Влияние адипонектина на обмен углеводов, липидов и липопротеинов: анализ сигнальных механизмов

ВВЕДЕНИЕ

Жировая ткань длительное время рассматривалась главным образом как место хранения избытка энергии в виде триглицеридов (ТГ), а также как ткань, которая изолирует и механически поддерживает внутренние органы. Однако открытие в 1994 г. лептина — «фактора сытости», продуцируемого главным образом адипоцитами, обнаружило еще одну функцию жировой ткани. Было установлено, что эта ткань секретирует сигналы, регулирующие потребление пищи и расход энергии, таким образом координируя изменения в балансе энергии и питательный статус всего организма. Позже было открыто множество факторов, секретируемых жировой тканью, что позволило расценивать ее как эндокринный орган. Некоторые из этих факторов могут прямо стимулировать развитие жировой ткани, обеспечивая наличие здоровой жировой ткани, способной удовлетворить все требования, которые выдвигает необходимость хранения энергии, вытекающее из положительного энергетического баланса [1].

Из множества регуляторных молекул, секретируемых жировой тканью, пожалуй, наибольшее внимание исследователей вызывает адипонектин, открытый в середине 90-х годов прошлого века [2]. Это связано не только с тем, что в отличие от большинства адипокинов продукция адипонектина при ожирении уменьшается, но и с чрезвычайно широким спектром тканей-мишеней и биологических эффектов этого белка. При этом изучение физиологической роли адипонектина и его биологических эффектов значительно осложнялось наличием у адипонектина нескольких обладающих различной биологической активностью молекулярных форм и по меньшей мере двух типов рецепторов, локализованных практически во всех клетках организма [3]. В связи с этим расшифровка механизмов передачи адипонектинового сигнала в клетку является весьма актуальной как для понимания влияния этого белка на разные типы тканей, так и возможного терапевтического вмешательства в эти эффекты.

Целью данного обзора является анализ современных сведений о сигнальных путях и молекулярных механизмах влияния адипонектина на энергетический обмен, т.е. на обмен углеводов, липидов и липопротеинов (ЛП). Поиск литературных источников проводился по ключевым словам «адипонектин» и «метаболический синдром» в базах Pubmed и Elibrary.ru за период с 1995 по 2021 гг.

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ФОРМЫ АДИПОНЕКТИНА

Адипонектин циркулирует в крови в виде разнообразных молекулярных форм: тримеров, гексамеров и мультимеров [4]. Каждый мономер адипонектина (~30 кДа) состоит из четырех последовательных участков: N-концевая сигнальная последовательность, вариабельный фрагмент (негомологичный другим белкам), коллагеноподобный домен и С-концевой глобулярный домен [2]. Составляющий чуть больше половины массы белка глобулярный домен адипонектина может отщепляться в ходе ограниченного протеолиза; небольшие количества данного фрагмента обнаружены в плазме человека [5]. По-видимому, отщепление глобулярного домена адипонектина происходит в тканях под действием различных протеаз; специфический фермент, осуществляющий расщепление адипонектина, не обнаружен [6]. Показано, что глобулярная форма адипонектина обладает биологической активностью [3][5]. Однако играет ли данная форма адипонектина какую-либо роль в организме, остается невыясненным.

Согласно данным криоэлектронной микроскопии, тримеры представляют собой структуры в виде трех головок, образованных глобулярными доменами адипонектина, располагающихся на едином стебле, состоящем из тройной спирали коллагеноподобных доменов. В построении гексамеров участвуют 2 тримера, скрепленные параллельно друг другу. Они ориентированы голова к голове и напоминают букву «Y». Мультимеры образуются путем закручивания вокруг единого стержня коллагеноподобных доменов тримеров и гексамеров. Тем самым формируется «букет бутонов», похожий по структуре на С1q компонент комплемента, маннансвязывающий лектин и ряд других подобных мультимерных белков [4].

Мультимеризация адипонектина протекает внутриклеточно с участием шаперонов эндоплазматического ретикулума (ЭПР) BiP, ERp44, а также фолдазы Ero1-Lα и протеин-дисульфид-изомеразы DsbA-L [7][8]; в кровяном русле взаимопревращения молекулярных форм адипонектина не происходит [9]. Описаны точечные мутации в гене адипонектина, в результате чего синтезируется белок с нарушенной способностью образовывать мультимерные формы [10][11].

Олигомеры и мультимеры адипонектина имеют разную тропность к рецепторам и, как следствие, могут оказывать разные биологические эффекты [3][12–14]. В связи с этим одним из способов регуляции как продукции адипонектина, так и его биологических эффектов является изменение степени его мультимеризации, что достигается путем изменения концентрации в клетках шаперонов [8][15].

И, наконец, следует отметить, что концентрация адипонектина у женщин в среднем выше, чем у мужчин, особенно это касается высокомолекулярных форм: содержание мультимеров адипонектина в плазме у женщин примерно в 3 раза больше, чем у мужчин [10].

ВЛИЯНИЕ АДИПОНЕКТИНА НА ОБМЕН УГЛЕВОДОВ, ЛИПИДОВ И ЛИПОПРОТЕИНОВ

В отличие от остальных адипокинов, продукция адипонектина жировой тканью и его концентрация в крови при ожирении снижаются [16], при этом синтез адипонектина в дифференцирующихся адипоцитах, наоборот, увеличивается [2]. Сам адипонектин как раз и усиливает дифференцировку адипоцитов [17][18]. В связи с этим снижение продукции адипонектина при ожирении можно рассматривать в качестве компенсаторного механизма, направленного на ограничение роста жировой ткани. Механизм данной обратной связи остается невыясненным.

Адипонектин оказывает широкий спектр метаболических влияний. Прежде всего, действие адипонектина направлено на регуляцию энергетического обмена. Так, наряду с ускорением созревания адипоцитов этот адипокин активирует захват ими глюкозы и жирных кислот (ЖК) [17][19] и подавляет липолиз ТГ и освобождение ЖК из жировой ткани [20][21], что приводит к увеличению отложения липидов в адипоцитах и экспансии жировой ткани. Помимо этого, адипонектин стимулирует синтез и секрецию жировыми клетками липопротеинлипазы, фермента, расщепляющего ТГ плазменных ЛП и высвобождающего ЖК, что также способствует их захвату адипоцитами [22]. Одновременно с этим адипонектин индуцирует захват и расщепление ЖК и глюкозы в мышцах с активацией синтеза белка, разобщающего окисление и фосфорилирование [5][23–25], который позволяет осуществлять «сжигание» богатых энергией субстратов без избыточного накопления АТФ и НАДН, мощных аллостерических ингибиторов цикла Кребса. Хорошо согласуется с указанными эффектами адипонектина и его способность снижать инсулинорезистентность (ИР) [24][26][27], что приводит к увеличению захвата и расщепления глюкозы мышцами и жировой тканью (это необходимо для отложения ЖК в виде ТГ, т.к. жировая ткань практически не захватывает глицерин из крови).

Таким образом, адипонектин является своего рода «гормоном сытости», способствующим утилизации и запасанию богатых энергией субстратов (ЖК и глюкозы), что предупреждает развитие или смягчает уже развившуюся ИР. В дополнение к этому адипонектин и сам обладает некоторыми инсулиноподобными эффектами: способствует захвату глюкозы мышцами и жировой тканью с помощью Глют-4 [17], подавляет глюконеогенез в печени [28], подавляет липолиз в жировой ткани [20][21].

Активируемый адипонектином захват ЖК жировой тканью и мышцами, наряду с подавлением их освобождения из жировой ткани, приводит к снижению концентрации ЖК в крови и, следовательно, к уменьшению их поступления в печень. Это, в свою очередь, вызывает замедление синтеза и секреции ТГ печенью, т.е. приводит к снижению содержания ТГ в крови, чему также способствует ускорение расщепления ТГ в кровотоке под действием липопротеиновой липазы (рис. 1).

Перечисленные выше биологические эффекты адипонектина хорошо согласуются с многочисленными клиническими наблюдениями. Так, установлено, что при снижении содержания адипонектина в крови у лиц с ожирением его концентрация отрицательно коррелирует с ИР, плазменными концентрациями ЖК, ТГ и положительно — с концентрацией в плазме холестерина ЛП высокой плотности (ХС ЛПВП) [29]. С указанными параметрами коррелирует преимущественно содержание мультимерной, но не олигомерных форм адипонектина в плазме [30]. Данные множественного регрессионного анализа свидетельствуют, что плазменные концентрации адипонектина и лептина являются независимыми детерминантами ИР [31]. Помимо этого, содержание адипонектина являлось независимой детерминантой концентрации ТГ [32], ХС ЛПВП [33] либо обоих липидных показателей [29]. Положительная взаимосвязь между концентрациями в плазме адипонектина и ХС ЛПВП может быть обусловлена снижением плазменного уровня ТГ под действием адипонектина [22] и, как следствие, — замедлением катаболизма ЛПВП [34] либо стимулирующим влиянием адипонектина на синтез аполипопротеина (апо) А-1 в печени [22][35] (рис. 1). Адипонектин подавляет секрецию гепатоцитами апоВ, что может способствовать снижению уровня апоВ-содержащих ЛП под влиянием данного адипокина [35].

По другим данным, концентрация адипонектина не являлась независимой детерминантой содержания ЛП в крови [36]. Возможно, такие противоречия объясняются преимущественно опосредованным характером взаимосвязи уровня адипонектина со спектром плазменных ЛП.

Гиперэкспрессия гена адипонектина у животных, а также введение им рекомбинантного адипонектина предотвращали развитие ИР, индуцированной высокожировым рационом, а также вызывали снижение содержания в плазме ЖК и ТГ [5][22][28][37][38]. Нокаут гена адипонектина, наоборот, приводил к развитию умеренной ИР, повышению уровня ЖК и гипертриглицеридемии [26][39][40].

И, наконец, мутации гена адипонектина, препятствующие его мультимеризации, приводят к снижению содержания этого адипокина в крови, особенно его высокомолекулярных форм, и к раннему развитию ожирения и метаболического синдрома у таких лиц [10][11]. Имеются сведения, что у пациентов с мутацией гена адипонектина экспрессия этого белка в жировой ткани повышена, а его рецепторов — снижена [11].

Помимо вышеизложенных путей, адипонектин способен влиять на метаболические процессы за счет цитокиноподобного действия. Так, гиперэкспрессия гена адипонектина в жировой ткани у мышей с ожирением приводила к снижению инфильтрации жировой ткани мононуклеарами и локальной выработки провоспалительных цитокинов [18]. Подавление адипонектином воспалительного процесса в жировой ткани может приводить к уменьшению ИР и дислипидемии, индуцированных действием провоспалительных цитокинов [41].

СИГНАЛЬНЫЕ ПУТИ АДИПОНЕКТИНА

Адипонектин реализует свои воздействия через специфические рецепторы двух типов: AdipoR1 и AdipoR2. Указанные рецепторы представлены практически во всех клеточных типах и тканях; наибольшая экспрессия AdipoR1 найдена в сердечной и скелетных мышцах, печени, лейкоцитах, мозге, легких, а AdipoR2 — в мышцах, печени и легких [3]. AdipoR1 и AdipoR2 представляют собой трансмембранные белки, содержащие по 7 трансмембранных доменов и имеющие гомологию в 66,7%. Их N-концы повернуты внутрь клетки, в то время как С-концы — наружу, что с точностью до наоборот отражает топологию G-белок-связанных рецепторов [3]. AdipoRs принадлежат к семейству прогестероновых и адипонектиновых рецепторов (PAQR) [42]. Гомология AdipoRs c рецепторами, связанными с G-белками, весьма низкая [3].

По данным рентгеноструктурного анализа, в трансмембранном районе AdipoR1 найден сайт связывания цинка, координированный тремя остатками гистидина II и VII трансмембранных спиралей и аспартата III спирали [43]. Цинксвязывающий мотив участвует в активации адипонектином AMPK (АМФ-активируемой протеинкиназы) и PPAR-α (рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом-альфа) (см. ниже). Аналогичный сайт связывания цинка содержит мембранный тип щелочной церамидазы, включающей в себя также 7 трансмембранных спиральных участков и формирующий цинковый каталитический центр, отвечающий за церамидазную активность [44]. Хотя функциональная связь между активностью адипонектиновых рецепторов и активностью церамидазы была продемонстрирована [42, 45], подтверждений тому, что подобной активностью наделены сами адипонектиновые рецепторы, до сих пор не найдено [46].

AdipoR1 с высоким сродством связывается с олигомерными формами адипонектина и с глобулярным адипонектином, в то время как AdipoR2 с умеренным сродством взаимодействует со всеми молекулярными формами адипонектина [3]. Те же авторы показали, что нокаут гена AdipoR1, либо AdipoR2, либо нокаут обоих генов у мышей приводил к снижению чувствительности к инсулину и повышению содержания ТГ в печени [47]. Следует отметить, что экспрессия адипонектиновых рецепторов при ожирении у мышей снижена, что, наряду с уменьшением концентрации самого адипонектина в крови, приводит к ослаблению регуляторных влияний этого белка на различные ткани [48].

Передача сигнала от обоих адипонектиновых рецепторов на внутриклеточные сигнальные пути осуществляется с помощью адаптерного белка APPL1 (адаптерный белок, содержащий фосфотирозин-связывающий домен и последовательность лейциновой застежки 1) [49]. APPL1 — сильно гидрофильный белок, не содержит трансмембранных доменов, но содержит несколько структурных и функциональных доменов. APPL1 своим С-концевым доменом прямо связывается с внутриклеточными доменами AdipoR2 и AdipoR1 и после взаимодействия последних с адипонектином передает сигнал за счет изменения конформации без фосфорилирования рецептора или адаптерного белка. Так, после взаимодействия адипонектина с AdipoR1 связанный с ним APPL1 за счет прямого контакта активирует протеиновую фосфатазу 2А (PP2A) и ингибирует протеинкиназу Cξ (PKCξ), что приводит к дефосфорилированию печеночной киназы В1 (LKB1) и транслокации ее из ядра в цитоплазму [50]. В цитоплазме LKB1 фосфорилирует АМРК в положении Тре-172, что приводит к активации фермента [51]. АМРК является важнейшей киназой, осуществляющей регуляцию энергетического обмена в клетке. При снижении концентрации АТФ и повышении АМФ и АДФ происходит активация АМРК, которая восстанавливает энергетический баланс клетки, стимулируя катаболические процессы, генерирующие АТФ (захват и окисление ЖК и глюкозы), и подавляя анаболические процессы (синтез белка, ЖК, холестерина и гликогена, глюконеогенез), расходующие АТФ [52]. Активированная АМРК обеспечивает и большинство описанных эффектов адипонектина.

Так, АМРК катализирует реакцию фосфорилирования ацетил-КоА карбоксилазы-1 (ACC-1), ключевого фермента синтеза ЖК, что приводит к снижению его активности. Поскольку продукт реакции, катализируемой ACC, малонил-КоА, является ингибитором карнитин-пальмитоил-трансферазы 1 типа, обеспечивающего транспорт ЖК в митохондрии, скорость β-окисления на фоне подавления активности ACC-1 возрастает. Таким образом, увеличение активности АМРК, с одной стороны, может приводить к снижению синтеза в клетке ЖК и ТГ, а с другой — к повышению скорости окисления ЖК [52].

Кроме того, AMPK регулирует данные процессы на генетическом уровне, фосфорилируя транскрипционные регуляторы данных путей, SREBP-1c (белок, связывающийся со стерол-регулируемым элементом-1с) и PGC-1α (коактиватор фактора транскрипции PPARγ-1α) [53][54]. Активация последнего под влиянием адипонектина приводит к усилению биогенеза митохондрий и оксидативного метаболизма в мышечных клетках.

После взаимодействия адипонектина с AdipoR1 адаптерный белок APPL1 стимулирует также MAPK (митоген-активируемую протеинкиназу) р38 при участии киназ TAK (киназы, активируемой трансформирующим фактором роста-бета) и MKK3 (киназы MAPK-3) [55]. Как и АМРК, киназа p38 также опосредует ряд биологических эффектов адипонектина (влияние на биогенез митохондрий в мышцах, на захват глюкозы клетками и т.д.) [40].

Кроме того, адипонектин может активировать утилизацию энергетически богатых субстратов и AMPK-независимым путем. В этом случае адипонектин взаимодействует с AdipoR2, который передает сигнал на PPARα, являющийся активатором транскрипции ферментов пероксисомального и митохондриального окисления ЖК, а также активатором белка, разобщающего окисление и фосфорилирование [3][56]. Механизмы передачи сигнала от AdipoR2 на PPARα остаются неизвестными. Как и в случае c AdipoR1, скорее всего, в этом процессе принимает участие белковый адаптер APPL1 [49].

В клетках млекопитающих имеется еще один адаптерный белок — APPL2, который является изоформой APPL1, гомология между ними 45%. APPL2, подобно APPL1, имеет несколько функционально-структурных доменов. Показано, что APPL2 негативно модулирует сигналинг адипонектина в скелетных мышцах. APPL2 прямо связывается с AdipoR1 или AdipoR2, таким образом препятствуя связыванию APPL1 с рецепторами, конкурентно блокируя адипонектиновый сигналинг через оба эти рецептора. Кроме того, APPL2 образует гетеродимеры с APPL1, снижая связывание последнего с AdipoRs и блокируя действие адипонектина. При этом сам адипонектин, а также инсулин способны вызывать диссоциацию APPL1/APPL2 гетеродимеров. Роль APPL2 в регуляции передачи адипонектинового сигнала окончательно не выяснена [57].

Как указывалось ранее, адипонектин повышает чувствительность клеток к инсулину. В скелетных мышцах адипонектин индуцирует фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора-1 (IRS-1) и последующую активацию киназы Akt, ингибируя фосфорилирование киназы p70 S6K и фосфорилирование серина в IRS-1, таким образом способствуя передаче инсулинового сигнала. Кроме того, активированная адипонектином AMPK ингибирует mTOR (мишени рапамицина млекопитающих). Далее происходит снижение активности мишени mTOR, p70 S6 киназы, которая подавляет путем фосфорилирования по остаткам серина активность IRS-1 [58]. Кроме того, адипонектин повышает чувствительность к инсулину, активируя аутофагию в мышечных клетках, возникающую следствие ЭПР- и оксидативного стресса на фоне хронической гипергликемии и высокожировой нагрузки [38][59]. Описан также и возможный механизм повышения чувствительности к инсулину с участием APPL1, который может облегчать взаимодействие инсулинового рецептора с IRS-1 [60].

Помимо повышения чувствительности тканей к инсулину, адипонектин стимулирует захват глюкозы скелетными миоцитами и адипоцитами при помощи нескольких сигнальных путей: AMPK [17][49][61], киназы р38 [49][62] и Akt [49]. Все они сводятся к транслокации Глют-4 на клеточную мембрану посредством активации ГТФазы Rab5 и/или стимуляции экспрессии гена SLC2A4, кодирующего Глют-4, через активацию регулятора транскрипции MEF-2.

Подавление адипонектином продукции глюкозы гепатоцитами происходит несколькими путями. Во-первых, активированная при участии LKB-1 AMPK осуществляет фосфорилирование CRTC2, транскрипционного коактиватора CREB (белка, связывающего цАМФ-распознающий элемент), отвечающего за индукцию транскрипции генов глюконеогенеза, PEPCK (фосфоенолпируват карбоксикиназы) и G6PC (глюкозо-6-фосфатазы) [63]. Фосфорилирование белка CRTC2 приводит к блокированию транслокации данного фактора в ядро клетки, в результате чего транскрипционная активность CREB уменьшается [63][64]. Кроме того, повышение чувствительности клеток к инсулину также будет способствовать подавлению глюконеогенеза, в частности посредством Akt-зависимого фосфорилирования и деградации FOXO1 (forkhead box protein O1), еще одного транскрипционного активатора генов глюконеогенеза [64].

Другим возможным путем передачи сигнала от адипонектиновых рецепторов является стимуляция церамидазной активности. Как уже отмечалось, такой активностью, вероятно, обладают сами AdipoRs, хотя прямых доказательств этому нет [42][45][46]. Активация в различных тканях (в печени, в жировой ткани, в кардиомиоцитах, β-клетках поджелудочной железы) AdipoR1 и AdipoR2 приводит к снижению концентрации в них церамидов и повышению концентрации продукта их деацилирования, сфингозина, который далее претерпевает фосфорилирование с образованием биологически активного продукта — сфингозин-1-фосфата (S1P) [42, 45]. В свою очередь, S1P активирует G-белок-связанные S1P-рецепторы, некоторые из которых передают сигнал в клетку по фосфоинозитидному механизму [65]. Одним из последствий активации S1P-рецепторов может служить активация в клетке AMPK в результате выброса ионов Са²⁺ в цитозоль с последующей активацией киназы CaMKK [42]. С другой стороны, поскольку накопление церамидов в жировой ткани, в мышцах и в печени приводят к подавлению инсулинового сигнала за счет ингибирования киназы Akt [66], уменьшение концентрации церамидов при активации AdipoRs является одним из возможных механизмов повышения чувствительности к инсулину под влиянием адипонектина [46]. Косвенным подтверждением тому является повышение чувствительности к инсулину на фоне возрастания церамидазной активности в печени и жировой ткани у мышей с гиперэкспрессией адипонектиновых рецепторов [45].

Помимо адипонектиновых рецепторов AdipoR1/2, некоторые клетки, прежде всего эндотелиальные и мышечные клетки, взаимодействуют с адипонектином посредством белка адгезии Т-кадгерина [12]. На клеточной мембране Т-кадгерин закреплен при помощи гликозил-фосфатидилинозитольного якоря [12]. Вероятно, в передаче сигнала от данного рецептора участвуют липидные рафты цитоплазматической мембраны [67]. T-кадгерин взаимодействует с гексамерами и мультимерами, но не с тримерами адипонектина [12]. Установлены сайты Т-кадгерина, участвующие в связывании адипонектина: из 5 внеклеточных кадгериновых повторов T-кадгерина (EC) с адипонектином взаимодействуют располагающиеся на конце рецептора домены EC1 и EC2, ответственные также за межклеточную адгезию [68]. По мнению Denzel et al. (2010) [69] и Matsuda et al. (2015) [70], Т-кадгерин служит для аккумуляции адипонектина в тканях, в которых данный адипокин не синтезируется или синтезируется в небольших количествах, — в мышцах, сердце и аорте. Нокаут гена, кодирующего Т-кадгерин, у мышей элиминирует благоприятные эффекты адипонектина на реваскуляризацию тканей после ишемии [13][69] и на атерогенез у апоЕ-дефицитных мышей [71].

Помимо адипонектина, Т-кадгерин связывает и ряд других лигандов, одним из которых являются ЛП низкой плотности (ЛПНП) [67]. Последние, благодаря указанному взаимодействию, приводящему к мобилизации внутриклеточного Са²⁺, запускают миграцию и пролиферацию сосудистых гладких миоцитов in vitro. Адипонектин подавляет Са²⁺-сигнализацию ЛПНП, конкурируя с последними за связывание с Т-кадгерином [67]. С этими данными хорошо согласуются сведения о способности адипонектина связываться с ЛПНП плазмы, что приводит к изменению их взаимодействия с клетками [72]. Релевантность полученных данных физиологии ЛПНП и адипонектина in vivo, как и механизмы передачи сигнала от Т-кадгерина на внутриклеточные мишени, остаются невыясненными.

Рассмотренные выше сигнальные пути адипонектина схематично представлены на рис. 2.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Имеющиеся данные свидетельствуют о выраженном своеобразии адипонектина как гормона (сигнальной молекулы). Это прежде всего высокая (на 3–6 порядков выше, чем других гормонов) и практически постоянная концентрация в крови. Если к этому добавить наличие у адипонектина нескольких молекулярных форм, обладающих различным сродством к нескольким типам рецепторов с различными сигнальными цепочками, то становятся понятными противоречивость и даже некоторая необъяснимость описанных эффектов адипонектина. К тому же остается малоизученной регуляция синтеза адипонектина и, в особенности, формирования его молекулярных форм.

Можно предполагать, что реализация влияния адипонектина зависит не столько от концентрации его в крови, сколько от реакции клеток на этот белок, т.е. от наличия того или иного типа рецепторов (которые, возможно, еще не все известны), от наличия, концентрации и активности того или иного типа адаптерного белка, конкурирующих между собой, а также от «доступности» сигнальных цепочек, используемых и другими сигнальными молекулами. В качестве доказательств такого предположения можно привести данные о влиянии на эффекты адипонектина не только инактивации (нокаут или нокдаун) или активации (сверхэкспрессия) адипонектиновых рецепторов, но и адаптерных белков [73]. Нельзя упускать из виду, что один из основных путей передачи адипонектинового сигнала в клетке осуществляется с использованием АМРК, которая ингибируется АТФ, следовательно, энергетический баланс клетки может оказывать существенное модулирующее действие на эффекты адипонектина.

Очевидно, раскрыты далеко не все сигнальные цепочки адипонектина. Все еще требуют изучения механизмы передачи сигнала адипонектина через AdipoR2, а также через Т-кадгерин. Кроме того, исследования, посвященные изучению механизмов действия отдельных молекулярных форм адипонектина, встречаются крайне редко. Все вышесказанное говорит о сложном характере сигналинга адипонектина, многие механизмы которого остаются нераскрытыми, и, возможно, уже ближайшее будущее принесет нам существенный прогресс в этой области.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по госзаданию, шифр НИР 0557-2019-0011.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Танянский Д.А. — литературный поиск, анализ, написание текста и редактирование статьи; Денисенко А.Д. — литературный поиск, анализ, написание текста и редактирование статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.