Исследование динамики клинических и лабораторно-инструментальных параметров у пациентов с артериальной гипертонией и ожирением, перенесших COVID-19-ассоциированную пневмонию

ОБОСНОВАНИЕ

В настоящее время ожирение является одной из ведущих медицинских проблем в РФ. По данным ВОЗ, распространенность избыточной массы тела и ожирения в российской популяции составила 59,2 и 23,1% соответственно, т.е. приобрела характер пандемии [1]. По результатам проведенного в РФ многоцентрового наблюдательного исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах РФ) с участием 25 224 человек в возрасте 25–64 года, частота ожирения в популяции достигла 29,7% [1].

Начало 2020 г. ознаменовалось началом другой пандемии — коронавирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2, которая характеризуется высокой летальностью (от 2% до 10%) [2]. Главной мишенью SARS-CoV-2 являются альвеолярные клетки II типа, что определяет поражение легких как основное клиническое проявление заболевания. Кроме того, вирус связывается с функциональными рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2, экспрессия которых в клетках крови, сосудистой стенке, кардиомиоцитах и адипоцитах дает возможность частично объяснять патогенетическую основу возникновения сердечно-сосудистых заболеваний [2]. У пациентов с ожирением жировая ткань служит резервуаром для патогена. Поражение адипоцитов приводит к повышению активности медиаторов воспаления, способствуя более тяжелому течению COVID-19. Кроме этого, поражение адипоцитов способствует развитию так называемого лонг-ковида, когда симптомы сохраняются длительное время после перенесенной инфекции [3].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сравнительное исследование динамики клинических и лабораторно-инструментальных параметров у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) в группах с отсутствием и наличием ожирения (Ож), перенесших COVID-19-ассоциированную пневмонию, для выявления роли Ож в качестве потенциального фактора, способствующего развитию постковидных сердечно-сосудистых осложнений в точке 3 мес после выписки из стационара.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проспективное, соответствующее стандартам надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и положениям Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен Комитетом по биомедицинской этике Тюменского кардиологического научного центра, Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук (№ протокола 159 от 23.07.2020 г.). Перед включением в исследование у каждого из участников исследования было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании и использование результатов обследования в научных целях. Исследование зарегистрировано в базе данных клинических исследований Clinical Trials.gov Identifier: NCT04501822.

Пациенты идентифицировались по данным медицинской информационной системы 1С моноинфекционного госпиталя в период с апреля 2020 г. по июль 2021 г. 

Критерии включения: лабораторно подтвержденный диагноз COVID-19-ассоциированной пневмонии и желание пациента участвовать в наблюдении.

Критерии невключения: хронические заболевания в стадии обострения, онкологические заболевания длительностью менее 5 лет в анамнезе, туберкулез и другие заболевания, сопровождающиеся пневмофиброзом, ВИЧ, пороки сердца, хронические гепатиты.

Пациентам проводилось лабораторное исследование биообразца крови в момент госпитализации и в точке 3 мес после выписки из стационара. Оценивали параметры общего анализа крови импедансным методом с технологиями проточной цитометрии на аппарате 5Diff анализатор Mindrey BC 5800 (Китай); из биохимических параметров определяли креатинин, печеночные ферменты, общий холестерин, глюкозу натощак, креатинфосфокиназы-МВ, ферритин и исследовали концентрацию С-реактивного белка (СРБ) (Cobas integra plus 400, (Италия); содержание высокочувствительного СРБ (вч-CРБ) определяли иммуноферментным методом на анализаторе Stat Fax 4200 (США); уровни интерлейкинов (ИЛ-1b, -6, -8), гомоцистеина, ФНО-α —на анализаторе IMMULITE 2000 (Siemens Diagnostics, США). Всем пациентам исходно в стационаре была проведена компьютерная томография органов грудной клетки.

В обеих исследуемых группах проводились суточное мониторирование артериального давления (СМАД) на аппарате BPLaB (ООО «Петр Телегин») по стандартному протоколу; Эхо-кардиография с использованием ультразвуковой диагностической системы экспертного класса Vivid S70, матричного датчика M5Sc-D (1,5–4,6 МГц) с сохранением и обработкой данных в формате DICOM. Линейные размеры полостей и толщины стенок сердца, объемы камер, систолическую функцию желудочков оценивали в соответствии с рекомендациями с учетом гендерных различий и индексации к площади поверхности тела.

Статистическая обработка данных. Статистический анализ проводился с помощью пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics 21. В зависимости от распределения при сравнении показателей в 2 независимых группах использовали t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна–Уитни. При нормальном распределении данные представляли как среднее M и стандартное отклонение (SD), при распределении, отличном от нормального, данные представлены в виде медианы (Me) иинтерквартильного размаха [ 25%; 75%]. Парным критерием Стьюдента или критерием Вилкоксона рассчитывали динамику между связанными группами. Отношение шансов (ОШ) параметров, ассоциированных с выраженностью Ож, рассчитывали с использованием логистической регрессии. Результаты оценивались как статистически значимые при двустороннем уровне p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

На первом этапе работы мы проанализировали показатели общего анализа крови у пациентов с АГ, перенесших COVID-19-ассоциированную пневмонию, в группах с отсутствием и наличием Ож, на исходном этапе и через 3 мес после выписки из стационара.

Характеристика биохимических параметров отражена в таблице 1.

Сравнительная характеристика биохимических параметров у пациентов в обеих группах показала превышение референсных значений аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, общего холестерина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), ферритина, СРБ, глюкозы натощак в обеих группах, без значимой разницы между группами, со значимым снижением всех параметров через 3 мес в обеих группах пациентов, кроме уровня общего холестерина, который значимо повысился (6,00±1,20 и5,88±1,24 ммоль/л, р<0,001) в обеих группах.

На этапе 3 мес после выписки из стационара в группах пациентов с АГ был выявлен превышающий референсные значения показатель концентрации вч-СРБ (3,96 [ 1,94; 6,80] и 5,78 [ 4,09; 9,54] мг/л соответственно) со значимо более высокой концентрацией во 2-й группе пациентов (p=0,032).

Для изучения ассоциации степени выраженности Ож и сосудистого воспалительного процесса нами проведен дополнительный анализ лабораторных параметров в подгруппах пациентов с 1-й и 2–3-й степенью ожирения (группы со 2-й и 3-й степенью Ож были объединены из-за малочисленности 3-й группы). Данные представлены в таблице 2.

Полученные данные свидетельствуют о том, что биомаркерами, значимо различающими как общие группы пациентов с АГ и АГ с Ож, так и подгруппы по степени Ож, являются концентрации CPБ и вч-СРБ, значимо более высокие во 2-й группе при 2–3-й степени Ож. Так как исходно в госпитале концентрация вч-СРБ на момент поступления не исследовалась, а уровень СРБ (как маркер высокой активности воспалительного процесса и степени повреждения тканей) был значимо повышен в обеих общих группах, мы решили оценить концентрацию маркеров в постковидном периоде. Повышенный уровень сосудистого вч-СРБ (уровень которого, приближающийся к верхнему пределу стандартного диапазона нормы, определяет потенциальный риск развития в будущем сердечно-сосудистых заболеваний) на фоне недостижения референсных значений стандартного СРБ свидетельствует о сохраняющемся пролонгированном сосудистом воспалительном процессе, становясь угрозой развития нежелательных сосудистых осложнений.

Кроме того, зарегистрированные тенденции к повышению таких маркеров, как миелопероксидаза, натрийуретический пептид, ИЛ-1b и ФНО-α в группе пациентов с АГ и Ож 2–3-й степени могут свидетельствовать о наиболее повышенной вероятности развития нежелательных сердечно-сосудистых осложнений именно в этой группе больных.

Проблема АГ в сочетании с Ож находится в центре внимания современной медицины в связи с ранней инвалидизацией пациентов, повышенным риском развития у них сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смертностью в сравнении с лицами из общей популяции. По данным научных публикаций, мы также знаем примеры, когда COVID-19 протекал намного тяжелее у пациентов с ожирением [4–11].

На втором этапе работы перед нами встала задача сравнительного исследования параметров СМАД и Эхо-КГ в группах пациентов с АГ и АГ с Ож, способных вызывать нежелательные явления в постковидном периоде.

Сравнительная характеристика параметров СМАД, частоты сердечных сокращений (ЧСС) показала, что среднесуточное систолическое АД (САД) 113,15±13,13 и 119,03±15,66 (p<0,025) и ЧСС 60 [ 56,00; 70,00] и 75,00 [ 61,00; 76,00] в минуту (p<0,029) в ночное время значимо выше в группе АГ с Ож по сравнению с группой АГ, что полностью согласуется с данными научных исследований, показавших, что Ож является доказанным фактором влияния на сердечно-сосудистую систему, ассоциируясь с более выраженной активацией симпатической нервной системы, определяет гормональный, метаболический, рефлекторный, воспалительный и эндотелиальный гомеостаз пациентов [12–15].

Кроме этого, нами выявлено, что доля пациентов с превышающими норму значениями вариабельности АД в группе с Ож (за счет вариабельности САД в дневное и ночное время и диастолического АД в ночное время) значимо выше, чем в группе с АГ (р<0,05). При оценке влияния степени Ож на изучаемые показатели СМАД в подгруппе со 2–3-й степенью ожирения зарегистрировано достоверное увеличение параметра САД в ночное время суток (125,90±17,27 и 115,82±13,92 мм рт.ст., р=0,014), а также вариабельности диастолического АД ночью (11,0±2,37 и 11,36±2,20 мм рт.ст., р=0,046) по сравнению с подгруппой с 1-й степенью ожирения.

На следующем этапе в задачи работы вошла сравнительная характеристика параметров Эхо-КГ у пациентов в обеих группах, АГ и АГ с Ож, на исходном этапе и через 3 мес после выписки из моногоспиталя. К ограничениям этого этапа исследования следует отнести невозможность рекомендованной действующими руководствами индексации Эхо-КГ показателей к площади поверхности тела ввиду отсутствия точных данных о массе тела пациентов в период госпитализации. Кроме того, многие ключевые для исследования показатели, такие как масса миокарда левого желудочка (ЛЖ) и толщина эпикардиальной жировой ткани, в период госпитализации не измерялись, что исключает возможность их динамической оценки. Полученные данные Эхо-КГ представлены в таблице 3. Их динамика свидетельствует об уменьшении большинства линейных и объемных характеристик, что можно трактовать как возвращение к нормальной сердечной гемодинамике. Межгрупповое сравнение показало, что группа с Ож отличалась бόльшими величинами отдельных исследованных структурных эхокардиографических параметров. Различия эти появились через 3 мес после выписки для конечно-диастолического размера ЛЖ (КДР ЛЖ), переднезаднего размера правого желудочка (ПЖ), конечно-систолического объема ЛЖ (КСО ЛЖ). Также через 3 мес после выписки появилась тенденция к большему в группе с Ож конечно-диастолическому объему ЛЖ (КДО ЛЖ). Для переднезаднего размера левого предсердия (ЛП) и толщины стенок ЛЖ межгрупповые различия в динамике увеличились, что говорит о более интенсивном приросте данных параметров в группе с Ож за период наблюдения. Различия по объему правого предсердия (ПП) в динамике исчезли, также отмечено значимое уменьшение значений этого параметра, что говорит о снижении нагрузки на ПП за время наблюдения в обеих группах. Что касается функциональных эхокардиографических параметров, средние показатели фракции выброса (ФВ) ЛЖ и систолического давления легочной артерии находились в пределах нормы и значимо не изменились, что свидетельствует о том, что в период госпитализации функция желудочков не страдала. Описанные данные представлены в таблице 3.

В подгруппе с Ож 2–3-й степени зарегистрировано, что значения толщины задней стенки ЛЖ (p<0,005), КСО ЛП (p<0,001), массы миокарда ЛЖ (p<0,004), по сравнению с подгруппой АГ с 1-й степенью Ож, значимо выше.

При проведении статистической обработки полученных результатов в работе зарегистрированы многочисленные корреляционные взаимосвязи между гематологическими, биохимическими и инструментальными параметрами в группе пациентов с наличием АГ и Ож. Выявлены положительные корреляционные связи Ож с наличием эпикардиального жира (r=0,543; p=0,024), уровнями гематокрита (r=0,627; p=0,012), гемоглобина (r=0,534; p=0,027), объемом тромбоцитов (r=0,613; p=0,015) и количеством крупных тромбоцитов (r=0,533; p=0,041), СОЭ (r=0,594; p=0,012), уровнем креатинина (r=0,711; p=0,001), КФК (r=0,603; p=0,029), ПТИ (r= 0,645; p=0,005), уровнем ферритина (r=0,763; p=0,010), САД (r=-0,591; p=0,026), СрСАД день (r=0,298; p=0,013), ЧСС день (r=-0,618; p=0,043), ЧСС ночь (r=-0,649; p=0,031), КДО ЛЖ (r=0,558; p=0,020), ПЖ (r=0,649; p=0,005), ФВ ЛЖ (r=-0,230; p=0,024).

Результаты статистической обработки данных отразили наличие сопряженности ожирения с исследованными лабораторно-инструментальными параметрами, что может свидетельствовать о существовании сочетанного патогенетического механизма в развитии и течении пролонгированного во времени патологического процесса, способного сохранять потенциальные возможности развития отсроченных новых эпизодов сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сосудистых нежелательных событий у пациентов АГ, перенесших COVID-19.

Подтверждением этому являются результаты метода многофакторной логистической регрессии, который позволил показать, что Ож у пациентов с АГ являлось независимым фактором, влияющим на повышение уровня ЛДГ (ОШ 1,012; 95% ДИ 1,000–1,024; р=0,041), вч-СРБ (ОШ 1,198; 95% ДИ 1,072–1,338; р=0,001) и ПП (ОШ 1,093; 95% ДИ 1,023–1,168; р=0,015).

ОБСУЖДЕНИЕ

Пандемия СОVID-19 заставила предпринять значительные усилия для выявления прогностических факторов риска развития осложнений и критических состояний. Среди исследуемых факторов, таких как пожилой возраст, CCЗ, сахарный диабет, онкологическая патология, было выделено и Ож. Ож потенцирует множественные сердечно-сосудистые факторы риска, лежащие в основе клинического сердечно-сосудистого континуума, приводя к развитию ССЗ и неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [1]. Активно изучается роль медиаторов воспаления, которые участвуют в сердечно-сосудистом континууме. Хроническое воспаление и ожирение играют ключевую роль в развитии этого континуума, а пациенты с ожирением более подвержены развитию инфекционных заболеваний [2].

Ожирение и метаболический синдром общепризнанно являются источником хронического воспаления, поскольку сопровождаются продукцией провоспалительных цитокинов и увеличением белков острой фазы. Пациенты с ожирением имеют более высокую экспрессию РНК провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6, которые являются ключевыми в патогенезе метаболического синдрома [5][6]. Провоспалительная роль ИЛ-6 часто описывается в патогенезе заболеваний легких, особенно при астме и у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом [5][12].

Жировая ткань человека является основным источником ИЛ-6 и его рецептора ИЛ-6R и, таким образом, может обеспечивать резервуар для активации ИЛ-6 и каскадной передачи сигналов при вирусной инфекции [11]. Распространение вируса из пораженных органов в окружающую их жировую ткань может занять несколько дней с последующим длительным выделением вируса, что способствует отсроченному цитокиновому шторму и последующему повреждению тканей у пациентов с СОVID-19 [12–14]. У пациентов с Ож может наблюдаться более значительное выделение вируса, что предполагает больший риск заражения вирусом других людей. Все эти наблюдения указывают на потенциально неблагоприятную взаимосвязь между вирусом и иммунным ответом организма при Ож. Эндокринные и метаболические нарушения, в том числе нарушение чувствительности к инсулину и метаболизма липидов и жирных кислот, усиливают иммунологическую дизрегуляцию [15][16].

Проводимое нами исследование показало, что полученные результаты согласуются с рядом представленных выше данных в области лабораторных параметров у пациентов с COVID-19 и ожирением [15]. Динамическое наблюдение пациентов после COVID-19 позволило нам на контрольной точке — 3 мес после выписки из моногоспиталя показать, что в группе пациентов с АГ и Ож сохраняется ряд изменений лабораторных и инструментальных параметров, которые свидетельствует о сохранении потенциала для развития нежелательных сердечно-сосудистых событий, что подтверждает необходимость в проведении регулярных диспансерных осмотров пациентов в постковидном периоде. По полученным нами данным, в группе пациентов с ССЗ к3-му месяцу наблюдения были зарегистрированы у 6,8% пациентов новые случаи ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности, у пациентов с АГ эпизоды нестабильности АД в 5% случаев.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Динамический контроль изучаемых параметров у пациентов с АГ и АГ с Ож зарегистрировал на исходном этапе и через 3 мес после выписки из моногоспиталя сохранение повышенной концентрации вч-СРБ на фоне замедленной тенденции к снижению исходно повышенных структурных параметров Эхо-КГ во 2-й группе пациентов. Методом логистической регрессии показано, что наличие Ож у пациентов с АГ является независимым фактором, обусловливающим повышенные уровни иммунного воспаления (вч-СРБ), маркера тканевой деструкции (ЛДГ) и нагрузки на ПП.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Инициативная НИР ТКНЦ.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.