Лекарственно-индуцированная гиперпролактинемия: механизм развития, особенности диагностики и лечения

ВВЕДЕНИЕ

Пролактин — полипептидный гормон с молекулярной массой 23 кДа, секретируемый лактотрофами передней доли гипофиза [1] в циркадном ритме с частотой от 4 до 14 импульсов с увеличением их амплитуды в период сна и снижением после пробуждения [2]. Свои эффекты пролактин реализует через рецепторы, принадлежащие к суперсемейству цитокиновых рецепторов 1 типа [3]. Основная роль пролактина заключается в стимуляции лактации путем пролиферации и дифференцировки клеток молочной железы [4][5]. Дофамин — основной фактор, ингибирующий секрецию пролактина через систему D₂-рецепторов (D₂R), локализованных на мембранах лактотрофов. После связывания с рецепторами дофамин интернализуется и увеличивает лизосомальную деградацию пролактина в секреторных гранулах, тем самым уменьшая объем секретируемого пролактина [6–8].

Гиперпролактинемия — стойкое избыточное повышение уровня пролактина в сыворотке крови. Синдром гиперпролактинемии — это симптомокомплекс, возникающий на фоне гиперпролактинемии, наиболее характерным проявлением которого являются нарушения репродуктивной системы [9]. Повышение уровня пролактина на фоне приема медикаментозной терапии в большинстве случаев варьирует в пределах 25–100 нг/мл, однако некоторые препараты, такие как метоклопрамид, рисперидон и фенотиазины, способны повышать уровни пролактина до 200 нг/мл и более.

Гиперпролактинемия встречается как побочный эффект терапии различными лекарственными препаратами, отмена или замена которых не всегда представляется возможной, особенно в практике врачей-психиатров (~30–70% случаев) [10], и нередко остается недиагностированной ввиду отсутствия выраженной клинической симптоматики, продолжая оказывать системное негативное влияние на организм и ухудшая качество жизни пациента. Тактика ведения данной когорты пациентов, целесообразность и подходы в лечении ятрогенной гиперпролактинемии в настоящее время четко не определены, отсутствует единый алгоритм диагностики и обследования перед началом специфической терапии или на фоне ее приема [11]. В данной статье мы более подробно рассмотрим механизм развития гиперпролактинемии на фоне приема различных групп медикаментозных препаратов.

НЕЙРОЛЕПТИКИ (АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ/АПП).

Нейролептики — основная группа препаратов, используемых более 70 лет в клинической практике для лечения многих психических заболеваний: шизофрении, шизоаффективных и биполярных расстройств и др. С течением времени отмечается повсеместный рост назначения АПП: они широко используются не только в психиатрической практике, но и при лечении соматических больных, страдающих заболеваниями с психосоматическим компонентом, тревожными и депрессивными состояниями [12]. Особенность терапии нейролептиками — практически пожизненный прием препаратов. Мишенью для реализации эффектов нейролептиков являются дофаминовые рецепторы. Повышение уровня пролактина обусловлено блокированием нейролептиками дофаминовых рецепторов тубероинфундибулярного пути гипоталамуса (tuberoinfundibular dopamine/TIDA), при этом различный аффинитет к дофаминовым рецепторам определяет вариации в пролактогенной активности [6–8].

Минимальный процент «блокирования» дофаминовых рецепторов, необходимый для развития гиперпролактинемии, составляет около 72% [13], а у лиц старше 50 лет — 50% [14].

В среднем после перорального приема АПП пролактин постепенно увеличивается в течение недели, а затем остается на одном уровне. После отмены нейролептика нормализация гормона наблюдается через 48–96 ч [15]. Наиболее выраженным пролактогенным эффектом обладают амисульприд, сульпирид, рисперидон, галоперидол, минимальным — сертиндол, арипипразол [16–19].

Амисульприд значительно увеличивает уровень пролактина у большинства пациентов при использовании даже в минимальной дозировке — 50 мг в сутки [8]. Под влиянием рисперидона уровень пролактина нарастает быстро и остается повышенным в течение всего периода приема. По данным литературы, повышение уровня пролактина при приеме рисперидона регистрируется в среднем у 68% пациентов и у 100% женщин. Оланзапин, клозапин и зипрасидон имеют высокий аффинитет к D₂R и низкую скорость диссоциации [20], в ряде случаев также могут вызывать развитие гиперпролактинемии. Так, при терапии оланзапином риск повышения уровня пролактина зависит от дозы: 15 мг — 38%; 10 мг — 24%; 5 мг — 13% [8]. Клозапин, оланзапин быстро повышают уровень пролактина в 1,5–2,5 раза в течение 2–4 ч после приема, до исходного уровня показатель гормона снижается в течение 8 ч, что подтверждает гипотезу о временном связывании с дофаминовыми рецепторами [21].

Исследования уровня пролактина при терапии сертиндолом малочисленны. Так, по данным Azorin J. и соавт., не отмечено повышения уровня пролактина при краткосрочной или длительной терапии [8][22]. Зипрасидон — препарат с низкой пролактогенной активностью, что делает его во многих случаях препаратом выбора у пациентов с высоким риском развития гиперпролактинемии.

Отличным от других препаратов механизмом действия обладает арипипразол. Существует несколько гипотез в отношении механизма действия арипипразола, среди которых наиболее широкое распространение получила идея о парциальном агонизме с D₂R [23]. Он является частичным агонистом D₂R, серотониновых рецепторов типа 5-HT_1A и антагонистом D₃R и 5-HT₂ рецепторов [24][25]. Как частичный агонист D₂R, он модулирует нейротрансмиссию в дофаминергических путях (в основном мезолимбическом и мезокортикальном), что важно, так как, согласно дофаминовой теории шизофрении, гиперактивность мезолимбического пути может провоцировать развитие позитивной симптоматики (галлюцинации, бред), а гипофункция дофаминергической нейротрансмиссии в мезокортикальном пути — негативные симптомы и когнитивные нарушения. Арипипразол стабилизирует дофаминергическую трансмиссию: при переизбытке дофамина в мезолимбической системе он понижает ее за счет частичного агонизма к D₂R, ослабляя проявления психоза, а при его дефиците — стимулирует ее в мезокортикальном пути [23]. Для достижения клинического эффекта процент вовлеченных дофаминовых рецепторов должен составлять 90% [26].

У лиц старшей возрастной группы побочные эффекты на фоне длительного приема могут возникнуть вследствие изменения метаболизма препаратов [14]. В исследовании Юнилайнен О.А. рассматривался вопрос гендерной и возрастной особенности лекарственной гиперпролактинемии: ее распространенность среди 244 пациентов (140 женщин и 104 мужчин) составила 53% среди всех обследованных (64% у женщин, 38% у мужчин), макропролактинемия отмечалась только у 5 из 89 женщин. Средний возраст пациентов с гиперпролактинемией составил 32±6,8 [27–38] лет и не отличался от аналогичного показателя в группе с нормопролактинемией — 34±6,7 года [12].

В исследовании Halbrich U. и соавт. [27] распространенность гиперпролактинемии была несколько выше у женщин в постменопаузе, чем у мужчин того же возраста, однако женщины репродуктивного возраста характеризовались более частым повышением пролактина (65,6%) по сравнению как с мужчинами (42,4%), так и с женщинами в постменопаузе (45,1%) [6]. В исследовании Pigato G. и соавт. из 225 пациентов, получавших АПП, уровень пролактина был значительно выше у молодых, чем у пожилых пациенток, а также у женщин в пременопаузе (53%) по сравнению с женщинами после менопаузы (32%) [28].

Показано, что предрасположенность к развитию синдрома гиперпролактинемии на фоне приема нейролептиков связана с генетическими особенностями. В недавнем исследовании обнаружен аллель, регулирующий экстрагипофизарную продукцию пролактина, ассоциированную с гиперпролактинемией у пациентов с шизофренией, получавших АПП [29]. В исследовании Fedorenko O. и соавт. [30] в когорте российских пациентов показано, что аллель rs2734849*T гена белка 1, содержащего анкириновый повтор и киназный домен (ANKK1), участвующий в транскрипции гена D₂R, снижает риск «нейролептик-индуцированной» гиперпролактинемии при шизофрении, так как модулирует плотность экспрессии дофаминовых рецепторов, что говорит в пользу протективного эффекта, тогда как носительство аллеля rs2734849*С являлось относительным фактором риска повышения пролактина. Результаты этого исследования подтвердили участие гена АNКК1 в патогенезе индуцированной нейролептиками гиперпролактинемии, хотя молекулярные механизмы окончательно не ясны [31].

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Гиперпролактинемия наблюдается на фоне приема трициклических антидепрессантов (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин), ингибиторов моноаминоксидазы и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС: флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам, венлафаксин) и др. [2].

Серотонин (5-гидрокситриптамин/5-НТ) — один из нейромедиаторов центральной нервной системы (ЦНС), синтезируемый из триптофана. Серотонинергические нейроны сгруппированы в 9 ядрах ствола мозга (в варолиевом мосту и ядрах шва) и осуществляют свое действие через рецепторы 5-НТ₁ и 5-НТ₂. Рецепторы типа 5-НТ_1А преимущественно локализованы в гиппокампе, миндалинах, прозрачной перегородке и располагаются на пре- и постсинаптической мембране [32][33]. Пресинаптические 5-НТ_1А-рецепторы по принципу обратной связи регулируют интенсивность высвобождения серотонина из пресинаптических нейрональных терминалей. Посредством стимуляции постсинаптических 5-НТ_1А-рецепторов реализуется ряд важных физиологических функций серотонина: регуляция настроения, обсессивно-компульсивные реакции, контроль аппетита, терморегуляция. Именно этот вид рецепторов вовлечен в реализацию антидепрессивного эффекта СИОЗС. Серотонинергический механизм играет важную роль в процессах высвобождения пролактина. Введение серотонина или мелатонина в III желудочек мозга приводит к гиперпролактинемии, в то время как угнетение синтеза серотонина парахлорфенилаланином блокирует высвобождение пролактина в ответ на физиологическую стимуляцию. Системное введение серотонина дозозависимо стимулирует секрецию пролактина.

Известно, что серотонин влияет на уровень пролактина посредством действия пептидных гормонов, среди которых наиболее изучен путь, опосредованный вазоинтестинальным пептидом (ВИП): гормон действует как через гипоталамические афферентные нейроны, так и через прямые паракринные и аутокринные механизмы, воздействуя на рецепторы лактотрофных клеток и усиливая активность аденилатциклазы и транскрипции гена пролактина. Окситоцин, по-видимому, участвует в высвобождении пролактина, индуцированном ВИП, и, возможно, посредством ингибирования TIDA, однако в целом его пролактогенная активность низкая [34].

Использование СИОЗС может приводить к избыточному содержанию серотонина, что сопровождается явлениями гиперпролактинемии. Ниже представлены изменения уровня пролактина на фоне приема антидепрессантов в различных дозах (таблица 1).

По результатам исследования Coker F. и соавт., пролактогенные эффекты антидепрессантов трудно прогнозировать, клинические проявления редки, в связи с чем контроль уровня пролактина не рекомендуется [4].

ЭСТРОГЕНЫ

Эстрогены способствуют секреции пролактина через различные механизмы: повышение митотической активности лактотрофов, усиление транскрипции и трансляции гена пролактина посредством связывания с β-рецепторами эстрогена, косвенное моделирование синтеза пролактина посредством усиления экспрессии генов ВИП, стимулирующее действие на высвобождение пролактина за счет ингибирования синтеза гипоталамического дофамина и снижения числа D-рецепторов гипофиза [2]. Высокие уровни эстрогенов во время беременности вызывают гиперплазию лактотрофов и гиперпролактинемию. Некоторые исследования показали, что эстрогенсодержащие оральные контрацептивы способствуют развитию гиперпролактинемии у 12–30% женщин. Прием эстрогенов в течение 1 нед вызывал у женщин с гипогонадизмом трехкратное повышение уровня пролактина в плазме, а через 2 нед после отмены препарата концентрация пролактина значимо не отличалась от исходных величин [37].

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Из широко применяемых антигипертензивных средств только верапамил и α-метилдопа повышают уровень пролактина. Верапамил — антиаритмический препарат IV класса, представитель группы недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов. При обследовании больных, принимавших верапамил в амбулаторных условиях, уровень пролактина оказался повышенным у 8,5% пациентов. В литературе описаны случаи галактореи вследствие гиперпролактинемии у пациентов, получавших верапамил [2][12], а пероральный прием препарата в течение 1 нед в дозе 240 мг здоровыми добровольцами, вызывал значительное повышение базального уровня пролактина (с 17,3±1,8 нг/мл до 30,9±4,3 нг/мл, p<0,005) [38]. Полагают, что верапамил вызывает гиперпролактинемию, блокируя выработку дофамина гипоталамусом, обусловленную ингибированием поступления кальция в TIDA. Метилдопа вызывает умеренную гиперпролактинемию, вероятно, за счет ингибирования фермента декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, ответственного за превращение L-DOPA в дофамин, и, действуя как ложный нейротрансмиттер, снижает синтез дофамина. Однократный прием 750–1000 мг препарата значительно повышает уровень пролактина, при этом пиковая концентрация достигается через 4–6 ч после приема. Длительное лечение ассоциировано с 3–4-кратным повышением базального уровня гормона [2][39].

ПРОКИНЕТИКИ И ПРОТИВОРВОТНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Два прокинетика, наиболее часто применяемые при желудочно-кишечной патологии, вызывают гиперпролактинемию за счет своего антагонистического влияния на дофаминовые рецепторы: метоклопрамид, который блокирует дофаминовые, а в более высоких дозах и серотониновые рецепторы в хеморецепторной триггерной зоне ЦНС, и домперидон. Данные препараты вызывают гиперпролактинемию более чем у 50% пациентов [40].

Метоклопрамид — препарат, применяемый при тошноте, рвоте, желудочно-кишечной форме автономной диабетической нейропатии и гастроэзофагеальном рефлюксе. Концентрация пролактина в сыворотке крови резко и практически шестикратно увеличивается после перорального приема 10 мг препарата с нормализацией уровня пролактина через 12 ч [2].

Домперидон применяют при нарушениях моторики желудочно-кишечного тракта и для профилактики желудочно-кишечных симптомов, связанных с лечением болезни Паркинсона. Побочные эффекты со стороны органов эндокринной системы наблюдаются менее чем у 1% пациентов, получающих домперидон, и включают такие клинические проявления, как галакторея, гинекомастия, нарушения менструального цикла. Домперидон в дозе 10 мг внутривенно, как и метоклопрамид, вызывает резкое повышение концентрации пролактина у здоровых людей, с достижением более высоких уровней у женщин. Однако при длительном приеме домперидона уровень пролактина имеет тенденцию к снижению, но без полной нормализации [2].

ОПИАТЫ И АМФЕТАМИН

Опиоиды нашли широкое применение не только для купирования болевого синдрома у онкологических больных, но и для лечения хронической боли при различных заболеваниях, что обуславливает активное их назначение [41]. Эпидемиологические исследования 2000-х годов показывают устойчивую, высокую распространенность злоупотребления опиоидами, отпускаемыми по рецепту [42]. Полагают, что эндогенные опиоиды и опиатные агонисты подавляют активность ТIDA за счет активации опиатных рецепторов, что, в свою очередь, приводит к гиперсекреции пролактина в условиях стресса [34]. Опиоиды могут косвенно стимулировать секрецию пролактина путем ингибирования высвобождения дофамина. Морфин и его аналоги увеличивают высвобождение пролактина как на короткое, так и на продолжительное время. При длительном приеме метадона отмечаются нормальные базальные уровни пролактина, однако транзиторная гиперпролактинемия наблюдается через 2–4 ч после приема препарата. Амфетамин является стимулятором серотонинергической системы, что способствует развитию гиперпролактинемии.

ГИСТАМИН

Гистамин оказывает стимулирующее влияние на секрецию пролактина посредством активации Н₂-рецепторов. Полагают, что именно нейроны TIDA являются основными мишенями центральных гистаминергических влияний. Кроме того, гистамин через пресинаптический Н₃-гистаминовый рецептор способен модулировать высвобождение вазопрессина, норадреналина, серотонина, эндогенных опиоидов и дофамина, каждый из которых вовлечен в контроль секреции пролактина. Подавление синтеза и высвобождения гистамина путем активации центральных пресинаптических Н₃-рецепторов уменьшает стресс-индуцированную продукцию пролактина [34].

На рисунке 1 суммирована вышеизложенная информация о механизмах действия лекарственных препаратов.

КЛИНИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ

Лекарственная гиперпролактинемия может протекать бессимптомно или сопровождаться рядом клинических проявлений: гипогонадизмом (за счет подавления секреции гонадотропин-рилизинг-гормона и снижения чувствительности рецепторов гипофиза к нему, как следствие — снижения уровней лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов), проявляющимся нарушением менструального цикла — олигоменореей, аменореей — у женщин, бесплодием; галактореей, гинекомастией и остеопорозом [5][15][43] (вследствие повышения активности остеокластов на фоне активизации в остеобластах цитокинов и снижения уровня мРНК остеопротегерина, ингибирования пролиферации остеобластов) [1].

ДИАГНОСТИКА

В настоящее время не существует единого алгоритма диагностики лекарственной гиперпролактинемии. Обсуждается необходимость исследования уровня пролактина перед инициацией медикаментозной терапии: некоторые специалисты предлагают определять исходный уровень пролактина у пациентов с более высоким риском развития гиперпролактинемии, ассоциированным с возрастом, полом, группой препарата, его дозой; другие не считают необходимым проведение скрининга, ряд исследователей отмечают целесообразность оценки пролактина у всех пациентов. При этом перед началом терапии рекомендовано подробно изучить исходную психосексуальную функцию и регулярность менструального цикла у женщин [44-46]. Проведение предварительного скрининга позволяет в дальнейшем разрешить вопрос дифференцировки возможных причин гиперпролактинемии и способствует выбору оптимального диагностического пути и методов лечения [43][47].

При уровне пролактина крови менее 2000 мМЕ/л (~95 нг/мл) вероятнее всего предположить связь гиперпролактинемии с приемом АПП [48]. В случае подтверждения взаимосвязи гиперпролактинемии с началом терапии АПП при отсутствии структурных изменений гипофиза повторное обследование считается нецелесообразным. Часть исследователей рекомендуют проводить повторный анализ уровня пролактина через 72 ч после временного прекращения приема АПП [49].

В случаях, когда ассоциацию между гиперпролактинемией и инициацией АПП установить не удается, требуется расширенный комплекс обследования: оценка функции печени, почек, тиреоидного статуса, проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга, особенно в случаях наличия клинических симптомов компрессионного синдрома вследствие аденомы гипофиза, таких как головные боли, изменение полей зрения, или повышение уровня пролактина более 2500 мМЕ/д [44][50].

ЛЕЧЕНИЕ

В случае возникновения гиперпролактинемии перед клиницистом встает необходимость взвесить пользу от антипсихотической терапии, прогнозируемую продолжительность лечения, а также риск рецидива в случае снижения дозы или замены препарата.

В настоящее время нет единого мнения о необходимости лечения бессимптомной гиперпролактинемии, вызванной АПП. Ряд исследователей сообщают об эффективности снижения дозы или замены лекарственного препарата в случаях повышения уровня пролактина, другие рекомендуют обозначить четкие пороговые значения инициации лечения гиперпролактинемии [11].

Возможно выделить несколько основных подходов коррекции терапии.

1. Замена АПП или снижение его дозы. Однако период подбора оптимальной дозы нового препарата сопровождается значительным риском рецидива психоза. Решение о переходе на альтернативный препарат должно приниматься персонализированно. В случае невозможности замены препарата может быть эффективным снижение его дозы.
2. Присоединение арипипразола. В настоящее время рассматривается вопрос о безопасности и эффективности добавления к проводимой антипсихотической терапии арипипразола. В некоторых исследованиях показан положительный эффект использования данного препарата для снижения уровня пролактина у пациентов, получающих АПП. Обоснование использования арипипразола связано с его двойным эффектом — агонист/антагонист — в отношении дофаминовых рецепторов, что «смягчает» действие других АПП на лактотрофы. Мета-анализ пяти рандомизированных контролируемых исследований показал, что процент нормализации уровня пролактина составляет 79%. Значимых ухудшений симптомов психических заболеваний при дополнительном лечении арипипразолом не выявлено, однако указывается на увеличение седативного эффекта, интенсивности головной, бессонницу при дозе препарата более 15 мг в сутки [4].
3. Присоединение к терапии препаратов — агонистов дофаминовых рецепторов. Назначение агонистов дофаминовых рецепторов, таких как каберголин, бромокриптин, является эффективной альтернативой для купирования симптоматики гиперпролактинемии у пациентов при невозможности замены или снижения дозы АПП. Лечение следует проводить под динамическим контролем. Терапию инициируют с минимальной дозы (каберголин 0,5 мг/нед, бромокриптин 2,5 мг/сут) при невозможности замены нейролептиков. Так, в исследовании с участием шести пациентов с гиперпролактинемией (4 женщины и 2 мужчин в возрасте 26–37 лет), получавших различные атипичные нейролептики, при назначении каберголина (средняя недельная доза около 1 мг) в течение 1-го месяца после начала отмечалась нормализация уровня пролактина, эффект сохранялся около 18 мес. Психотические или поведенческие симптомы при этом не ухудшались [43]. В другом исследовании у 84 пациентов терапия каберголином в дозе от 0,25 до 3 мг в неделю проводила к нормализации уровня пролактина у 95% больных с выраженным уменьшением симптоматики гиперпролактинемии [12].
4. Назначение половых стероидов. У женщин, получающих антипсихотическое лечение, комбинированные пероральные контрацептивы предотвращают симптомы дефицита эстрогенов, включая, возможно, потерю минеральной плотности костной ткани [2].
5. Дополнительным вариантом лечения гиперпролактинемии может быть присоединение к терапии метформина — сахароснижающего препарата из группы бигуанидов. В одном из исследований на фоне комбинированного лечения продемонстрировано снижение уровня пролактина, однако механизм не изучен до конца. Выдвинута гипотеза об активации метформином протеинкиназы, которая, в свою очередь, приводит к супрессии эстрогеновых рецепторов и, таким образом, способствует снижению секреции пролактина [51].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Приведенные данные зарубежных и отечественных авторов подтверждают высокую частоту развития гиперпролактинемии на фоне приема лекарственных препаратов, особенно в практике врача-психиатра. Часто гиперпролактинемия протекает без клинической симптоматики, что способствует длительному системному влиянию на организм. Целесообразна разработка единых стандартов диагностики, мониторинга и лечения таких пациентов, что будет способствовать принятию оптимального решения о подборе дозы психофармакотерапии, замене препарата, присоединении к терапии арипипразола или агонистов D₂-рецепторов, своевременному скринингу осложнений и их профилактике.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Работа выполнена в соавторстве с заведующей редакцией журнала «Ожирение и метаболизм» Дзерановой Л.К., членом редакционной коллегии журнала «Ожирение и метаболизм» Пигаровой Е.А.

Участие авторов. Дзеранова Л.К. — разработка концепции и дизайна, проверка критически важного интеллектуального содержания, окончательное утверждение для публикации рукописи; Воротникова C.Ю. — сбор, анализ и интерпретация данных, написание текста; Шутова А.С. — сбор данных, коррекция текста; Пигарова Е.А. — анализ полученных данных, коррекция текста; Евлоева М.И. — анализ и интерпретация данных, написание текста.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.