Метаболические последствия антипсихотической терапии: состояние проблемы и возможные пути ее решения

ВВЕДЕНИЕ

Первым антипсихотическим препаратом (АП) считается хлорпромазин, который был применен в психиатрической практике в 1950–1952 гг. [1]. Данное открытие можно считать революционным для мировой психофармакологии, так как появилась возможность лечения многих психических заболеваний как в стационарных условиях, так и амбулаторно. За более чем полувековую историю этот класс препаратов значительно расширился, разделился на два поколения, а также продемонстрировал ряд побочных эффектов, в том числе метаболических, которые ставят перед практической медициной новые вопросы, которые достаточно широко освещены в зарубежной литературе. Среди русскоязычных источников нам удалось найти единственный обзор давностью не более 5 лет [2], в котором достаточно подробно освещены механизмы развития метаболических осложнений, и, несмотря на то что вопрос возможности их коррекции активно изучается российскими учеными, результаты их работ представлены преимущественно публикациями по результатам исследований. Накопленные за последние годы данные требуют обобщения для удобства ознакомления с ними практикующими врачами, что обуславливает актуальность данной обзорной статьи.

АП являются основой лечения многих психических заболеваний, которыми, по статистике ВОЗ, страдает каждый восьмой человек в мире, а в РФ, по данным на 2021 г., — 3,8 млн человек. Данный класс препаратов используется как для лечения симптомов острого психоза, так и для поддерживающей терапии с целью предотвращения рецидивов в долгосрочной перспективе [3]; некоторые пациенты получают эти препараты годами.

АП широко применяются при таких состояниях, как шизофрения (24 млн человек в мире по данным ВОЗ), шизоаффективное расстройство, биполярное аффективное расстройство, бредовое расстройство, синдром Туретта, послеродовой психоз [4][5]. Реже АП используются в качестве дополнительного препарата для лечения депрессии с выраженными психотическими симптомами [4][6][7]. В редких случаях АП могут применяться для купирования бреда и галлюцинаций в рамках основного неврологического заболевания (цереброваскулярных нарушений, болезни Хантингтона, рассеянного склероза, эпилепсии и др.), когда основное лечение не привело к улучшению возникшей психической симптоматики у пациента [4]. Кроме того, эти препараты назначаются off-label лицам с пограничным расстройством личности, обсессивно-компульсивным расстройством, нервной анорексией, бессонницей и деменцией, включая болезнь Альцгеймера [8].

Выделяют два основных класса АП: I поколения (АПП, они же «типичные», или «классические», антипсихотики) и II поколения (АВП, они же «атипичные» антипсихотики). Также существует химическая классификация АП, практическое применение которой, однако, ограничено: клинические эффекты одной или близких групп значительно различаются. АПП включают в себя алифатические (хлорпромазин), пиперазиновые (флуфеназин, трифлуоперазин) и пиперидиновые (тиоридазин) производные фенотиазина, производные тиоксантена (хлорпротиксен, флупентиксол) и производные бутирофенона (галоперидол, дроперидол). В 1990-х гг. появился первый атипичный АП клозапин [3, 9]. На сегодняшний день атипичные АП включают производные дибензодиазепина (клозапин, оланзапин, кветиапин, азенапин), бициклические производные (рисперидон и его активный метаболит палиперидон), замещенные бензамиды (сульпирид, амисульприд) и производные пиперазина (зипрасидон).

С точки зрения развития побочных эффектов отдельного внимания заслуживают нейрохимические классификации, в которых нейролептики разделяются на группы на основании соотношения их аффинитета к различным типам рецепторов [10]. Все АП обладают антагонизмом к D₂-дофаминовым рецепторам, благодаря чему и развивается основное терапевтическое действие: уменьшение продуктивной симптоматики психических заболеваний. Практически все АП являются антагонистами α1-адренорецепторов. У многих АП, в первую очередь II поколения, наблюдается тропность к серотониновым (5-НТ) рецепторам, что потенциально объясняет их эффективность в отношении замедления развития негативной симптоматики. Антагонизмомк 5HT_2А-рецепторам обладают рисперидон, палиперидон, перфеназин, оланзапин, флуфеназин, кветиапин, клозапин, зипрасидон, хлорпромазин, хлорпротиксен. Тропность к 5HT_2с-рецепторам отмечена у рисперидона, палиперидона, сертиндола, оланзапина, хлорпромазина, кветиапина, клозапина. Кроме того, некоторые представители АВП обладают тропностью к другим рецепторам центральной нервной системы (ЦНС): гистаминовым H₁, α2-адренергическим, холинергическим, GABA-ергическим, глутаминовым и каннабиноидным рецепторам [9][11]. Отдельно стоит выделить сульпирид и амисульпирид, которые обладают парциальным агонизмом к D2-дофаминовым рецепторам.

В последние годы выделяют АП III поколения, которые по своему механизму являются частичными агонистами дофаминовых рецепторов. III поколение представлено следующими препаратами: арипипразолом, карипразином, брекспипразолом [12][13]. Механизм действия арипипразола связывают с D2-парциальным агонизмом. Карипразин обладает уникальным рецепторным профилем: частичный агонист D2-рецепторов, в этом отношении близок к арипипразолу, однако имеет максимальное сродство к D₃-рецепторам, а также служит частичным агонистом серотониновых 5HT_1A-рецепторов, антагонистом 5HT_2B- и 5HT_2A-рецепторов и гистаминовых H₁-рецепторов [12]. Брекспипразол является частичным агонистом рецепторов серотонина 5-гидрокситриптамина 1А и дофамина D2 и антагонистом серотонина 5-гидрокситриптамина 2А [13].

Среди побочных эффектов АП упоминаются: экстрапирамидные расстройства, седация, судорожный синдром, удлинение интервала Q–T, ортостатическая гипотензия, нейтропения/агранулоцитоз, гиперпролактинемия и метаболические нарушения [14].

Метаболические побочные эффекты антипсихотической терапии

С одной стороны, появление АВП позволило расширить терапевтические возможности больных шизофренией и снизить риск развития экстрапирамидных побочных эффектов. С другой — представления об их абсолютном превосходстве над АПП не получили научного подтверждения. Считается, что разница в эффективности между отдельными АП небольшая, в то время как основные различия между классами кроются в профиле побочных эффектов [15]. Метаболические побочные эффекты, такие как прибавка массы тела, нарушения углеводного и липидного обменов, характерны в большей степени для атипичных АП. Известно, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти у людей с тяжелыми психическими заболеваниями (люди, страдающие шизофренией, живут в среднем на 25 лет меньше, чем общая популяция) [16], поэтому развитие метаболических нарушений как дополнительного фактора риска для них крайне нежелательно. Далее мы подробнее рассмотрим основные метаболические побочные эффекты АПП.

Увеличение массы тела

У пациентов с шизофренией и биполярным расстройством в 2,8–3,5 раза чаще, чем в общей популяции, встречается избыточная масса тела и в 1,2–1,5 раза — ожирение (в т.ч. висцеральное) [17]. По данным метаанализа, в который вошли 77 исследований с общим количеством участников более 25 тыс., практически у половины (49,4%) пациентов с шизофренией имеется избыточная масса тела [18].

Увеличение массы тела, ассоциированное с приемом АП (antipsychotic-inducedweightgain, AIWG), — распространенный, но, к сожалению, часто игнорируемый побочный эффект при лечении АП обоих поколений. До 80% пациентов в течение года смомента назначения АП отмечают клинически значимую прибавку массы тела на 7% и более. Предполагается, что у AIWG есть плато, но сроки его наступления на сегодняшний день не определены, т.е. у некоторых пациентов, получающих препараты десятилетиями, можно ожидать увеличение массы тела на протяжении нескольких лет терапии [19]. Так, в российском исследовании масса тела у длительно болеющих (5 лет и более) пациенток была значимо выше, чем у недавно заболевших (менее 5 лет) [20].

По ряду причин для данной категории пациентов AIWG следует расценивать как крайне нежелательный побочный эффект. AIWG способствует развитию метаболических нарушений (дислипидемии и нарушениям углеводного обмена), которые, в свою очередь, повышают сердечно-сосудистые риски [21]. В механизме возникновения AIWG играют роль усиление аппетита, изменение пищевых пристрастий в пользу более калорийной пищи, снижение чувствительности к инсулину, подавление липолиза, снижение физической активности, ятрогенная гиперпролактинемия (ГП) (рис. 1) [22]. Хотя многое в механизме формирования AIWG остается неясным, считается, что ключевую роль играет тропность отдельных АП к серотониновым 5-HT2C-рецепторам [23][24], что объясняет различия в рисках развития метаболических нарушений между отдельными представителями АП (табл. 1): наиболее часто к AIWG приводит прием клозапина и оланзапина [18]. Предполагается, что клозапин и оланзапин способны оказывать прямое действие на нейроны гипоталамуса, содержащие нейропептид Y, который влияет на уровень лептина в контроле пищевого поведения [23]. Наиболее нейтральным эффектом в отношении массы тела обладают арипипразол, луразидон, зипразидон и кветиапин [21][23].

Среди факторов, потенциально ассоциированных с AIWG, упоминаются женский пол, исходно более низкий индекс массы тела, молодой возраст, назначение терапии по поводу первого психотического эпизода, хороший ответ на терапию с точки зрения основной симптоматики [8]. Кроме того, не исключается наличие генетических (полиморфизм генов меланокортинового рецептора типа 4 (MC4R), рецептора серотонина типа 2С (5HT2C) и 2A (5-HT(2A)), лептина (LEP), нейропептида Y (NPY) и каннабиноидного рецептора типа 1 (CNR1), мускаринового (M3) и адренергических рецепторов) и фармакокинетических факторов (полиморфизмы генов CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*10), объясняющих межиндивидуальную вариабельность в отношении риска развития метаболических побочных эффектов [23].

Не менее важной проблемой для пациентов может стать дистресс, который развивается на фоне увеличения массы тела, т.к. он может приводить к снижению приверженности к антипсихотической терапии. Увеличение массы тела — одна из самых частых причин отказа от терапии, который, в свою очередь, может приводить к рецидиву психического заболевания, повторным госпитализациям и ухудшению долгосрочного прогноза.

Дислипидемия

В исследованиях было показано, что у пациентов с шизофренией отмечается генетическая предрасположенность к дислипидемии [25]. При этом нарушение липидного обмена следует рассматривать не только как следствие увеличения массы тела, но и как самостоятельный неблагоприятный эффект антипсихотической терапии [8][17]. Дислипидемия может быть следствием избыточного употребления пищи, богатой жирами, на фоне изменения вкусовых предпочтений. Кроме того, АП индуцируют резистентность к инсулину с последующим увеличением синтеза жирных кислот и триглицеридов в печени и влияют на биосинтез холестерина и его отдельных фракций [25].

От 25 до 69% людей с шизофренией и от 23 до 38% людей с биполярным аффективным расстройством имеют некоторую степень дислипидемии [26]. Среди АП наиболее часто повышение уровня холестерина (за счет уровня триглицеридов, общего холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)) характерно для оланзапина, клозапина и кветиапина. А вот применение арипипразола, рисперидона и зипрасидона ассоциировано с наименьшим риском неблагоприятного воздействия на показатели липидного спектра [17][27][28].

Нарушения углеводного обмена

Большой метаанализ, включавший данные о 438 тыс. человек с тяжелыми психическими заболеваниями, показал, что распространенность сахарного диабета 2 типа (СД2) увеличивалась с 2,9% до начала лечения до 11,3% на фоне терапии [29]. Как и дислипидемия, нарушения углеводного обмена на фоне терапии АП могут развиваться независимо от прибавки массы тела. На примере оланзапина было показано, что АП могут усиливать глюконеогенез в печени за счет активации гипоталамической АМФ-активируемой протеинкиназы, повышать уровень глюкагона и лептина, подавлять высвобождение инсулина из β-клеток, снижать уровень адипонектина и тем самым индуцировать инсулинорезистентность [3][25][30].

Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что клозапин и оланзапин с наибольшей вероятностью вызывают предиабетические нарушения углеводного обмена, СД2 и метаболический синдром по сравнению с другими АВП, такими как рисперидон и кветиапин. В меньшей степени нарушения углеводного обмена вызывают амисульприд, арипипразол и зипрасидон [31].

Гиперпролактинемия

ГП — одно из наиболее часто встречающихся осложнений приема как АПП, так и АВП. Частота ГП у пациентов, получающих АП, значительно различается, по данным разных источников, но может достигать 40–70% (чаще развивается у женщин) [32][33]. Механизм возникновения ГП заключается в блокаде D2-рецепторов мембраны лактотрофов в тубероинфундибулярной системе гипоталамуса [34]. Чаще всего ГП развивается на фоне приема следующих АП: амисульприд, сульпирид, рисперидон, галоперидол [35][36]. Несмотря на то что ГП относится к эндокринным, а не метаболическим осложнениям, она может стать первопричиной ряда метаболических изменений. Для ГП характерно развитие смешанной дислипидемии (повышение уровней триглицеридов, ЛПНП и липопротеидов очень низкой плотности) [37]. Кроме того, у пациентов с ГП описано изменение пищевого поведения, которое может приводить к увеличению массы тела; также не исключается и прямое влияние пролактина на жировую ткань (усиление дифференцировки преадипоцитов в адипоциты, замещение бурой жировой ткани белой) [38][39]. В ряде случаев ГП может приводить к гиперпролактинемическому гипогонадизму (дефициту эстрогенов у женщин и тестостеронау мужчин), что, в свою очередь, усугубляет метаболические нарушения и повышает сердечно-сосудистые риски [40].

Пути коррекции побочных эффектов

Учитывая масштаб и серьезность проблемы, логично встает вопрос об оптимальной тактике, позволяющей скорректировать AIWG и другие метаболические эффекты антипсихотической терапии. Среди возможных решений рассматриваются коррекция подобранного лечения, изменения образа жизни и назначение дополнительных лекарственных средств (рис. 2).

Модификация образа жизни

Модификация образа жизни для людей с метаболическими нарушениями, ориентированная на коррекцию рациона питания и увеличение физической активности, — неотъемлемый компонент корректирующей терапии, который может выступать и как самостоятельное вмешательство, и как дополнение к медикаментозному вмешательству [3].

В небольшом рандомизированном исследовании, включавшем 200 взрослых пациентов, получающих терапию АП и имеющих избыточную массу тела, специально разработанная программа для изменения образа жизни пациентов с психическими расстройствами, подразумевающая еженедельные групповые занятия в течение года, показала свою эффективность в отношении снижения массы тела и уровня глюкозы плазмы натощак. Снижение массы тела в группе вмешательства было на 4,4 кг больше, чем в контрольной группе к 6 мес, и на 2,6 кг больше к 12 мес. Снижения массы тела ≥5% от первоначальной смогли достичь 40% участников из группы вмешательства. Через 12 мес в основной группе шансы иметь нормальные значения глюкозы натощак были в 2,39 раза выше, чем в контрольной [41].

Основным преимуществом модификации образа жизни по сравнению с другими вмешательствами можно считать его безопасность. С другой стороны, нужно понимать, что пациентам с психиатрическими заболеваниями бывает крайне тяжело придерживаться рекомендаций по ограничению калорийности и соблюдению режима физической активности. Существенные вмешательства в образ жизни могут быть наименее эффективными у людей с шизофренией по сравнению с другими тяжелыми психическими заболеваниями [3]. Для некоторых из них требуется индивидуальная адаптация этих рекомендаций в связи с наличием определенных симптомов или когнитивных нарушений [42]. Но даже если пациентам удается соблюдать рекомендации, это не всегда позволяет вернуться к исходной массе тела или достичь регресса метаболических изменений.

Коррекция антипсихотической терапии

Клиническим решениям по коррекции антипсихотической терапии должен предшествовать детальный анализ соотношения риска и пользы, а решение о возможности замены АП должен принимать врач-психиатр.

Исследования показали, что переход от антипсихотика с относительно высоким риском AIWG и дислипидемии на более нейтральный в отношении метаболических осложнений препарат может приводить к снижению массы тела и улучшению липидного профиля у пациентов. Стоит оговориться, что далеко не всегда замена препарата сопровождается ожидаемым эффектом, особенно в отношении массы тела [17][43][44]. При возникновении необходимости замены препарата рекомендуется использовать метод перекрестного титрования в качестве наиболее безопасного подхода: постепенное уменьшение дозы одного АП с добавлением другого и последующим увеличением его дозы. При снижении дозы АП необходим постоянный мониторинг состояния пациента из-за возможного развития обострения психического заболевания. Резкого прекращения приема антипсихотического препарата ради нивелирования метаболических эффектов следует избегать [43].

В то же время препараты с наиболее выраженным эффектом в отношении массы тела (клозапин, оланзапин) используются у пациентов с наиболее резистентным течением психического заболевания, следовательно, возможность произвести замену лекарственного средства отсутствует [45].

Метформин

Метформин — сахароснижающий препарат, единственный представитель класса бигуанидов, который имеет два механизма действия: подавление глюконеогенеза в печени и снижение инсулинорезистентности мышечной и жировой ткани [46]. Несмотря на то что в общей популяции метформин не рассматривается как препарат выбора для коррекции избытка массы тела и назначается только в случае подтверждения нарушений углеводного обмена, именно ему посвящены большинство исследований по медикаментозной коррекции AIWG и даже отдельные работы по коррекции дислипидемии. Один из важных аспектов, определяющих ценность метформина в лечении пациентов, получающих АП, — отсутствие взаимодействия с системой цитохрома Р450 и, следовательно, минимальные фармакокинетические лекарственные взаимодействия.

По данным метаанализа (12 исследований; 743 пациента с AIWG, получавших метформин или плацебо), метформин показал свою эффективность в отношении снижения массы тела (в среднем снижение массы тела составило 3,27 кг (p<0,001; 95% ДИ от −4,66 до −1,89)) и инсулинорезистентности. Правда, серьезными ограничениями метаанализа были гетерогенность пациентов и короткий период наблюдения (в среднем 12 нед) [47]. В небольшом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании оценивалось влияние небольших доз метформина у пациентов с AIWG, получающих клозапин. 55 человек были рандомизированы на группы: плацебо (n=18), метформин 500 мг/сут (n=18), метформин 1 000 мг/сут (n=19). Снижение массы тела через 12 нед в группе получавших метформин 1000 мг/сут было расценено как статистически значимое (p=0,03), но было значительно меньше, чем по результатам метаанализа — 0,97 кг [48]. В небольшом открытом проспективном рандомизированном исследовании, выполненном на базе «Научного центра психического здоровья» (n=92, период наблюдения — 6 мес), применение метформина у женщин с AIWG позволило стабилизировать или даже уменьшить массу телу в 80% случаев. У 44% исследуемых уменьшение массы тела составило 5% и более от исходной величины. Медиана эффективной дозы метформина равнялась 2000 [ 1000; 2000] мг в сутки; у 14 (29%) из 49 пациенток, у которых удалось добиться снижения или стабилизации массы тела, эффект был достигнут при приеме метформина в дозе 1000 мг в сутки, у 28 (57%) из 49 — 2000 мг в сутки, у 7 (14%) из 49 — 3000 мг в сутки [28].

Тем не менее до этого года не было четких рекомендаций, в которых бы рассматривалась возможность применения метформина у пациентов с AIWG в широкой клинической практике. В связи с чем группа ирландских и британских авторов взяла на себя задачу ответить на ключевые вопросы, касающиеся возможности такой терапии, и представила следующее заключение, выполненное в соответствии с системой классификации, оценки, разработки и экспертизы рекомендаций GRADE [49]. Данные рекомендации распространяется только на пациентов в возрасте 18–65 лет.

Согласно данным рекомендациям, использование метформина при лечении AIWG может применяться как часть стратегии раннего вмешательства или для лечения уже установившейся прибавки массы тела вне зависимости от того, какой АП принимает пациент. Раннее вмешательство подразумевает назначение терапии после увеличения исходной массы тела на ≥7% в течение 1 мес лечения АП и рассматривается как наиболее предпочтительная тактика.

Авторы рекомендуют предлагать немедикаментозные вмешательства до приема метформина, если они являются уместными и приемлемыми для пациента. В тех случаях, когда модификация образа жизни неприемлема или неуместна для пациента, рекомендуется использовать метформин в качестве альтернативного вмешательства первой линии. В случаях, когда немедикаментозные вмешательства кажутся неэффективными, также рекомендуется рассматривать метформин в качестве альтернативы. Следует отметить, что имеющиеся данные подтверждают более высокую эффективность метформина в отношении AIWG при более раннем начале лечения, что важно учитывать при определении сроков для оценки эффективности немедикаментозных вмешательств.

Рекомендации по началу и титровании дозы сходны с таковыми при назначении метформина по поводу СД в общей популяции. Перед началом лечения необходимо оценить исходную функцию почек. Начинать прием метформина рекомендуется с дозы 500 мг два раза в день во время еды, затем дозу следует увеличивать с шагом 500 мг каждые 1–2 нед. В качестве целевой дозы метформина авторы рекомендуют 2000 мг/сут, оговариваясь, что целевая доза должна учитывать индивидуальную переносимость и доказательства эффективности вмешательства.

Цели лечения должны устанавливаться в индивидуальном порядке и согласовываться с пациентом. Если метформин используется как часть стратегии раннего вмешательства, целью лечения следует рассматривать наступление плато AIWG. Нафоне терапии можно ожидать регресса массы тела до значений, которые были у пациента на момент начала приема АП. В тех случаях, когда метформин используется для снижения массы тела у пациентов с установленным AIWG, целью лечения является потеря массы тела ≥5% в течение 6 мес терапии. Если цели лечения достигнуты через 6 мес, рекомендуется продолжать прием метформина. Если установленные цели лечения не были достигнуты через 6 мес терапии метформином, рекомендуется пересмотреть лечение, убедиться в том, что пациент соблюдает предписание, по возможности увеличить дозу препарата до оптимальной — 2000 мг/сут. Если лечение было максимально оптимизировано, но цели лечения не достигнуты — лечение следует прекратить, как и в случае если пациент нарушает.

Врачам-клиницистам следует регулярно оценивать приверженность и переносимость пациентами как АП, так и метформина. Побочные эффекты метформина со стороны желудочно-кишечного тракта зависят от дозы и могут быть устранены за счет снижения дозы и/или более медленного титрования дозы. Риск лактат-ацидоза на фоне приема метформина крайне мал, однако с целью минимизации рисков следует отказаться от применения метформина в определенных группах пациентов, в том числе у лиц, злоупотребляющих алкоголем, или у тех, кто принимает лекарственные средства, с потенцирующим эффектом в отношении лактат-ацидоза. На фоне терапии следует ежегодно контролировать функцию почек: метформин противопоказан пациентам с расчетной скоростью клубочковой фильтрации рСКФ<30 мл/мин, если на фоне лечения рСКФ снижается <60 мл/мин, следует скорректировать дозу препарата. У лиц с повышенным риском почечной недостаточности (в пожилом возрасте или при наличии хронических заболеваний почек) функцию почек следует измерять каждые 3–6 мес. Также рекомендуется периодически проводить мониторинг уровня витамина B₁₂, особенно при наличии признаков мегалобластной анемии.

Интересно, что по результатам метаанализа 12 исследований с участием 1215 пациентов с шизофренией (592 в группе метформина и 623 в группе плацебо), метформин значительно превосходил плацебо в отношении снижения общего уровней холестерина и триглицеридов, но не ЛПНП [50]. Тем не менее вопрос о возможности и рациональности назначения метформина пациентам с дислипидемией без AIWG и нарушений углеводного обмена остается открытым.

Тиазолидиндионы

Тиазолидиндионы — еще один класс сахароснижающих препаратов, относящийся к инсулиносенситайзерам, т.е. повышающих чувствительность тканей к инсулину. На первый взгляд, применение тиазолидиндионов выглядят заманчивой опцией, ведь инсулинорезистентность — один из ключевых патогенетических звеньев в развитии метаболических последствий антипсихотической терапии. Однако в литературе описаны единичные работы, посвященные оценке эффективности тиазолидиндионов в данном контексте. На животных моделях росиглитазон показал умеренную эффективность по коррекции нарушений углеводного обмена, вызванных оланзапином [51]. В единственном рандомизированном клиническом исследовании, которое нам удалось найти, пиоглитазон улучшал показатели углеводного и липидного обменов, не влияя не массу тела, у пациентов, получавших АП для лечения шизофрении. Правда, важно оговориться, что такой эффект был отмечен только у участников из США,в то время как у пациентов из Китая пиоглитазон не показал преимуществ в отношении метаболических параметров по сравнению с плацебо [52].

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 типа

Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) — это инкретин, синтезируемый в слизистой оболочке кишечника после приема пищи. В поджелудочной железе ГПП-1 играет важную роль в метаболизме глюкозы, стимулируя секрецию инсулина и ингибируя секрецию глюкагона; этот эффект является глюкозозависимым. Помимо этого, ГПП-1 замедляет опорожнение желудка и подавляет аппетит и голод.

Агонисты рецепторов ГПП-1 (АР ГПП-1) представляют собой относительно новый класс сахароснижающих препаратов, которые помимо непосредственного влияния на углеводный обмен способствуют снижению массы тела. АР ГПП-1 широко применяются как для лечения СД 2 типа, так и ожирения [46][53]. Более того, этот класс препаратов имеет ряд плейотропных эффектов, среди которых нейропротекторное действие [54]. Влияние на ЦНС у пациентов с психиатрическими заболеваниями представляется, с одной стороны, заманчивым, с другой — вызывает ряд опасений. Диспепсия — наиболее часто возникающий побочный эффект АР ГПП-1; выраженная тошнота — одна из наиболее частых причин отказа от терапии. Большинство препаратов из класса подразумевают инъекционный способ введения, что может стать барьером для ряда пациентов.

К сожалению, данные в отношении эффективности и безопасности АР ГПП-1 у пациентов с метаболическими нарушениями в настоящее время весьма ограничены. Нам удалось найти единственный метаанализ, включавший три исследования (n=164): два по экзенатиду и одно по лираглутиду. После 16,2±4,0 нед лечения снижение массы тела было на 3,7 кг больше в группе АР ГПП-1 по сравнению с контрольной (p<0,001); число больных, которых необходимо лечить (number needed to treat) для достижения целевого снижения массы тела ≥5%, составило 3,8 (95% ДИ 2,6–7,2). Наибольший эффект наблюдался у пациентов, получавших клозапин или оланзапин. Также на фоне терапии статистически значимо улучшились показатели глюкозы плазмы натощак, HbA_1c и ЛПНП. Пол, возраст, тяжесть психоза, возникновение тошноты и любых других нежелательных лекарственных реакций не влияли на результаты. Тошнота возникала более чем у половины участников (53,6% против 27,5% в контрольной группе, p=0,002) [55].

Безусловно необходимо дальнейшее изучение возможности применение АР ГПП-1 у пациентов, получающих АП, особенно учитывая появление нового представителя в классе — семаглутида, обладающего наибольшим эффектом в отношении снижения массы тела в общей популяции и имеющего более удобные способы введения: одна инъекция в неделю или таблетированная форма для ежедневного применения.

Гиполипидемическая терапия

Как уже было сказано ранее, дислипидемия может быть независимым от увеличения массы тела побочным эффектом антипсихотической терапии. До 2/3 пациентов с шизофренией имеют нарушения липидного обмена, при этом, по зарубежным данным, более 90% из них не получают терапии [44]. По данным программы «Восстановление после первого эпизода шизофрении — раннее лечение» (RAISE-ETP), исходно более половины пациентов (56,5%) имели дислипидемию и только 0,5% получали лечение [26]. Это может быть связано с тем, что при ведении таких пациентов фокус внимания специалистов сдвинут на психическое, а не соматическое здоровье. Также в настоящее время неясно, какие шкалы использовать для стратификации СС-риска и для решения вопроса о назначении гиполипидемической терапии.

Наиболее эффективным лечением дислипидемии у пациентов, получающих АП, как и в общей популяции, считается назначение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) [8], на фоне которого наблюдается значительное снижение уровня триглицеридов, общего холестерина и ЛПНП [56]. Однако при совместном назначении статинов и АП существенно повышается риск нежелательных реакций, таких как миалгии, миопатии, повышения уровня креатинкиназы [57][58], что обусловлено конкуренцией препаратов за систему цитохромов (CYP3A4, CYP2D6), которые участвуют в метаболизме обеих групп лекарственных средств. На метаболизм аторвастатина влияют галоперидол, кветиапин и рисперидон, симвастатина — кветиапин ирисперидон [57].

В наиболее крупном на сегодняшний день обзоре было рассмотрено 48 рандомизированных контролируемых исследований, включающих в общей сложности 3128 пациентов и изучающих 29 различных фармакологических вмешательств, авторы объединили исследования, в которых исследовались омега-3 жирные кислоты (4 работы, n=250) и правастатин (1 исследование, n=49) [44]. Несмотря на то что, на наш взгляд, такое объединение не вполне правомочно ввиду несопоставимости силы гиполипидемического эффекта (согласно данным крупных исследований, выполненных на общей популяции) [59], результаты все равно представляют интерес для рассмотрения, учитывая, что более 80% участников получали омега-3 жирные кислоты, которые представляются более безопасной, пусть и менее эффективной альтернативой статинам. По результатам вмешательство было связано со значительным снижением уровня общего холестерина по сравнению с плацебо, в то время как различий в уровнях триглицеридов, липопротеинов высокой плотности и ЛПНП получено не было.

Безусловно, изучение возможности применения гиполипидемических препаратов заслуживает большего внимания, в частности, представляется крайне важной оценка безопасности и сердечно-сосудистых исходов в долгосрочной перспективе. Также необходимы исследования других классов гиполипидемических препаратов, например, эзетемиба, метаболизм которого не связан с системой цитохромов.

Коррекция гиперпролактинемии

Важно отметить, что бессимптомная ГП, обусловленная приемом АП, не требует вмешательства [60]. В качестве первой линии для коррекции ГП, индуцированной антипсихотической терапией, предлагается снизить дозу или при возможности отменить АП; заменить препарат на другой, в меньшей степени влияющий на уровень пролактина. В случаях, когда коррекция основной терапии не представляется возможной, в качестве альтернативного варианта рассматривается добавление к психотропной терапии арипипразола — атипичного антипсихотика, являющегося одновременно антагонистом и агонистом дофаминовых рецепторов. Брекспипразол и карипразин — новые препараты с частичным агонизмом к дофаминовым рецепторам, которые также могут снижать уровень пролактина; однако возможность их применения в качестве лечения ГП еще не изучалась [61]. Назначение агонистов дофамина, каберголина или бромокриптина считается достаточно эффективной опцией для коррекции гиперпролактинемии, но ввиду механизма действия этих препаратов может привести к ухудшению течения основного заболевания (спровоцировать развитие психоза) у ряда пациентов [61]. У пациентов с гиперпролактинемическим гипогонадизмом, снижением минеральной плотности костной ткани рекомендовано рассмотреть возможность назначения заместительной гормональной терапии [60]. Также есть данные о том, что метформин может приводить к нормализации умеренно повышенного уровня пролактина [61].

Профилактика

Превентивные вмешательства для предотвращения и минимизации побочных метаболических эффектов антипсихотической терапии подразумевают [17][62][63]:

• оценку факторов риска до начала лечения (метаболический статус, наличие гипертонии и ССЗ; семейный анамнез по СД и ССЗ; наличие вредных привычек; характер питания и уровень физической активности);
• переоценку факторов риска и мониторинг метаболического статуса на всем протяжении лечения АП (контроль массы тела, окружности талии, артериального давления, глюкозы плазмы натощак, липидного профиля, по показаниям — пролактина);
• пациентам, сообщающим о наличии вредных привычек (курение, злоупотребление алкогольными напитками), необходимо предлагать консультацию у специалиста для обсуждения наиболее комфортного отказа от них;
• пациенты, которым АП были назначены впервые, а также лица с исходно избыточной массой тела должны находиться под особенно тщательным наблюдением специалистов.

Правда, в отношении профилактики метаболических последствий антипсихотической терапии остается ряд открытых вопросов, в частности: возможно ли превентивное назначение метформина для профилактики AIWG.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Увеличение массы тела и метаболические нарушения, ассоциированные с приемом АП, — серьезная клиническая проблема, требующая тесного междисциплинарного взаимодействия психиатра и специалиста, готового к наблюдению пациента сточки зрения соматического здоровья (эндокринолога, терапевта, кардиолога). Изменение образа жизни является наиболее безопасным, но, к сожалению, в ряде случаев недостаточно эффективным вмешательством, в связи с чем для коррекции метаболических последствий рассматриваются коррекция основной антипсихотической терапии или назначение дополнительных лекарственных средств (метформина, АР ГПП-1 и гиполипидемических препаратов). Необходимо дальнейшее изучение эффективности этих и других классов препаратов, в т.ч. для профилактики метаболических нарушений в группах высокого риска.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Балашова А.В. — инициирование написания обзора, разработка концептуального плана обзора, участие в поиске литературных источников, написании и редактировании рукописи; Мамлеева Д.В. — участие в поиске литературных источников и написании отдельных разделов статьи; Мачехина Л.В. — участие в редактировании рукописи и написании отдельных разделов статьи; Дудинская Е.Н. — участие в редактировании рукописи, в рамках которого были внесены концептуальные изменения в структуру и содержание статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.