Течение подагры у пациентки с болезнью Иценко-Кушинга после успешного хирургического лечения

АКТУАЛЬНОСТЬ

Эндогенный гиперкортицизм — тяжелое эндокринное заболевание, характеризующееся длительным воздействием на организм избыточного количества глюкокортикоидных гормонов, сопровождающееся широким спектром симптомов и осложнений. Среди спектра нозологий, приводящих к гиперкортицизму, до 80% случаев составляют аденомы гипофиза, секретирующие адренокортикотропный гормон (АКТГ), в частности, болезнь Иценко–Кушинга (БИК). Значительно более редким вариантом эндогенного гиперкортицизма является АКТГ-эктопированный синдром, обусловленный избыточной продукцией АКТГ, реже кортикотропин-рилизинг-гормона, нейроэндокринной опухолью с формированием клинической картины гиперкортицизма [1].

В норме основные физиологические эффекты глюкокортикоидов (ГК) проявляются во всех видах обмена. ГК оказывают противовоспалительное, противоаллергическое действия, тормозят иммунные реакции в организме, тем самым предрасполагая к развитию инфекционных осложнений, однако эта же особенность действия ГК с успехом используется в лечении аутоиммунных заболеваний. Эндогенный гиперкортицизм биохимически характеризуется нефизиологическим гиперкортицизмом, который, подобно использованию экзогенных ГК, вызывает обратимое состояние иммуносупрессии [2]. Значимость подобного эффекта частично отражается в улучшении течения аутоиммунных заболеваний в активной стадии эндогенного гиперкортицизма. Напротив, при достижении ремиссии гиперкортицизма и нормализации уровня кортизола существует риск развития или обострения ревматических заболеваний, в том числе у пациентов с подагрой. Так, ранее описан клинический случай формирования тяжелого хронического артрита, связанного с надпочечниковой недостаточностью, развившейся в результате резкой отмены ГК [3]. И напротив, длительный прием ГК может «стирать» симптомы подагры, снижая вероятность приступов артрита и их интенсивность [4], что, как следствие, может затруднять диагностику заболевания.

В литературе имеются сообщения о возникновении либо обострении аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит [5][6], саркоидоз [7–9], системная красная волчанка [10], ревматическая полимиалгия [11], заболевания щитовидной железы [12], после радикального лечения эндогенного гиперкортицизма различной этиологии и восстановления физиологической продукции ГК.

Представляем клинический случай атипичного течения подагры у пациентки с гиперкортицизмом и проградиентным нарастанием симптомов заболевания после успешного хирургического лечения по поводу БИК и достижения стойкой ремиссии.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациентка С. впервые обратилась в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в возрасте 54 лет. Из анамнеза известно, что в течение последних 7 лет отмечала эпизоды повышения артериального давления (АД) до 180/110 мм рт.ст., сопровождающиеся сильной головной болью. Длительное время принимала антигипертензивную терапию, неоднократно проводилась коррекция лечения, однако сохранялось кризовое течение артериальной гипертензии. В 49-летнем возрасте перенесла несколько приступов артрита суставов стоп (боль по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) до 70 мм), включая 1-е плюсне-фаланговые суставы, купировавшихся спонтанно в течение нескольких дней либо приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). По данным лабораторных исследований отмечалось повышение мочевой кислоты сыворотки крови до 800 мкмоль/л. Был предположен диагноз подагры, назначен аллопуринол, от приема которого пациентка отказалась в пользу низкопуриновой диеты. С 50-летнего возраста на протяжении 4 лет приступов артрита не отмечала, симптомы заболевания ограничивались эпизодами артралгий.

В возрасте 51 года перенесла острое нарушение мозгового кровообращения. Тогда же впервые выявлено повышение уровня АКТГ утром до 52 пг/мл, уровня кортизола в образце слюны, собранной в 23:00, до 9,6 нмоль/л (<9,4 нмоль/л), свободного кортизола в суточной моче до 502,7 нмоль/сут (<485,6 нмоль/сут), отрицательная малая дексаметазоновая проба (МДП) (кортизол в сыворотке крови в 8:00 после приема 1 мг дексаметазона накануне в 23:00 — 596,96 нмоль/л (<50)), установлен диагноз эндогенного гиперкортицизма.

Отсутствие подавления кортизола в ходе МДП и повышенный уровень АКТГ свидетельствовали в пользу АКТГ-зависимого эндогенного гиперкортицизма, наиболее частой причиной которого является кортикотропинома [13]. Однако при проведении МРТ головного мозга с контрастным усилением данных за аденому гипофиза получено не было. В ходе комплексного обследования по данным мультиспиральной компьютерной томографии забрюшинного пространства с контрастным усилением впервые выявлено объемное образование левого надпочечника овальной формы с ровными четкими контурами, исходящее от латеральной ножки, размерами 10×15 мм, плотностью 17 HU, равномерно накапливающее контраст до 67 HU. С целью дифференциальной диагностики АКТГ-зависимых форм эндогенного гиперкортицизма рекомендовано проведение селективного забора крови из нижних каменистых синусов, однако пациентка отказалась.

В возрасте 52 лет в связи с ухудшением состояния, сохранением кризового течения артериальной гипертензии, несмотря на четырехкомпонентную гипотензивную терапию, пациентка госпитализирована в эндокринологическое отделение областной больницы по месту жительства, где выполнена лапароскопическая левосторонняя адреналэктомия. В раннем послеоперационном периоде клинических проявлений надпочечниковой недостаточности — основного предиктора радикально проведенной операции — не наблюдалось.

При обследовании по месту жительства через год после хирургического лечения сохранялись лабораторные признаки эндогенного гиперкортицизма в виде повышения уровня АКТГ утром до 132,0 нг/мл (0,0–46,0 нг/мл). По данным МРТ головного мозга с контрастным усилением — МР-признаки микроаденомы гипофиза размерами 5,5×5,3×5,4 мм.

При госпитализации в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (в возрасте 54 лет) подтверждено нарушение циркадного ритма АКТГ и кортизола, повышение уровня кортизола в слюне в 23:00 до 30,0 нмоль/л, свободного кортизола в суточной моче — до 750,2 нмоль/сут. По данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (dual-energy X-ray absorptiometry, DXA) выявлено снижение минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника до -3,3SD по Т-критерию, в связи с чем выполнена внутривенная инфузия золедроновой кислоты 5 мг/100 мл. По результатам МРТ головного мозга в правых отделах аденогипофиза определялось образование размерами 12×8×11 мм. По совокупности данных пациентке установлен диагноз БИК, проведена трансназальная аденомэктомия.

В раннем послеоперационном периоде развилась вторичная надпочечниковая недостаточность, в связи с чем назначена заместительная терапия гидрокортизоном в дозе 25 мг/сут. Через 4 нед после оперативного вмешательства — эпизод острой надпочечниковой недостаточности, купированный 100 мг гидрокортизона внутривенно.

Через 4 мес после проведенного оперативного лечения БИК пациентка планово госпитализирована в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, где в ходе лабораторного обследования подтверждена ремиссия БИК (кортизол в крови утром — 20 нмоль/л, АКТГ — 11 пг/мл). При поступлении пациентка получала гидрокортизон в дозе 30 мг/сут, сохранялась тенденция к гипотонии (АД 80/60 мм рт.ст.).

При обследовании в стационаре выявлено повышение уровня мочевой кислоты сыворотки крови до 447 мкмоль/л на фоне нормального уровня СОЭ (5 мм/ч). Учитывая выраженный болевой синдром (65 мм по ВАШ) и неэффективность предшествующей терапии НПВП, выполнена однократная внутримышечная инъекция триамцинолона, на фоне которой субъективно отметила улучшение в виде уменьшения интенсивности боли в суставах. Проведено исследование, по результатам которого ревматоидный фактор составил 7,6 МЕ/мл (<14 МЕ/мл), антитела к циклическому цитруллин-содержащему пептиду (АЦЦП) <7 Ед/мл (<17 Ед/мл), С-реактивный белок в крови — 0,4 мг/л (0,1–5 мг/л). По данным рентгенографии кистей, стоп и коленных суставов выявлены признаки остеоартрита 1–2-й ст. по Kellgren–Lawrence.

После выписки из стационара пациентка консультирована в ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой». Заподозрен синдром дисплазии соединительной ткани, выявлено выраженное комбинированное продольно-поперечное плоскостопие, вальгусная деформация 1-х пальцев, молоткообразная деформация 2–5-х пальцев стоп, по поводу чего в ноябре 2021 г. и в марте 2022 г. выполнены реконструктивные операции на заднем и среднем отделах соответственно левой и правой стоп. С 2022 г. приступов артрита отмечено не было, однако сохранялись артралгии в кистях и стопах (до 50 мм по ВАШ).

Пациентка повторно обратилась в ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой». При осмотре выявлялась болезненность в таранно-пяточных, 1-х плюсне-фаланговых, 2–4-х пястно-фаланговых и лучезапястных суставах. По данным анализов крови отмечено персистирование гиперурикемии (мочевая кислота сыворотки крови 429 мкмоль/л), маркеры острой фазы воспаления оставались в пределах нормальных значений. Проведена диагностическая пункция 1-го плюсне-фалангового сустава справа, однако кристаллы в синовиальной жидкости обнаружены не были. УЗИ также не выявило признаков депонирования кристаллов. В качестве дополнительного метода визуализации использована двухэнергетическая компьютерная томография (ДЭКТ), посредством которой выявлены депозиты кристаллов моноурата натрия в таранно-пяточном суставе левой стопы (рис. 1).

В соответствии с критериями ACR/EULAR 2015 г. верифицирован диагноз подагры. Инициирована уратснижающая терапия аллопуринолом 300 мг/сут и профилактическая противовоспалительная терапия колхицином 0,5 мг/сут в режиме длительного приема.

ОБСУЖДЕНИЕ

Своевременно проведенное оперативное лечение эндогенного гиперкортицизма в большинстве случаев позволяет сохранить жизнь пациента, существенно улучшить ее качество. В то же время восстановление концентрации ГК и одновременное восстановление числа иммунокомпетентных клеток может стать триггерным фактором в развитии или обострении аутоиммунных заболеваний [11]. Интересно, что одним из первых препаратов, которые доказали свою эффективность при симптоматическом лечении подагры, был АКТГ, причем еще до внедрения в рутинную клиническую практику ГК [14]. Более того, опубликованы данные, что однократная инъекция АКТГ для купирования острого приступа подагрического артрита не уступает в эффективности таковой для ГК [15]. Но если до последнего десятилетия применение ГК при подагре ограничивалось, как правило, их рутинным использованием для купирования острых приступов артрита, то в последние годы они, наряду с колхицином и НПВП, назначаются длительно в низких дозах с целью профилактики приступов [16], что снижает не только их частоту, но и интенсивность, тем самым «стирая» характерные для подагры симптомы артрита (сильнейшая боль, ограничение функции, гиперемия и гипертермия и т.д.) [4][17].

В представленном клиническом случае у пациентки проявления заболевания лишь частично соответствовали классификационным критериям подагры: вовлечение 1-х плюснефаланговых суставов, самокупирование приступа в течение нескольких дней, незначительное повышение сывороточного уровня мочевой кислоты [18]. Кроме того, многолетнее отсутствие приступов артрита при сохраняющейся гиперурикемии и отсутствии адекватной уратснижающей терапии предопределяло необходимость подтверждения диагноза подагры с помощью инструментальных методов. Важно, что явления артрита, а затем его спонтанная ремиссия предшествовали появлению явных симптомов эндогенного гиперкортицизма. По всей видимости, длительное повышение уровня ГК, имеющих выраженный противовоспалительный эффект, маскировало признаки подагрического артрита. При купировании явлений эндогенного гиперкортицизма и снижении уровня ГК в периферическом кровотоке у пациентки вновь развилось обострение артрита, идентифицировать который, основываясь исключительно на клинической картине, было затруднительно. Так, учитывая преимущественное поражение мелких суставов кистей, жалобы на скованность и тугоподвижность, а также наличие в анамнезе гиперурикемии, которая имеет место и в настоящее время, требовалось проведение дифференциальной диагностики между ревматоидным артритом и заболеваниями группы микрокристаллических артритов. Отсутствие активного синовита мелких суставов кистей, нормальная концентрация острофазовых показателей, отрицательные уровни ревматоидного фактора и АЦЦП, отсутствие деструктивных изменений суставов по данным рентгенологического исследования минимизировали вероятность ревматоидного артрита [19]. Однако и диагноз микрокристаллического артрита, учитывая отсутствие рентгенографических и сонографических признаков депонирования кристаллов, а также отсутствие кристаллов в синовиальной жидкости (исследовалась 2-кратно), оставался сомнительным, но в то же время не исключенным.

Важно, что УЗИ стоп, с одной стороны, не показав характерных для подагры и болезни депонирования кристаллов пирофосфата кальция признаков, выявило наличие синовитов левого голеностопного и таранно-ладьевидного суставов, «минимальные» асимметричные синовиты лучезапястных и мелких суставов кистей. Последний факт также не позволил приблизиться к верному диагнозу: поражение мелких суставов кистей и лучезапястных суставов хоть и характерно, но не патогномонично для ревматоидного артрита, а отсутствие симметрии поражения суставов, чаще встречающееся у пациенток с болезнью депонирования кристаллов пирофосфата кальция и подагрой, также не может быть критерием установления диагноза микрокристаллического артрита [20, 21].

Кроме того, и подагра, и болезнь депонирования кристаллов пирофосфата кальция могут сочетаться как между собой, так и с другими ревматическими заболеваниями, что еще больше затрудняет своевременную верификацию диагноза [22][23]. В научной литературе описаны схожие с этим клинические случаи, когда хронический артрит как при подагре, так и при болезни депонирования кристаллов пирофосфата кальция симулирует симптомы ревматоидного артрита [24][25].

Болезнь депонирования кристаллов пирофосфата кальция является результатом их накопления в суставном хряще и развивающегося в результате воспаления иммунного характера. Согласно рекомендациям Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR) [26], для подтверждения диагноза болезни депонирования кристаллов пирофосфата кальция необходимы определение кристаллов пирофосфата кальция методом поляризационной микроскопии, а также выявление хондрокальциноза инструментальными методами. Однако признаков хондрокальциноза по результатам лучевой диагностики получено не было, что в совокупности с отсутствием кристаллов в синовиальной жидкости делало этот диагноз также сомнительным, но, как и в случае с подагрой, не исключало его полностью [27]. При этом вполне вероятно, что, как и в случае подагры, клиническая симптоматика болезни депонирования кристаллов пирофосфата кальция в условиях гиперкортицизма может быть менее явной.

Таким образом, единственным диагностическим методом, входящим в классификационные критерии подагры и рассматриваемым как потенциально важный для диагностики болезни депонирования кристаллов пирофосфата кальция, оставалась ДЭКТ [18][28]. Для выявления отложений кристаллов пирофосфата ДЭКТ более чувствительна, но менее специфична в сравнении с рентгенографией [29]. Однако в отношении кристаллов моноурата натрия ДЭКТ обладает более высокой чувствительностью (90,4%) и специфичностью (74,5%). Визуализация кристаллов моноурата натрия по данным ДЭКТ в совокупности с другими признаками подагры увеличивает чувствительность действующих критериев диагноза подагры ACR/EULAR 2015 г. до 100% [30]. В случае пациентки С. результаты ДЭКТ стоп выявили отложения кристаллов моноурата натрия в таранно-пяточном суставе (рис. 1), то есть именно там, где определялись признаки артрита по данным сонографии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленный клинический случай иллюстрирует необходимость более настороженного отношения врачей к возможности развития или обострения аутовоспалительных заболеваний после достижения ремиссии эндогенного гиперкортицизма. Несмотря на высокую распространенность, диагностика и лечение микрокристаллических артритов до сих пор вызывают затруднения специалистов. Применение современных методов диагностики с целью верификации сходных по клинической картине заболеваний позволит с высокой вероятностью установить верный клинический диагноз. Выбор оптимальной терапии должен осуществляться индивидуально у каждого пациента с учетом противопоказаний и сопутствующих заболеваний.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Пациентка обследована на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой».

Согласие пациента. Пациентка добровольно подписала информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Ожирение и метаболизм».

Конфликт интересов. Дзеранова Л.К. — заведующая редакцией журнала «Ожирение и метаболизм»; Пигарова Е.А. — член редколлегии журнала «Ожирение и метаболизм»; Мельниченко Г.А. — заместитель главного редактора журнала «Ожирение и метаболизм».

Участие авторов. Дзеранова Л.К. — разработка концепции и дизайна, ведение пациентки, редактирование текста рукописи, одобрение финальной версии рукописи; Елисеев М.С. — ведение пациентки, написание и редактирование текста рукописи; Голоунина О.О. — сбор и анализ данных, написание текста; Черёмушкина Е.В. — ведение пациентки, редактирование текста рукописи; Пигарова Е.А., Мельниченко Г.А. — редактирование текста, одобрение финальной версии рукописи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных сточностью или добросовестностью любой части работы.