Эндокринные нарушения на фоне COVID-19 и при постковидном синдроме

ВВЕДЕНИЕ

Во всем мире на сегодняшний день насчитывается более 480 млн подтвержденных случаев COVID-19. Вирус SARS-CoV-2 проникает в клетки человека в основном через ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) и трансмембранную сериновую протеазу 2 (TMPRSS2). Спайковые белки, покрывающие коронавирус, связываются с рецепторами ACE2, которые присутствуют на поверхности клеток человека. TMPRSS2 облегчает проникновение SARS-CoV-2 в их цитоплазму [1].

Рецептор ACE2 по-разному экспрессируется в органах человека, с максимальной экспрессией находится в тонкой кишке, за которой следуют яички, сердце, щитовидная железа, почки и легкие, что делает эти ткани особенно восприимчивыми к этим инфекциям [2]. Различная плотность рецепторов ACE2 в органах может объяснять разнообразие симптомов и спектр органной недостаточности, возникающей у пациентов с COVID-19.

Последние наблюдения показали, что SARS-CoV-2 проявляет широкую органотропность и может повреждать органы эндокринной системы у пациентов с COVID-19 [3]. Известно, что ACE2 и TMPRSS2 экспрессируются в нескольких эндокринных железах: в гипоталамусе, гипофизе, щитовидной железе, надпочечниках, гонадах и островках поджелудочной железы, причем с самой высокой концентрацией в семенниках, затем в щитовидной железе и с самой низкой в гипоталамусе [4].

Однако на данный момент патофизиологическая характеристика и клиническая значимость воздействия SARS-CoV-2 на органы эндокринной системы, а также влияние связанной с ним эндокринной дисфункции на прогноз больных, перенесших COVID-19, полностью не изучены и недостаточно освещены в литературе.

ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА

Известно, что ткани гипоталамуса и гипофиза экспрессируют ACE2 и могут быть потенциальными мишенями SARS-CoV-2 напрямую либо через иммуноопосредованный процесс, как это уже было продемонстрировано с другими коронавирусами [5][6]. Попадая в нервную систему, SARS-CoV-2 провоцирует окислительный стресс, вазодилатацию и тромбогенез, что в совокупности может приводить к геморрагической апоплексии гипофиза [7].

В пользу этого говорит доказанное поражение гипоталамо-гипофизарной системы при SARS (атипичной пневмонии), обнаруженное М. Leow и соавт. в 2005 г. В проспективном исследовании участвовали 61 пациент, переживший атипичную пневмонию. Из них 40% пациентов имели признаки центрального гипокортицизма. Следует отметить, что 87,5% лиц с центральным гипокортицизмом на момент первоначального набора отмечали такие симптомы, как усталость и/или головокружение. 5% из этих больных также страдали центральным гипотиреозом. У большинства этих пациентов (62,5%) симптомы разрешились в течение года [8]. Авторы предположили возможность обратимого гипофизита или прямого повреждения гипоталамуса, которое могло привести к состоянию гипоталамо-гипофизарной дисфункции [9].

Поражение гипоталамуса и гипофиза у пациентов с атипичной пневмонией также продемонстрировала аутопсия гипофиза. L. Wei и соавт. проводили аутопсию гипофиза 4 мужчин и 1 женщины с атипичной пневмонией. Они обнаружили, что гипофизарные соматотропные, тиреотропные и кортикотропные клетки были уменьшены в количестве и показали изменения, указывающие на острые повреждения, такие как отек и дегенерация нейронов. Эти результаты совпадали с серологическими данными о снижении циркулирующих уровней гормона роста, тиреотропного (ТТГ) и адренокортикотропного гормонов (АКТГ) [10].

Известно, что SARS-CoV и SARS-CoV-2 экспрессируют специфические аминокислотные последовательности, демонстрирующие поразительную гомологию с остатками АКТГ. Некоторыми авторами было высказано предположение, что ответ организма хозяина на SARS-CoV и SARS-CoV-2 может привести к выработке перекрестно реагирующих антител, инактивирующих или разрушающих эндогенный АКТГ [8]. Этот механизм может быть фактором возникновения вторичной надпочечниковой недостаточности [11]. Однако эта гипотеза не может быть подтверждена или опровергнута, поскольку уровни АКТГ и кортизола обычно не оцениваются рутинно у пациентов с атипичной пневмонией или COVID-19.

В работе R. Martinez-Perez и соавт. была выявлена связь между наличием новой коронавирусной инфекции и развившейся на ее фоне апоплексией гипофиза у пациента с ранее не диагностированной пролактиномой гипофиза [12].

Описаны случаи центрального несахарного диабета после COVID-19 [13][14]. Считается, что это следствие прямого или иммуноопосредованного нейрогипофизита [13] или гипоксической энцефалопатии, особенно у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью [14].

Гипонатриемия распространена примерно у 20–50% госпитализированных пациентов с новой коронавирусной инфекцией, что часто связано с негативными исходами. Было высказано предположение, что это может быть связано с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона, потенциально вызванным избыточными уровнями интерлейкинов, которые могут индуцировать неосмотическое высвобождение вазопрессина [9].

В связи с вышеизложенным следует рассмотреть возможность целенаправленного эндокринного обследования, особенно у пациентов с необъяснимой усталостью и психическими расстройствами после перенесенного COVID-19.

ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА

Как уже ранее упоминалось, SARS-CoV-2 использует ACE2 в сочетании с TMPRSS2 в качестве ключевого молекулярного комплекса для проникновения и заражения клеток организма хозяина [15], а уровень экспрессии ACE2 и TMPRSS2 достаточно высок в тканях щитовидной железы (ЩЖ) и выше, чем в тканях легких [16]. Этот факт может приводить к чувствительности ЩЖ к вирусу SARS-CoV-2. Среди различных клинических эффектов перенесенного COVID-19 поражение ЩЖ считается наиболее частым эндокринным проявлением. Известно, что SARS-CoV-2 может воздействовать на всю ось гипоталамус–гипофиз–ЩЖ, тем самым вызывая тиреотоксикоз, гипотиреоз и синдром нетиреоидных заболеваний [17].

Повреждения органов, вызванные коронавирусами, были исследованы L. Wei и соавт. в 2007 г. [16]. Исследуя влияние SARS-CoV на ЩЖ, авторы сосредоточились на характере клеточных изменений в фолликулярных клетках, чтобы обнаружить любые признаки вирусных белков, индуцирующих развитие клеточного апоптоза как патогенетического фактора инфекции SARS-CoV. По сравнению с нормальной ЩЖ в таковой пациентов, инфицированных SARS-CoV, наблюдалось тяжелое поражение фолликулярных клеток с деструкцией фолликулярного эпителия, отслоением эпителиальных клеток, гиперемией капилляров в соединительной ткани между фолликулами и развитием фиброза в соединительной ткани. Однако воспалительной инфильтрации или некроза клеток не отмечалось, что подтверждает гипотезу о том, что обширный апоптоз приводит к повреждению ЩЖ при SARS-CoV [16]. Если эти морфологические изменения, зарегистрированные при инфекции SARS-CoV, также наблюдаются и при инфекции SARS-CoV-2, это может дать некоторое объяснение низким уровням тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) в сыворотке, обнаруженным у пациентов с тяжелой формой новой коронавирусной инфекции [18].

При аутопсии пациентов, умерших от SARS-CoV-2, выявлены морфологические и патологические изменения в различных органах, включая ЩЖ [19]. Исследование I. Muller и соавт. выявило распространенность тиреотоксикоза у 15,3% пациентов сCOVID-19 по сравнению с 1,3% в контрольной группе. После выздоровления от пневмонии уровни гормонов ЩЖ вернулись в норму [20].

В другом ретроспективном исследовании, проведенном Т. Chen и соавт., также анализировалась функция ЩЖ среди пациентов с COVID-19 в сравнении со здоровыми людьми из контрольной группы [19]. В течение периода наблюдения в течение 3 мес после постановки диагноза COVID-19 из 50 пациентов, инфицированных новой коронавирусной инфекцией, у 64% пациентов были выявлены изменения функции ЩЖ. Из этих пациентов 56% имели уровни ТТГ ниже нормы, что наблюдалось достоверно чаще, чем в контрольной группе здоровых людей. Уровни сывороточного ТТГ и общего 3,5,3’-трийодтиронина (T3) пациентов с COVID-19 были значительно ниже, чем у больных контрольной группы и пациентов с пневмонией без SARS-CoV-2. Разница в уровнях свободного T4 не была статистически значимой [21]. Кроме того, в анализе подгрупп пациентов с COVID-19 в зависимости от тяжести заболевания степень снижения ТТГ и Т3 положительно коррелировала с тяжестью заболевания [22].

COVID-19 связан с системным иммунным и воспалительным ответом, включающим также системы свертывания крови и систему комплемента, и характеризуется повышенным уровнем в сыворотке нескольких провоспалительных цитокинов (интерлейкинов (ИЛ-6, ИЛ-1β), фактора некроза опухоли альфа и т. д.), вызывая так называемый «цитокиновый шторм», который приводит к развитию более тяжелых осложнений инфекции SARS-COV-2 и полиорганным поражениям (рис. 1).

Воспаление ЩЖ может быть вызвано развитием цитокинового шторма, связанным с COVID-19 [16]. В острой фазе повышенная концентрация провоспалительных цитокинов, и в частности ИЛ-6, провоцирует тиреоидит и связанный с ним тиреотоксикоз, распространенность которых коррелирует с повышением ИЛ-6 [5].

В исследовании А. Lania и соавт. была обнаружена тесная связь между тиреотоксикозом и повышением уровня ИЛ-6 в сыворотке крови: уровни ИЛ-6 в сыворотке крови обратно коррелировали со значениями ТТГ, таким образом, тиреотоксикоз достоверно ассоциировался с более высокими уровнями цитокина ИЛ-6. Авторы сделали вывод, что дисфункция ЩЖ была связана с высоким уровнем ИЛ-6 у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 [23].

На сегодняшний день в нескольких исследованиях сообщалось о подостром тиреоидите, связанном с COVID-19 [24]. Описаны случаи подострого тиреоидита у лиц с инфекцией SARS-CoV-2, манифестирующей в течение 1–4 нед после начала заболевания [25–27]. Ретроспективное исследование из 287 пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, показало, что частота тиреотоксикоза, связанного с деструктивным тиреоидитом, составила 20,2%. Подтверждаются его самокупирующееся клиническое течение, отсутствие аутоантител к рецепторам ТТГ и корреляция с повышенным уровнем сывороточного ИЛ-6 [28]. I. Muller и соавт. обнаружили повышенную распространенность тиреотоксикоза вследствие подострого тиреоидита в когорте из 85 пациентов с COVID-19, поступивших в отделения интенсивной терапии, по сравнению с 78 пациентами, поступившими в эти отделения без SARS-CoV-2 в 2019 г. [29].

Отмечено действие SARS-CoV-2 как триггера аутоиммунных заболеваний. У пациентов, перенесших инфекцию SARS-CoV-2, описано возникновение аутоиммунных осложнений, включая антифосфолипидный синдром, аутоиммунную тромбоцитемию, гемолитическую анемию, синдром Гийена–Барре. Латентная аутоиммунность была выявлена путем измерения панели ревматических, тироидных и фосфолипидных аутоантител в образцах сыворотки от 120 госпитализированных пациентов с COVID-19по сравнению с образцами от 100 здоровых людей, полученными до пандемии. По сравнению с контрольной группой у пациентов с COVID-19 наблюдались более высокие титры аутоантител, таких как ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела [30].

Аутоиммунные заболевания ЩЖ отмечались даже среди больных с легкими проявлениями COVID-19. Предоставлены доказательства возможной молекулярной мимикрии между вирусными белками COVID-19 и антигенами тканей человека. Они продемонстрировали, что антитела к SARS-CoV-2 реагируют с несколькими различными тканями человека, включая ЩЖ. Путем выборочного картирования эпитопов они показали сходство и гомологию между шипом, нуклеопротеином и многими другими белками SARS-CoV-2 и антигеном ткани ЩЖ — тиреоидной пероксидазой [31]. Отмечалось, что подострый тиреоидит был связан с появлением впервые выявленных антитиреоидных антител к тиреоглобулину [28]. Существуют сообщения о развитии хронического аутоиммунного тиреоидита и гипотиреоза после подострого тиреоидита, что позволяет предположить, что вирусная инфекция может вызвать аномальный иммунный ответ против ЩЖ у генетически предрасположенных лиц [32].

Эти данные свидетельствуют о роли инфекции SARS-CoV-2 в запуске или усилении аутоиммунных заболеваний после перенесенного COVID-19 среди восприимчивых пациентов или усугублении ранее существующих аутоиммунных нарушений, что увеличивает вероятность развития аутоиммунного тиреоидита, а также аутоиммунных полигландулярных синдромов этих у пациентов [33].

ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА И УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН

Рецепторы ACE2 обнаружены в β-клетках поджелудочной железы человека [34], что предполагает возможность SARS-CoV-2 изменять функцию β-клеток поджелудочной железы, влияя на секрецию инсулина.

В работе Wu Chien-Ting и соавт. была проверена гипотеза относительно повышенного тропизма SARS-CoV-2 к β-клеткам поджелудочной железы [35]. Были выделены человеческие островки от здоровых доноров и заражены SARS-CoV-2 ex vivo. Инфицированные островки поджелудочной железы были фиксированы и окрашены антителами против белка нуклеокапсида (NP) SARS-CoV-2 в сочетании с антителами против специфических маркеров клеточного типа: инсулина (β-клетки), глюкагона (α-летки), соматостатина (δ-клетки) и CD31 (эндотелиальные клетки). Интересно, что SARS-CoV-2 NP в основном наблюдался в β-клетках, что указывает на преимущественное заражение их SARS-CoV-2. Аналогичные результаты были получены с использованием антитела, полученного против спайкового белка (SP) SARS-CoV-2. Эти результаты подтверждают повышенную восприимчивость β-клеток поджелудочной железы человека к SARS-CoV-2. Также в данном исследовании было изучен тропизм SARS-CoV-2 к β-клеткам у пациентов с COVID-19. Взяты образцы аутопсии поджелудочной железы у 9 пациентов, умерших от тяжелых осложнений, связанных с COVID-19. В результате было обнаружено окрашивание SARS-CoV-2 NP, селективноек β-клеткам, у 4 из 7 пациентов.

Несколько авторов указывают на связь между SARS-CoV-2 и нарушением углеводного обмена. Острая гипергликемия наблюдалась у большого числа людей без СД в анамнезе, инфицированных SARS-CoV-2 [36–38]. В работах Н. Li и G. Fadini сравнивались результаты между впервые возникшим и уже существующим сахарным диабетом. Н. Li и соавт. при среднем наблюдении в течение 30 дней сообщили о почти двукратном увеличении риска смерти от всех причин у лиц с впервые возникшим СД по сравнению с пациентами с ранее существовавшим СД [39]. G. Fadini и соавт. также обнаружили выраженную взаимосвязь увеличения частоты госпитализации в отделение интенсивной терапии или смерти у пациентов с COVID-19 с впервые возникшим СД (р=0,004) по сравнению с пациентами с ранее диагностированным СД [40].

В нескольких исследованиях сообщалось о пациентах с диабетическим кетоацидозом (ДКА), связанным с новой коронавирусной инфекцией [41]. Кроме того, заметное увеличение частоты ДКА наблюдалось у немецких детей и подростков во время пандемии SARS-CoV-2, что может указывать на взаимосвязь между SARS-CoV-2 и впервые выявленным СД 1 типа [42].

НАДПОЧЕЧНИКИ

Получены данные, свидетельствующие, что надпочечники у пациентов с SARS-CoV-2 подвергаются структурным изменениям. Гистологические заключения говорят о наличии очагового некроза надпочечников и васкулита мелких вен [43]. Кроме того, РНК SARS-CoV-2, обнаруженная в гипоталамо-гипофизарной системе, указывает на возможность гипофизита как причины развития вторичной надпочечниковой недостаточности [44].

Предыдущие исследования во время вспышки атипичной пневмонии 2005 г. показали, что у 39,2% пациентов был диагностирован гипокортицизм через 3 мес после выздоровления, у большинства (83,3%) из них был диагностирован центральный гипокортицизм. Значительная часть этой группы (25%) продолжала испытывать симптомы недостаточности надпочечников и получала гидрокортизон в течение 12 мес [6]. Аутопсические исследования умерших пациентов с атипичной пневмонией показали дегенерацию и некроз клеток коры надпочечников, в надпочечниках был идентифицирован SARS-CoV [45]. Поскольку ACE2 экспрессируется на уровне надпочечников, считается, что SARS-CoV-2 может приводить к пагубным последствиям, аналогичным описанным для других коронавирусов.

При микроскопическом исследовании надпочечников умерших от COVID-19 пациентов выявлен острый фибриноидный некроз мелких сосудов, преимущественно артериол, в паренхиме надпочечников, капсуле и периадреналовой жировой ткани с субэндотелиальной вакуолизацией и апоптотическим детритом без выраженных признаков воспаления, паренхиматозных инфарктов или тромбоза [46].

Описано несколько клинических случаев кровоизлияния в надпочечники как осложнения подтвержденной инфекции COVID-19 [47]. В серии клинических случаев из 9 полных патологоанатомических исследований пациентов, умерших от подтвержденного COVID-19 в Великобритании в период с 1 марта по 30 апреля 2020 г., микроинфаркт надпочечников был обнаружен у 3 (33%) из них [48]. Другое исследование было проведено на 28 умерших пациентах с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2. Поражение надпочечников выявлено у 12 из 28 (42,9%) больных. Идентифицированы ишемический некроз, дегенерация липидов коры, кровоизлияние или неспецифический очаговый адреналит [49].

Эти ограниченные данные указывают на возможность COVID-19 поражать надпочечники. Недиагностированная первичная и вторичная недостаточность надпочечников может способствовать высоким показателям смертности среди этих больных.

ГОНАДЫ

Экспрессия ACE2 в семенниках — самая высокая среди всех тканей в организме человека, что и привело к возникновению теории о поражении мужской репродуктивной системы при SARS-CoV-2. Рецепторы ACE2 в высокой степени экспрессируются в семенниках и особенно в клетках семенных протоков, сперматогониях, клетках Лейдига и клетках Сертоли. Рецепторы ACE2 также были обнаружены в яичниках как репродуктивных женщин, так и женщин в постменопаузе. Данные о возможном воздействии SARS-CoV-2 на яичники в настоящее время отсутствуют, а точное влияние на женскую фертильность до сих пор остается неизвестным [50].

Ген ACE2 расположен на Х-хромосоме, что объясняет большую экспрессию фермента ACE2 на клеточных мембранах у женщин, чем у мужчин. Тем не менее TMPRSS2 играет решающую роль в облегчении проникновения SARS-CoV-2 в клетку хозяина, поскольку фермент катализирует протеолиз спайкового белка SARS-CoV-2, обеспечивая последующее слияние вируса с мембраной клетки хозяина [51]. Тестостерон усиливает экспрессию TMPRSS2, предрасполагая мужчин к гораздо большему воздействию SARS-CoV-2 на ткани организма. Несмотря на гетерогенность, мужчины по сравнению с женщинами предрасположены к более тяжелому течению инфекции SARS-CoV-2 с худшим прогнозом [52].

Известно, что любое острое критическое заболевание может привести к подавлению гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси, биохимически проявляющейся в виде низкого уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и тестостерона [5]. Недавнее исследование мужчин с SARS-CoV-2 показало, что общий тестостерон (T) в сыворотке крови был ниже (хотя и не статистически значимо), а уровень ЛГ в сыворотке крови был значительно выше по сравнению со 100 здоровыми мужчинами соответствующего возраста. Соотношение T:ЛГ также было значительно ниже у пациентов с SARS-CoV-2 и связано с тяжестью заболевания [53]. Повышенный уровень ЛГ в сыворотке крови у мужчин с SARS-CoV-2 указывает на первичное повреждение клеток Лейдига. Ранее также отмечалось, что орхит может являться осложнением атипичной пневмонии [54].

В большинстве опубликованных исследований вирус SARS-CoV-2 не был обнаружен в сперме мужчин, переболевших COVID-19 [55][56]. Однако у большинства пациентов в яичках обнаруживались повреждения семенных пузырьков, уменьшение количества клеток Лейдига и легкое воспаление, что предполагает не только прямые, но и косвенные эффекты вируса, связанные с иммунными механизмами [57].

В когортном исследовании D. Li и соавт. с участием 38 человек результаты анализа спермы показали, что у 6 (15,8%) пациентов были положительные результаты на SARS-CoV-2, в том числе у 4 (26,7%) из 15 пациентов, которые находились на острой стадии инфекции, и у 2 из 23 пациентов (8,7%), которые выздоравливали [58]. Однако в исследовании L. Guo и соавт. все пациенты дали отрицательный результат на РНК SARS-CoV-2 в образцах спермы [59]. Вышеперечисленные исследования ограничены небольшими размерами выборки и короткими периодами наблюдения.

Женщины с синдромом поликистозных яичников подвержены гиперандрогении. Учитывая, что андрогены увеличивают экспрессию TMPRSS2, эти пациентки могут подвергаться более тяжелому течению COVID-19. Это предположение подтвердило недавно опубликованное обсервационное ретроспективное исследование, где выявлен повышенный риск заражения инфекцией SARS-CoV-2 у женщин с синдромом поликистозных яичников: он был на 28% выше, чем у женщин без него [60].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Влияние SARS-CoV-2 на эндокринную систему еще недостаточно изучено. Исследования показали, что вирус может поражать гонады, щитовидную железу, гипофиз, надпочечники и поджелудочную железу. Известны случаи манифестации эндокринной патологии после перенесенной инфекции SARS-CoV-2: нарушение углеводного обмена, дисфункция ЩЖ и случаи подострого тиреоидита, нарушение функции надпочечников, изменение сперматогенеза у мужчин. Учитывая очень короткую историю COVID-19, еще невозможно сделать окончательные обоснованные выводы о последствии перенесенного заболевания на эндокринную систему, необходимы дальнейшие долгосрочные исследования для оценки воздействия COVID-19 на железы внутренней секреции.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, программа «Приоритет-2030» № 075-15-2021-1323».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Климчук А.В. — сбор и систематизация данных, написание статьи; Белоглазов В.А. — сбор и систематизация данных, написание статьи; Яцков И.А. – сбор и систематизация данных, написание статьи; Дворяньчиков Я.В. – сбор и систематизация данных, написание статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.