрастным усилением обнаружена эндоселлярная аденома гипофиза 2х5 мм, гормональная активность образования исключена.

С целью достижения стойкой компенсации углеводного обмена и, как следствие, предупреждения дальнейшего развития и прогрессирования поздних осложнений сахарного диабета, пациентке установлена инсулиновая помпа с функцией автоматического расчета доз болюсов «Medtronic Paradigm REAL-Time MMT-722».

В связи с жалобами пациентки на бесплодие, после проведения консилиума определена возможность проведения программы экстакорпорального оплодотворения (ЭКО). По результатам преимплантационной генетической диагностики (ПГД) ни один из 4 эмбрионов не рекомендован к переносу из-за выявленных мутаций гена MEN-1.

В 2022 году на фоне приeма альфакальцидола 1,25 мкг в сутки и кальция карбоната 2000 мг в сутки по клинико-лабораторным данным отмечалась гипокальциурия (1,53 ммоль/сут) при показателях фосфорно-кальциевого обмена в пределах референсных значений (ПТГ — 51,35 пг/мл, Са скорр. — 2,26 ммоль/л, фосфор — 1,21 ммоль/л (0,74–1,52)), коррекции терапии не требовалось. Впервые диагностирована гиперпролактинемия: пролактин — 655,8 мЕд/л (94–500), пролактин биоактивный — 426,0 мЕд/л (64–365) при отсутствии динамики роста микроаденомы гипофиза, рекомендован каберголин 0,5 мг по ¼ таблетки 2 раза в неделю на ночь. Однако при амбулаторном обследовании по месту жительства уровень пролактина, со слов пациентки, соответствовал референсным значениям, в связи с чем прием медикаментозной терапии не был начат.

В январе 2024 г. пациентка обратилась в НМИЦ эндокринологии с жалобами на общую слабость, сонливость и нарушение памяти. Рекомендовано проведение УЗИ щитовидной железы, по результатам которого выявлены признаки аутоиммунного поражения. При динамическом контроле тиреоидного статуса отмечен прогрессирующий рост уровня ТТГ до 7,2 мМЕ/л (0,35–5,1) по сравнению с предыдущим показателем 4,95 мМЕ/л от 2023 г. На основании зафиксированного двукратного повышения ТТГ в диапазоне от 4 до 10 мМЕ/л, диагностирован субклинический гипотиреоз в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита, инициирована заместительная терапия левотироксином натрия 75 мкг в сутки утром за 30 минут до еды.

На фоне ежедневного приема колекальциферола 5000 МЕ в сутки определены уровни 25 (ОН) витамина D — 30,9 нг/мл (30,0–60,0); Са общ. сыворотки крови — 2,38 ммоль/л и Са ион. — 1,25 ммоль/л. Рекомендовано редуцировать дозу альфакальцидола до 1 мкг в сутки и кальция карбоната до 1500 мг в сутки, терапию нативной формой витамина D продолжить в прежнем объеме.

Статус текущей госпитализации

В марте 2024 г. в отделении нейроэндокринологии НМИЦ эндокринологии отмечена положительная динамика в виде достижения ремиссии ПГПТ на фоне приема альфакальцидола 1 мкг в сутки в комбинации с кальцием карбонатом 1500 мг в сутки. МПК, по данным рентгеновской денситометрии, соответствовала возрастной норме. Маркёры костного метаболизма (остеокальцин, С-концевой телопептид коллагена 1 типа) — в пределах референсных значений. Рекомендовано продолжить заместительную терапию кальцием карбонатом, активной и нативной формами витамина D в прежних объемах.

По данным гормонального анализа крови подтверждена гиперпролактинемия: пролактин общий — 668,4 мЕд/л; пролактин биоактивный — 436 мЕд/л. По МРТ гипофиза с контрастным усилением сохранялась эндоселлярная микроаденома гипофиза 2,3х4,5 мм, без динамики по сравнению с размерами от 2022 года. Уровни ЛГ — 8,72 Ед/л (1,5-11,6) и ФСГ — 5,43 Ед/л (1,5–12,0) в референсных интервалах. Рекомендован прием каберголина 0,5 мг по ¼ таблетки на ночь 2 раза в неделю. Отмечена медикаментозная компенсация гипотиреоза на фоне терапии левотироксином натрия 75 мкг в сутки: ТТГ — 1,866 мМЕ/л, свТ4 — 11,87 пмоль/л (9,0–19,0).

В рамках топической диагностики выполнено МСКТ органов грудной и брюшной полостей и забрюшинного пространства с контрастным усилением, по результатам которого данных за нейроэндокринные опухоли не обнаружено.

В отделении на фоне оптимизированной помповой инсулинотерапии (Инсулин Аспарт+Никотинамид+Аргинин) достигнуты околоцелевые показатели углеводного обмена (HbA_1c — 6,7%). Проводился мониторинг гликемии с использованием расчета углеводного коэффициента и фактора чувствительности к инсулину (1ЕД:2ммоль/л). При выписке базальный режим 1,0 ЕД/ч, углеводный коэффициент 1ХЕ: 1,2–1,7 ЕД.

При скрининге осложнений СД в ходе офтальмологического осмотра диагностирована периферическая витреохориоретинальная дистрофия, эпиретинальный фиброз, макулярный тракционный синдром правого глаза. Рекомендовано проведение отграничивающей лазерной коагуляции сетчатки. Данных за наличие диабетической нефропатии не получено: креатинин 63,2 мкмоль/л, рСКФ — 107 мл/мин/1,73 м², соотношение альбумин/креатинин — 0,49 мг/ммоль. При осмотре специалистом кабинета «Диабетическая стопа» диабетическая дистальная полинейропатия не выявлена.

Хронологическая последовательность клинико-диагностических событий, лабораторных и инструментальных данных, коррекции терапии представлена в таблице 1.

ОБСУЖДЕНИЕ

Представленный случай демонстрирует сложное течение МЭН-1 с многофокусным поражением эндокринных и неэндокринных органов (рис. 2), включая рецидивирующий гиперпаратиреоз, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, лейомиомы пищевода и вовлечение гипофиза.

Генетические и наследственные аспекты

Синдром МЭН-1 (син. синдром Вермера) — редкое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования [2][3], распространенность которого составляет ~1-3:100 000 [1][4]. У 90% пациентов с МЭН-1 хотя бы один из родителей обладает мутантным геном, и только в 10% случаев выявляется мутация de novo [2]. Генетический анализ мутации гена MEN1, кодирующего белок менин [1], применяется в клинической практике для подтверждения диагноза МЭН-1 у пациентов с двумя и более симптомами заболевания, диагностики бессимптомного носительства мутации у родственников первой линии, а также у родственников первой линии носителей мутации с подозрением на наличие симптомов заболевания [5–7]. У пациентки Н. в гене MEN1 выявлена гетерозиготная мутация c.203delC p.T70fsX118, а также отягощен семейный анамнез: смерть матери в возрасте 44 лет (предположительно, от МЭН-1) и бабушки в возрасте 33 лет после хирургического вмешательства по поводу патологии желудка и поджелудочной железы свидетельствуют о возможном наличии МЭН-1 у родственников. Это подчеркивает необходимость обязательного генетического консультирования и молекулярно-генетического тестирования ближайших членов семьи.

Фенотип МЭН-1: мультиорганное поражение и тактика лечения

Первичный гиперпаратиреоз является наиболее распространенным компонентом МЭН-1, встречающимся у более чем 90% пациентов [6]. Симптоматическая гиперкальциемия при ПГПТ обычно дебютирует на втором-третьем десятилетии жизни и может сопровождаться нефролитиазом, кистозно-фиброзным остеитом, неспецифическими симптомами (полиурия, полидипсия, запор, общая слабость и утомляемость), остеопенией и повышенным риском переломов [1]. Данные за наличие у пациентки Н. в 27 лет микролитов почек, снижение МПК в лучевой кости, поясничном отделе позвоночника, проксимальном отделе бедренной кости позволили подтвердить симптомную форму ПГПТ. Проведенное удаление четырех гиперплазированных ОЩЖ с аутотрансплантацией фрагментов, как правило, одной наименее измененной, в правое предплечье в настоящее время является методом выбора при лечении ПГПТ в рамках МЭН-1, хотя вопрос о целесообразности раннего оперативного вмешательства в подобных ситуациях остается предметом научных дискуссий [6]. Однако необходимо учитывать, что риск развития рецидива заболевания из аутотрансплантата значительно выше в группе пациентов с МЭН-1, чем с изолированным ПГПТ, и достигает 50% в течение 10 лет после оперативного лечения [8][9]. С целью верификации очага гиперсекреции при рецидивирующем течении гиперпаратиреоза у пациентов после тотальной парааденомэктомии с аутотрансплантацией ткани ОЩЖ в мышцу предплечья показано проведение пробы Казановы. Данный подход обладает высокой диагностической точностью, что имеет принципиальное значение для определения дальнейшей тактики хирургического лечения [6]. В представленном клиническом наблюдении рецидив ПГПТ у пациентки Н. произошел спустя 7 лет после паратиреоидэктомии, в связи с чем выполнена резекция аутотрансплантата с последующей коррекцией гипопаратиреоидизма препаратами кальция и активной формой витамина D с достижением медикаментозной компенсации.

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) поджелудочной железы занимают второе место по частоте среди компонентов синдрома МЭН-1, диагностируются в 30–80% случаев и являются одной из ведущих причин смерти пациентов [6][10]. Встречаются как функциональные опухоли, которые могут секретировать гастрин, инсулин, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), соматостатин и др., так и нефункционирующие [6]. Учитывая, что НЭО поджелудочной железы у пациентов с МЭН-1 характеризуются мультифокальным поражением, интерпретация биохимических и визуализирующих исследований, а также их корреляция с предполагаемым диагнозом затруднена [6][11]. Тактика лечения НЭО поджелудочной железы у пациентов с синдромом МЭН-1 зависит от размера, функциональной активности и степени дифференцировки опухоли. Методом выбора при лечении нефункционирующих НЭО у пациентов с МЭН-1 является тотальная панкреатэктомия ввиду высокого риска рецидива и метастазирования, хотя этот вопрос также является предметом дискуссий в научном сообществе [12]. Однако подход к хирургическому лечению должен быть персонализированным, учитывающим множественность поражений и риск развития послеоперационных осложнений, таких как сахарный диабет вследствие панкреатэктомии [13][14].

В представленном клиническом наблюдении пациентке проведена тотальная дуоденопанкреатэктомия по поводу опухолевых образований в головке, теле и хвосте поджелудочной железы. Послеоперационно у пациентки развился абсолютный дефицит инсулина, потребовавший интенсифицированной инсулинотерапии с последующим использованием инсулиновой помпы. Такой подход обеспечивает более стабильный контроль гликемии и снижает риск развития острых и хронических осложнений СД.

Согласно литературным данным, нарушения углеводного обмена, обусловленные заболеваниями или хирургическими вмешательствами на поджелудочной железе, иногда обозначаются как СД 3с типа. Данный термин впервые был предложен в 2012 г. рабочей группой PancreasFest, объединившей специалистов различных профилей, занимающихся изучением патологии поджелудочной железы [15], а в 2014 г. включен в классификацию Американской диабетологической ассоциации (ADA) как тип сахарного диабета, вызванного поражением экзокринной части поджелудочной железы [16]. Впоследствии, в 2016 г., его признание было подтверждено Консорциумом по изучению хронического панкреатита, диабета и рака поджелудочной железы (CPDPC) [17]. В то же время в России отсутствуют критерии диагностики СД 3с типа в клинических рекомендациях Российской ассоциации эндокринологов, что, вероятно, связано с отсутствием достаточных эпидемиологических данных [18]. В настоящее время данное заболевание упоминается в рубрике «Другие специфические типы сахарного диабета» в Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [19].

Аденомы гипофиза встречаются у 15–50% пациентов с МЭН-1 по данным различных наблюдений [20–24], манифестируя, как правило, в более позднем возрасте (38,0±15,3 года) по сравнению с ПГПТ и НЭО поджелудочной железы [21]. Ранние исследования сообщали о высокой распространенности макроаденом гипофиза (более 80%) в данной когорте пациентов [20][21], однако более поздние серии наблюдений указывают на частое выявление микроаденом, что, вероятно, связано с внедрением более чувствительных методов визуализации [25][26]. Кроме того, такие опухоли характеризуются более агрессивным течением: они нередко демонстрируют инфильтративный рост, склонность к рецидивированию и меньшую чувствительность к медикаментозной терапии [6], в связи с чем чаще требуется применение комбинированного подхода, включающего также аденомэктомию и лучевую терапию.

Среди подтипов опухолей гипофиза у пациентов с МЭН-1 наиболее распространенными являются пролактиномы (40–75%); встречаются также соматотропиномы (5–15%), кортикотропиномы (3–7%), гормонально-неактивные опухоли (15–40%) и аденомы со смешанной секрецией (маммосоматотропные и маммокортикотропные) [20][25–27]. В представленном клиническом наблюдении у пациентки Н. в возрасте 28 лет была выявлена микроаденома гипофиза размером 2х5 мм с умеренно повышенным персистирующим уровнем пролактина, что соответствует эндоселлярной микропролактиноме.

Аденомы коры надпочечников, чаще протекающие бессимптомно, встречаются в 20–55% случаев у пациентов с МЭН-1 [6][28]. Тактика диагностики и лечения гормонально-активных аденом надпочечников у пациентов с МЭН-1 не отличается от общепринятой [6]. В представленном клиническом наблюдении гормонально-неактивная инциденталома правого надпочечника обнаружена в связи с диагностикой НЭО поджелудочной железы, морфологически верифицирована светлоклеточная аденома.

У пациентов с МЭН-1 могут также встречаться ангиофибромы, коллагеномы, липомы и другие опухоли. Чаще всего эти находки могут быть случайными, однако требуют наблюдения из-за потенциального риска малигнизации.

Планирование беременности у пациентов с МЭН-1 и возможные осложнения

Наступление беременности у пациентов с МЭН-1 возможно в условиях компенсации заболевания и тщательной прегравидарной подготовки. Учитывая аутосомно-доминантный тип наследования МЭН-1, одним из ключевых аспектов генетического консультирования пар является информирование о возможности проведения ЭКО с ПГД эмбрионов [29][30]. Так, в клиническом наблюдении Martin J.R. и соавторов у пациентки с МЭН-1 только у одного из пяти эмбрионов не было обнаружено мутации в гене MEN1; данный эмбрион был отобран для переноса, что завершилось рождением клинически здорового ребенка [31]. При естественном наступлении беременности парам могут быть предложены неинвазивные и инвазивные пренатальные методы диагностики с целью диагностики МЭН-1 у плода [32].

Количество данных о ведении беременности у пациенток с МЭН-1 в литературе ограничено. Коллективы авторов представленных немногочисленных клинических наблюдений, выражают единое мнение о том, что анализ осложнений беременности у пациенток с МЭН-1 может основываться на соответствующих данных о спорадических формах эндокринных заболеваний (ПГПТ, пролактинома, НЭО поджелудочной железы и т.д.) [7][33][34].

При ПГПТ, поражающем 90% пациентов с МЭН-1, беременность ассоциирована с повышенным риском выкидыша, задержками внутриутробного развития, преэклампсией, а также развитием транзиторной неонатальной гипокальциемии (в особенности при выраженной гиперкальциемии). Материнская гиперкальциемия также может вызвать подавление работы паратиреоидного гормона плода во время беременности, что приводит к нарушению развития ОЩЖ. Впоследствии новорожденный подвержен более высокому риску развития стойкой гипокальциемии и судорог из-за хронического гипопаратиреоза [35][36]. При наличии выраженной материнской гиперкальциемии (уровень кальция >2,75 ммоль/л) хирургическое лечение показано во втором триместре беременности [33].

Во время беременности потребность организма в инсулине возрастает из-за развития физиологической инсулинорезистентности, в связи с чем ведение беременных пациенток с СД вследствие панкреатэктомии может представлять особые трудности. Необходим постоянный динамический контроль показателей компенсации углеводного обмена, использование систем непрерывного мониторинга глюкозы с целью предотвращения последствий глюкозотоксичного воздействия, проявляющегося макросомией плода, риском развития преждевременных родов, а также преэклампсии и других осложнений у матери [4].

Неменьшую клиническую значимость у пациентов с МЭН-1 при беременности имеют опухоли гипофиза, в особенности пролактиномы и соматотропиномы. Под действием эстрогенов во время беременности возможен рост размеров опухоли с развитием компрессии зрительных нервов и появлению головных болей. При подтверждении гормональной активности пролактиномы рекомендуется назначение терапии агонистами дофаминовых D2-рецепторов до наступления беременности для достижения ремиссии. В период гестации при отсутствии симптомов опухолевого роста терапия прекращается, однако необходимо регулярное динамическое наблюдение с оценкой полей зрения [34].

Во всех приведенных исследованиях подчеркивается значимость прегравидарной подготовки, динамического контроля гормональных исследований и активного мультидисциплинарного наблюдения за пациентками с синдромом МЭН-1 на всех этапах беременности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленный клинический случай иллюстрирует трудности диагностики первичного очага гиперсекреции ПТГ у пациентов с аутотрансплантированными фрагментами ОЩЖ и сложности достижения оптимальных показателей гликемии при абсолютной инсулиновой недостаточности вследствие тотальной панкреатэктомии.

Междисциплинарный подход, своевременная оценка гормонального, метаболического и репродуктивного статуса, а также применение современных диагностических подходов позволят существенно улучшить показатели продолжительности и качества жизни пациентов с синдромом МЭН-1 с достижением долгосрочной ремиссии и минимизацией рисков повторных оперативных вмешательств.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Авторы осуществляли ведение пациента в стационарных и амбулаторных условиях, проводили поиск литературы по теме, участвовали в написании литературного обзора и описании клинического случая. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.