Роль цитокинов в развитии системного воспаления при хронической обструктивной болезни легких и ожирении

ВВЕДЕНИЕ

Проблема коморбидности хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и ожирения изучается долгие годы, однако по настоящее время данная тема сохраняет за собой высокую актуальность, и, вероятнее всего, в обозримом будущем внимание к проблеме будет только расти.

В нашей стране проживают около 11 млн людей с ХОБЛ. В течение последних 20 лет отмечается рост заболеваемости на 68,9%, а всего в мире на сегодняшний день 384 млн больных ХОБЛ. Общая распространенность этого заболевания составляет 11,7%. При этом в России официальный диагноз поставлен лишь 2,4 млн пациентов [1]. Причиной данного заболевания являются профессиональные вредности, загрязнение воздуха в промышленно развитых городах, наследственные и врожденные заболевания респираторного тракта, и, наконец, лидирующее место занимает табакокурение. Курение особенно способствует развитию болезней дыхательных путей. Так, даже заядлые курильщики, снизившие интенсивность курения вполовину, по-прежнему имеют значительный риск развития ХОБЛ [2][3].

Усугубить течение ХОБЛ могут лишний вес, который наблюдается у более чем миллиарда человек на нашей планете, частые аденовирусные инфекции, плохое социально-экономическое положение населения и его неосведомленность об этиологии заболевания, несоблюдение пациентами регулярности лечения и обследований и многие другие факторы [2–4]. Согласно статистическим данным, в Российской Федерации процент больных ожирением от общего количества больных с заболеваниями эндокринной системы достигает 42,3% [1]. Все это объясняет высокую частоту заболеваемости и низкую частоту выявлений заболевания, что приводит к преждевременной смертности, инвалидизации и нанесению экономического ущерба стране. Больные ХОБЛ зачастую имеют коморбидные патологии, такие как остеопороз, сахарный диабет, анемия, ожирение, метаболический синдром, которые тесно связаны единым патогенезом с ХОБЛ [5–7]. Ожирение значимо повышает риск многих заболеваний внутренних органов, сердечно-сосудистых заболеваний [8][9]. Коморбидные заболевания негативным образом влияют на общее состояние больных ХОБЛ и исход заболевания [10][11]. Тем не менее механизмы, лежащие в основе сочетанной патологии ХОБЛ и ожирения, раскрыты не полностью.

В данном обзоре представлена информация о роли цитокинов в развитии системного воспаления при ХОБЛ и ожирении. Был проведен поиск научных публикаций по ключевым словам: цитокины, воспаление, хроническая обструктивная болезнь легких, интерлейкин-6, ожирение, коморбидность (на русском и английском языках), с использованием полнотекстовых и реферативно-библиографических баз данных: PubMed, Google Scholar, научные электронные библиотеки eLIBRARY.RU и cyberleninka.ru. Сайты издательств Springer и Elsevier использовались для доступа к полному тексту статей. Временной диапазон поиска с 2012 по 2022 гг. Было найдено более 23 000 статей. Далее, используя сортировки по датам и точным совпадениям, сузили результат поиска до 102 статей, которые были нами проанализированы, из них отобрали 36 с учетом цели статьи.

ПРОБЛЕМА КОМОРБИДНОСТИ ХОБЛ И ОЖИРЕНИЯ

ХОБЛ является мультифакторным респираторным заболеванием, характеризующимся воспалением дыхательных путей, ремоделированием и ограниченным движением воздуха в легких. К патологическим нарушениям в легочной ткани присоединяются значительные внелегочные изменения: дисфункция скелетных мышц, потеря массы тела, остеопороз, депрессия, приводящие к снижению качества жизни и увеличению риска смерти этих пациентов [5][7]. ХОБЛ часто прогрессирует на фоне сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома и аутоиммунных нарушений. На фоне различных хронических заболеваний дыхательной и эндокринной систем, метаболических нарушений повышаются риски обострений ХОБЛ [10–13].

Многие публикации свидетельствуют о том, что у больных в коморбидном статусе основное заболевание протекает более тяжело, увеличиваются количество и тяжесть обострений, используемая терапия обладает меньшей эффективностью. Как результат такие больные подлежат более частой и длительной госпитализации [12][14–16].

Основываясь на данных многочисленных исследований, можно сделать вывод, что ХОБЛ является полиэтиологическим заболеванием, в ходе выяснения истинных причин которого необходимо учитывать те факты, что большая часть пациентов с ХОБЛ подвергались в течение жизни воздействию различных патогенных факторов, которые действовали на организм с разной интенсивностью и продолжительностью [2–4][17][18].

Однако, имея столь множественные и сильные патогенные факторы, которые ежедневно оказывают на каждого из нас негативное влияние, мы сталкиваемся с проблемой коморбидности одних из наиболее распространенных состояний — ожирения и ХОБЛ. Ведущим объединяющим механизмом этих состояний является системное субклиническое воспаление [7][12][15][16], которое сопровождается дисбалансом эндокринной системы и выбросом высоких концентраций гормонов и нейромедиаторов. Результатом такого ответа является разобщение цитокиновых механизмов, что приводит к дисбалансу системы про- и противовоспалительных цитокинов [7][12][19].

РОЛЬ ВОСПАЛЕНИЯ В ГЕНЕЗЕ ХОБЛ И ОЖИРЕНИЯ

В дополнение к механическим вентиляционным ограничениям избыток жировой ткани при ожирении может привести к эктопическому отложению жира в висцеральных депо, способствуя метаболическим нарушениям и изменяя профиль секреции адипокинов. В частности, адипокины лептин и адипонектин, по-видимому, играют роль в возникновении легочных заболеваний, вызванных ожирением, воздействуя на системное воспаление, активность иммунных Treg и ответы Th17 и Th2. Было показано, что эти адипокины могут также модулировать активность инфламмасомы NLRP3, мультимерного комплекса, играющего ключевую роль в воспалительных процессах, который активируется как в жировой ткани, так и в легких у людей с ожирением (рис. 1). Более того, цитокины, производные NLRP3 (например, IL-1β, IL-18), по-видимому, являются основными индукторами цитокинового каскада (с участием IL-23, -17, -26, -6, -13) [14][20][21]. Стоит остановиться более подробно на влиянии провоспалительных цитокинов на организм всецело и легочную ткань, их концентрациях при этих состояниях.

В исследовании по изучению системного воспаления у больных ХОБЛ и ожирением показаны особенности про- и противовоспалительного цитокинового профиля, уровни биомаркеров легочного повреждения, а также количество адипокинов у больных [23]. Выборка из 88 больных ХОБЛ (GOLD 2–4, группа D), вошедших в исследование, составляла 2 группы испытуемых. Первая группа включала 44 больных ХОБЛ без ожирения, а во 2-й группе было 44 больных ХОБЛ с ожирением. Полученные результаты указали на однозначно более активное системное воспаление в группе больных с ХОБЛ и сопутствующим ему ожирением. Данный факт основывался на имеющихся различиях в концентрациях С-реактивного белка, интерферона-γ, факторов некроза опухоли (ФНО-α, ФНО-R1, ФНО-R2). В то же время уровни IL-4, -6, -8, -10 значимых различий не имели, и причину в данном исследовании установить не удалось [23].

В другом исследовании 2019 г. была создана группа из 80 больных, разделенная на две подгруппы. В 1-й подгруппе оказались 40 человек с ХОБЛ и нормальной массой тела, а во второй — с ХОБЛ и ожирением, из них 31 мужчина и 9 женщин. Результаты исследования свидетельствовали о выраженности системного воспаления в подгруппе больных ХОБЛ и ожирением. У них были значимо повышены в крови концентрации С-реактивного белка, ФНО-α, интерферона. Однако и в этом исследовании уровни IL-6, -4, -8 и -10 каких-либо различий между двумя подгруппами не продемонстрировали [24].

При анализе литературы по изучению отдельных цитокинов, причин их повышения и роли в поддержании системного воспаления удалось установить следующее:

• IL-6 является неотъемлемым компонентом местного и системного воспаления. Увеличение его концентрации и, как следствие, потенциального риска повреждения респираторного эпителия является причиной ремоделирования бронхиального дерева. В результате чего снижается эластичность эпителия дыхательных путей. Этот механизм приводит к формированию эмфиземы легких и дальнейшему потенцированию патофизиологических процессов у больных с ХОБЛ [13][25]. Под ремоделированием следует понимать любые изменения в дыхательной системе, не свойственные для нормальной ткани [26–28]. Однако при ХОБЛ присутствует свой спектр изменений, который коррелирует с тяжестью заболевания: увеличиваются плотность кровеносных сосудов, количество подслизистых и слизистых желез, с последующей гиперсекрецией слизи, происходит метаплазия эпителиальных клеток, разрушаются терминальные и респираторные бронхиолы, стенки альвеол, а также повышается нейтрофильное воспаление и инфильтрация CD8+ Т-лимфоцитами [26][29];
• провоспалительный хемокин IL-8 ответственен за миграцию нейтрофилов в очаг воспаления. Так формируется нейтрофильный тип воспаления. Интерес к IL-8 обусловлен активацией нейтрофилов в ответ на токсические и инфекционные агенты. Токсическим фактором выступает также табачный дым как значимый фактор развития ХОБЛ [25];
• IL-4 и IL-10 занимают ведущую позицию в формировании CD4+ типа иммунореактивности, которая наблюдается при бронхиальной астме. Результатом этого является воспаление по эозинофильному типу. IL-4 также ведет к ремоделированию бронхиального дерева путем синтеза факторов роста [25].

В исследовании Трушиной Е.Ю. и соавт. на основании анализа 50 больных установлено, что IL-4 и IL-10 не являются ведущими в развитии воспаления при ХОБЛ. CD4+ тип иммунного ответа также не столь значим. По мнению автора, именно IL-8, и в особенности IL-6, являются значимыми компонентами ремоделирования бронхов [25][27]. Данное положение разделяют Т.И. Виткина и К.А. Сидлецкая [30].

РОЛЬ IL-6 В РАЗВИТИИ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ХОБЛ И ОЖИРЕНИИ

Повышенная концентрация IL-6 у больных ХОБЛ имеет тенденцию к неуклонному росту по мере прогрессирования ХОБЛ. Именно поэтому IL-6 является маркером системного воспаления [30][31]. Поскольку IL-6 является цитокином, обладающим, помимо про-, еще и противовоспалительными свойствами, его молекулярная активность достигается путем взаимодействия со специальным рецепторным комплексом, состоящим из двух субъединиц: IL-6R и gp130. Первая обуславливает связывание IL-6, а вторая запускает пути сигнального каскада JAK/STAT или MAPK. Результат реакции IL-6 с эффекторной клеткой напрямую зависит от типа сигналинга. В настоящее время известно три механизма передачи сигнала в клетку мишень: классический, кластерный и транссигналинг [29–33].

Классический способ свойственен клеткам, несущим на своей поверхности обе субъединицы. Данный тип сигналинга опосредует противовоспалительные и регенераторные свойства IL-6. Отдельно стоит указать тот факт, что gp130 продуцируется многими клетками, а IL-6R — нейтрофилами, гепатоцитами, макрофагами, моноцитами, Т- и В-лимфоцитами [34]. Таким образом, реализация классического механизма сигналинга IL-6 возможна только в указанных клетках, и эти же клетки являются источником sIL-6R (растворимая форма IL-6R). Обязательным условием для реализации подобного механизма является наличие растворимой формы IL-6R [29][30][33].

Во время транссигналинга IL-6 образует комплекс с растворимой формой IL-6R (sIL-6R) посредством ограниченного протеолиза или альтернативного сплайсинга. Затем расположенная на мембране клетки эффектора субъединица p130 взаимодействует с образовавшимся комплексом, запуская активацию воспалительных сигналов. Таким образом, в результате транссигналинга плейотропный цитокин IL-6 оказывает воздействие на все клетки, на поверхности которых располагается рецептор gp130. Именно поэтому вовлечение в процесс новых клеток имеет резко прогрессивный характер [30][34].

В 2017 г. S. Heink и соавт. описали механизм кластерного сигналинга. Он заключается в образовании комплекса IL-6 с sIL-6R во внутриклеточных компартментах дендритной клетки и последующим выходом комплекса на мембрану, где происходит контакт с субъединицей gp130. Молекула gp130 располагается на поверхности Т-лимфоцита в момент антигенпрезентации. Есть предположения, что представленный вид сигналинга является необходимым компонентом в дифференцировке наивных Т-хелперов [32].

Необходимо отметить, что передача сигнала посредством IL-6 подлежит строгому контролю на различных этапах сигналинга. Это осуществляется для поддержания баланса между реакциями иммунной системы и избегания гиперреактивности. Навнеклеточном уровне это достигается путем инактивации комплекса IL-6 и его растворимой формы посредством связывания с растворимой формой gp130 (sgp130). Подобный механизм контроля достигается благодаря наличию белков из семейства SOCS (suppressor of cytokine signalling) и PIAS (protein inhibitor of activated STAT), способных инактивировать цитокиновый сигналинг. А также при помощи протеасомной деградации белков рецепторного комплекса [29][32].

В самом начале системного воспаления роль цитокина IL-6 заключается в передаче сигнала о повреждении ткани. У больных ХОБЛ это легочная ткань и дыхательные пути, начиная с 8-й генерации и диаметром менее 2 мм [20][33].

Табачный дым, попадая на слизистую оболочку дыхательных путей, реагирует с Toll-like рецепторами (TLR). Наиболее значимыми из них являются TLR2 и TLR4, активация которых приводит к развитию воспаления [35]. Такой ответ обусловлен увеличением транскрипции мРНК IL-6. Стоит отметить, что IL-6 данный процесс не ограничивается и вовлекаются IL-4, -8, -10 и т.д. Однако в контексте наиболее значимых цитокинов особое значение имеют IL-6 и IL-8. Результатом локального синтеза IL-6 в ответ на повреждение является его выход в кровоток с последующим системным эффектом [30]. IL-6 в результате транссигналинга и последующего синтеза эндотелиальными клетками хемокинов привлекает лейкоциты в очаг воспаления. Источником растворимой формы IL-6R могут выступать CD4+ клетки, макрофаги, нейтрофилы и Т-хелперы. Т-хелперы способны синтезировать sIL-6R посредством ограниченного протеолиза после активации Т-клеточного рецептора. Апоптоз выступает в роли стимула для выделения макрофагами и нейтрофилами растворимой формы IL-6R. Затем в очаг воспаления мигрируют нейтрофилы. Фагоцитируя патогены, они подвергаются апоптозу, при этом после их гибели освобождается растворимая форма IL-6R, что приводит к облегченному и ускоренному формированию комплекса IL-6 с растворимой формой IL-6R–IL-6/IL-6R. И как результат транссигналинга комплекса в эндотелиальных клетках секретируются хемокины и усиливается миграция мононуклеарных фагоцитов и Т-клеток в очаг. Более того, IL-6 способен удерживать Т-клетки в очаге воспаления, таким образом потенцируя ими синтез антиапоптотических регуляторов (Bcl-2, Bcl-XL), модулирующих экспрессию Fas-рецептора [20].

Недавно группе ученых удалось доказать причастность IL-6 к развитию эмфиземы. Это подтверждается связью уровня IL-6 в крови больных ХОБЛ с развитием эмфиземы и тем фактом, что генетическая блокада gp130 ведет к облегчению проявлений болезни [30][36]. Также усиление синтеза IL-6 легочной тканью ведет к апоптозу альвеолярных клеток и, как следствие, к развитию эмфиземы. Установлено, что IL-6 принимает участие в формировании легочного фиброза у больных ХОБЛ. Объясняется это развитием хронического субклинического воспаления как следствия персистирования активированных Т-клеток и нейтрофилов. Ингибирование IL-6 ведет к замедлению развития фиброза [36].

Измененный профиль секреции адипокинов из дисфункциональной жировой ткани при морбидном ожирении способствует системному слабовыраженному воспалению, ослабляя легочный иммунный ответ и способствуя гиперреактивности дыхательных путей [22]. Потенциальной мишенью этих адипокинов могут быть цитокины, особенно IL-6, вредное провоспалительное действие которого влияет как на жировую, так и на легочную ткань при ожирении.

В этом обзоре мы показали перекрестные механизмы между жировой тканью и легкими при ожирении, выделив основные медиаторы воспаления, что может обозначить новые терапевтические мишени для предотвращения легочной дисфункции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, изучая роль цитокинов в системном воспалительном ответе, следует учитывать, что ожирение и дисфункция легких тесно связаны. Поиск оптимального терапевтического решения должен включать множественные воспалительные пути, фокусируясь на общих для дисфункциональной жировой и легочной ткани, чтобы предотвратить как метаболические нарушения, так и легочные заболевания. Поскольку дисфункция жировой ткани негативно влияет на здоровье легких, ожирение может быть важной и подходящей мишенью для профилактики респираторных заболеваний. Следовательно, методы лечения ожирения, способные уменьшить жировую ткань и вызвать потерю массы тела, такие как изменение образа жизни, фармакотерапия и бариатрическая хирургия, могут представлять собой еще один подход к лечению легочных заболеваний.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Благов А.Ю. — разработка концепции, составление плана рукописи, сбор и систематизация данных, написание рукописи; Ефремова О.А. — существенный вклад в концепцию исследования и анализ данных, внесение существенных правок, редактирование рукописи; Ходош Э.М. — редактирование рукописи, внесение важных правок; Алейникова К.С. — анализ публикаций, сбор и систематизация данных; Дуброва В.А. — редактирование рукописи, внесение важных правок. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.