Preview

Ожирение и метаболизм

Расширенный поиск

Ожирение — основа метаболического синдрома

https://doi.org/10.14341/omet12707

Полный текст:

Аннотация

Метаболический синдром является симптомокомплексом, который имеет в своей основе висцеральное ожирение и инсулинорезистентность. Его распространенность достаточно высока, что представляет большую проблему, так как данное состояние повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них. Метаболический синдром включает в себя, помимо абдоминального ожирения, артериальную гипертензию, нарушения углеводного, липидного и пуринового обменов. Висцеральная жировая ткань играет ключевую роль в формировании инсулинорезистентности и остальных компонентов метаболического синдрома. Это обусловлено тем, что абдоминальный жир, в отличие от подкожного, синтезирует провоспалительные цитокины, а также адипокины — гормоны жировой ткани, которые участвуют в формировании резистентности к инсулину, влияют на углеводный, жировой обмен и сердечно-сосудистую систему. К ним относятся лептин, адипонектин, резистин, апелин и другие. Одни адипокины оказывают неблагоприятное воздействие на метаболизм и повышают кардиоваскулярные риски, в то время как другие, напротив, действуют положительно. Учитывая их роль в развитии компонентов метаболического синдрома, обсуждаются возможности терапевтического влияния на гормоны жировой ткани для улучшения метаболических процессов и профилактики связанных с ним осложнений.

Для цитирования:


Вербовой А.Ф., Вербовая Н.И., Долгих Ю.А. Ожирение — основа метаболического синдрома. Ожирение и метаболизм. 2021;18(2):142-149. https://doi.org/10.14341/omet12707

For citation:


Verbovoy A.F., Verbovaya N.I., Dolgikh Yu.A. Obesity is the basis of metabolic syndrome. Obesity and metabolism. 2021;18(2):142-149. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/omet12707

ВВЕДЕНИЕ

Метаболический синдром (МС) — это комплекс симптомов, характеризующийся сочетанием нарушений углеводного, липидного, пуринового обменов, а также артериальной гипертензией (АГ) [1].

Современное представление о МС сформировалось не сразу. На связь ожирения с повышением артериального давления (АД) и подагрой врачи обратили внимание еще много лет назад [2]. В дальнейшем представления о данном симптомокомплексе трансформировались. Лишь во второй половине ХХ в. было высказано предположение, что основными факторами развития этого состояния являются висцеральное (абдоминальное) ожирение и инсулинорезистентность (ИР). А сам термин «метаболический синдром» предложили в 1981 г. M. Hanefeld и W. Leoonardt [2].

В течение последних двух десятков лет данная патология находится в фокусе интересов врачей различных специальностей, о чем свидетельствует значительный рост числа работ, посвященных данной теме начиная с 2000-х годов. Столь пристальное внимание связано с высокой распространенностью МС в мире, а также с выраженным негативным влиянием этого состояния на развитие сахарного диабета (СД) 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них. Частота МС в популяции составляет 20–40% [3]. Данный симптомокомплекс чаще встречается у лиц среднего и старшего возраста и достигает 30–40%. Наличие МС в 3–6 раз повышает риск развития СД 2 типа и АГ. Увеличение численности пациентов с этими заболеваниями приводит к росту затрат здравоохранения на их лечение, хотя профилактическая терапия требует не меньших затрат. Распространенность АГ, по данным исследования ЭПОХА-АГ, за 19 лет увеличилась на 7,8% [4]. Количество пациентов с диабетом за последние 18 лет увеличилось на 2,5 млн, при этом основной прирост происходил за счет СД 2 типа [5]. Число больных СД 2 типа на 31.12.2017 г. составило 4,15 млн человек [6], а на 01.01.2019 г. — уже 4,24 млн [7].

Кроме того, МС также ассоциируется с такими проявлениями, как снижение фильтрационной функции почек, микроальбуминурия, повышение жесткости артерий, гипертрофия миокарда левого желудочка, диастолическая дисфункция и другие. Причем многие из этих нарушений проявляются независимо от наличия АГ. МС в настоящее время рассматривается как предстадия атеросклероза и СД 2 типа [3]. Наличие МС повышает вероятность развития ишемического инсульта. Отдельные компоненты МС описываются более чем у 70% больных, имеющих ишемический инсульт. У пациентов старческого возраста с ишемическим инсультом в сочетании с МС наблюдались значимое повышение частоты удлинения интервала Q–T и более низкие показатели артериального давления, что влияет на возрастание риска гипоперфузионных осложнений и развитие фатальных аритмий у таких пациентов [8]. Также отдельные компоненты МС, такие как ожирение и СД 2 типа, ухудшают прогноз при хронической сердечной недостаточности [9] и течение острого периода инфаркта миокарда, увеличивая риск возникновения нарушений ритма [10].

В данной обзорной статье поиск информации проводился в базах данных PubMed и eLIBRARY за последние 10 лет по ключевым словам: ожирение, метаболический синдром, инсулинорезистентность, лептин, резистин, адипонектин, апелин.

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Частота МС часто совпадает с частотой ожирения и СД 2 типа, который является одним из компонентов МС [11]. Тем не менее ожирение не всегда является синонимом МС. Есть так называемые метаболически здоровые люди с ожирением, у которых достаточно высокий уровень чувствительности к инсулину и нет гипертонии, гиперлипидемии и других признаков МС. Эпидемиологические исследования показывают, что такие метаболически здоровые лица могут составлять значительную часть среди пациентов с ожирением [12]. Однако не существует единых критериев метаболически здорового ожирения (МЗО), в связи с чем частота его отличается в разных исследованиях. По данным М.А. Бояриновой и соавт. (2016), частота МЗО составляет от 12 до 35% в зависимости от выбранных критериев. При этом отмечено, что с увеличением индекса массы тела (ИМТ) доля лиц с фенотипом МЗО снижалась по всем критериям. Это говорит о том, что данное состояние наиболее характерно для лиц с меньшей выраженностью ожирения. Хотя МЗО отмечалось даже у пациентов с ожирением III степени [13]. Таким образом, изолированная оценка только ИМТ недостаточно информативна в плане прогноза метаболических нарушений и риска сердечно-сосудистых заболеваний.

В качестве дополнительных антропометрических параметров для оценки типа ожирения используют показатель окружности талии (ОТ). Отмечено, что этот показатель связан с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями. У пациентов с фибрилляцией предсердий увеличение значения ОТ сопровождается увеличением размера левого предсердия и частоты гипертрофии левого желудочка, а также частоты пароксизмов [14].

Увеличение показателя ОТ свидетельствует о распределении жировой ткани по висцеральному (абдоминальному) типу. Именно этот тип ожирения является основным компонентом МС.

КРИТЕРИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

В настоящее время для постановки диагноза «метаболический синдром» необходим 1 основной критерий — висцеральное ожирение (ОТ у женщин более 80 см и у мужчин более 94 см) и 2 дополнительных [1]:

  • уровень АД >140 и 90 мм рт.ст. или лечение антигипертензивными препаратами;
  • повышение уровня триглицеридов (≥1,7 ммоль/л);
  • снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (<1,0 ммоль/л у мужчин; <1,2 ммоль/л у женщин);
  • повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности >3,0 ммоль/л;
  • нарушения углеводного обмена (нарушенная толерантность к глюкозе, или нарушение гликемии натощак, или СД 2 типа).

Связующим звеном всех указанных проявлений является ИР, которая посредством ряда механизмов повышает тонус сосудов, стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, способствует развитию дислипидемии. Все это приводит к развитию сердечно-сосудистых заболеваний.

Висцеральное ожирение не случайно выделяют как основной критерий постановки диагноза МС. Именно оно является мощным фактором риска метаболических нарушений и приводит к развитию ИР и компенсаторной гиперинсулинемии. В организме человека существуют два вида белой жировой ткани: висцеральная и подкожная. Сами адипоциты, даже в пределах одной жировой подушки, также могут быть неоднородны по своей природе как генетически, так и метаболически [15–17]. Абдоминальный жир имеет некоторые особенности, которые приводят к формированию ИР, в то время как накопление подкожного жира, напротив, не приводит к метаболическим нарушениям и может даже быть защитным от МС [18][19]. При абдоминальном — метаболически неблагополучном — варианте ожирения наблюдаются гипертрофия адипоцитов висцеральной жировой ткани и ее инфильтрация макрофагами и лимфоцитами с увеличением синтеза провоспалительных цитокинов, а также ряда вазоконстрикторных и прокоагуляционных соединений, вносящих вклад в формирование дисфункции эндотелия и последующее ремоделирование сердечно-сосудистой системы. Кроме того, в гипертрофированных адипоцитах происходит усиленный липолиз, который приводит к массивному поступлению свободных жирных кислот в кровоток, эктопическому депонированию жира, хроническому воспалению и ИР [20]. Абдоминальный жир является гормонально активным. Известно, что висцеральная жировая ткань вырабатывает множество различных биологически активных веществ, которые получили название адипокинов. Эти адипокины играют важную роль в формировании ИР.

Тот факт, что патологическое изменение содержания адипокинов при МС обусловлено именно ожирением, а не другими компонентами МС, подтверждают результаты исследования Farooq R. еt al. (2017). Авторами обнаружены более выраженные нарушения уровней лептина, резистина и адипонектина у пациентов с ожирением по сравнению с пациентами, имеющими только СД 2 типа [21].

Многочисленные исследования последних лет позволили выдвинуть гипотезу, что адипокины — лептин, резистин, адипонектин и другие — являются возможным связующим звеном между ожирением и другими компонентами МС и могут способствовать возникновению таких ассоциированных с ожирением проблем, как дислипидемия, ИР и атеросклероз. Высокая частота сердечно-сосудистых заболеваний при МС и ее сочетания с висцеральным ожирением также может быть связана с изменением секреции адипокинов. Кроме того, нарушение выработки этих адипокинов избыточным количеством висцерального жира способствует провоспалительному состоянию [22].

ЛЕПТИН

Этот адипокин является одним из наиболее изученных. В настоящее время общеизвестной является связь гиперлептинемии с ожирением. Это подтверждают исследования как отечественных, так и зарубежных авторов [23–25]. При ожирении отмечаются более высокие уровни лептина по сравнению с лицами без ожирения, причем содержание этого адипокина прямо коррелирует с выраженностью ожирения и ИМТ как у мужчин, так и у женщин [23][24][25], а также с гипертрофией подкожных адипоцитов [26].

Основная роль лептина в организме — контроль потребления пищи. При этом от режима и характера питания содержание этого адипокина тоже зависит: при потреблении пищи, богатой жирами, уровень лептина увеличивается, а уменьшается — при голодании [27] и применении омега-3-полиненасыщенных жирных кислот [28]. Ранее было обнаружено, что мыши и люди, имеющие мутации лептина и его рецепторов, страдают гиперфагией и выраженным ожирением [29][30]. Лечение рекомбинантным лептином в этом случае приводило к улучшению состояния. Однако при других формах ожирения эффект лептина снижен, что указывает на резистентность к этому адипокину больных ожирением [30][31]. Одним из факторов, влияющих на центральную резистентность к лептину, является аутосупрессия, посредством которой лептин стимулирует экспрессию супрессора передачи сигналов цитокинов-3 (SOCS-3), который ингибирует передачу сигналов лептина. Повышенная экспрессия SOCS-3 в ответ на лептин может быть основной причиной нечувствительности к лептину [27].

Позже было выявлено, что стресс влияет на секрецию лептина. В исследованиях на животных обнаружено, что в группах «Стресс» и «Ожирение+стресс» уровень лептина достоверно снижался, при этом в группе «Ожирение» его уровень был повышенным. Авторы считают, что сниженное содержание лептина в крови при хроническом стрессе может быть фактором, приводящим к нарушению пищевого поведения [32].

Помимо связи с ИМТ, наблюдаются также ассоциации гиперлептинемии с резистентностью к инсулину и гиперинсулинемией [24, 33], что позволяет предположить, что высокое содержание лептина является предиктором развития ИР и других метаболических нарушений у пациентов с ожирением [24]. Так, гиперлептинемия наблюдается при СД 2 типа и вносит вклад в развитие этого заболевания [34, 35]. Использование лептина в качестве терапевтической мишени при лечении СД 2 типа в настоящее время обсуждается. Отмечено, что снижение этого адипокина происходит в результате применения ингибиторов SGLT-2 [36].

Лептин вносит определенный вклад в развитие АГ. Отмечается его более высокий уровень у пациентов с АГ по сравнению с нормотензивными лицами [33][37]. Возможно, это связано с тем, что лептин может увеличивать избыточную жесткость сосудов, внося вклад в патогенез АГ и поражение органов-мишеней [38]. У женщин с АГ и ожирением отмечен рост уровня лептина по мере увеличения степени диастолической дисфункции левого желудочка [39]. Кроме того, гиперлептинемия уже у молодых пациентов с ожирением оказывает влияние на ремоделирование миокарда [23].

Лептин связан и с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Отмечена связь высоких уровней лептина с частотой пароксизмов у пациентов с фибрилляцией предсердий: гиперлептинемия более 8,7 мг/мл и ОТ более 80 см увеличивали риск повторных пароксизмов. Также авторами отмечено, что в группе пациентов с повторными пароксизмами уровень лептина был выше, чем в пациентов без них [14]. У пациентов с острым инфарктом миокарда концентрация лептина была прямо связана с уровнем тропонинов. Авторы рассматривают гиперлептинемию как дополнительный фактор постинфарктного ремоделирования миокарда [40].

Таким образом, лептин является адипокином, который оказывает влияние на развитие ИР, нарушений углеводного обмена, АГ и тем самым вносит существенный вклад в формирование МС.

АДИПОНЕКТИН

Этот секретируемый адипоцитами пептид является основным связующим звеном между ожирением, ИР и воспалением [41].

Основными рецепторами к адипонектину являются AdipoR-1 и AdipoR-2. AdipoR-1 располагается в основном в мышечной ткани, коже и подкожной жировой клетчатке. Он имеет сродство в большей степени к глобулярному домену адипонектина и в меньшей степени — к целой молекуле этого адипокина. AdipoR-2 расположен в печени и может связываться как с целой молекулой адипонектина, так и с расщепленной [41][42]. Ген адипонектина локализуется на участке хромосомы 3q27. Данный участок ассоциируется с высоким риском развития ожирения и неблагоприятным метаболическим фенотипом [43]. Была показана связь мутаций и полиморфных вариантов этого гена с различными метаболическими отклонениями, а также с риском кардиоваскулярной патологии. Так, например, в популяции арабов Туниса обнаружена значимая связь 6 полиморфизмов гена ADIPOQ с развитием СД 2 типа [44].

Адипонектин является одним из немногих адипокинов, оказывающих положительное влияние на метаболизм. Он обладает антиатерогенным и кардиопротективным действиями. Этот гормон увеличивает чувствительность к инсулину, а также выживаемость и функциональность бета-клеток поджелудочной железы. Адипонектин снижает ИР через два атипичных семимембранных рецептора. В мышцах адипонектин действует через AdipoR1, активируя 5’АМФ-активируемую протеинкиназу (AMPK); в печени адипонектин действует как на AdipoR1, так и на AdipoR2, подавляя выработку глюкозы в печени [45][46]. 

Адипонектин оказывает непосредственное положительное влияние на жировую ткань: приводит к увеличению плотности митохондрий, уменьшению размера адипоцитов и усилению транскрипции факторов, связанных с эффективной этерификацией свободных жирных кислот. Также этот адипокин оказывает защитное действие в отношении развития МС, что было показано в опытах на мышах с синдромом поликистозных яичников [47].

Протективное действие адипонектина на метаболизм и чувствительность к инсулину объясняется его противовоспалительным действием. В этом случае эффект адипонектина противоположен лептину. Лептин повышает концентрацию воспалительных адипокинов: фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-6, усиливая ИР и увеличивая риск развития СД 2 типа. Адипонектин, напротив, снижает экспрессию и высвобождение этих медиаторов воспаления и предотвращает развитие метаболических расстройств [48–50]. В связи с этим лептин и адипонектин могут быть маркерами активности воспалительного процесса в жировой ткани и использоваться при прогнозировании развития и тяжести метаболических нарушений при различных заболеваниях [51]. Так, например, повышение уровня лептина у больных бронхиальной астмой может служить фактором риска развития нарушений углеводного обмена, а снижение уровня адипонектина — фактором прогрессирования дислипидемии [51].

Снижение уровня адипонектина связано с развитием ряда заболеваний: ожирения, атеросклероза, ишемической болезни сердца и СД 2 типа [41][21]. Отечественными и зарубежными авторами продемонстрировано значимое снижение содержания адипонектина при ожирении и СД 2 типа, а также связь гипоадипонектинемии с ИР [25][34][52–54]. Предполагается, что уровни адипонектина в сыворотке крови могут быть независимым фактором риска прогрессирования предиабета и развития СД 2 типа [53], а также маркером ИР [54]. Хотя, по некоторым данным, гипоадипонектинемия, наблюдаемая при ожирении, не участвует в развитии СД 2 типа. Авторы делают такой вывод после обследования подростков с СД 2 типа, так как уровни адипонектина не различались у подростков с ожирением в сочетании с СД 2 типа и без диабета [55].

Свое кардиопротективное действие адипонектин оказывает также посредством стимуляции фосфорилирования и активации АМФ(аденозинмонофосфат)-киназы, оказывая при этом прямое воздействие на эндотелий сосудов, уменьшая воспалительную реакцию на механическое повреждение и усиливая защиту эндотелия в случаях дефицита аполипопротеина Е [41]. Кроме того, адипонектин оказывает значимое влияние на липидный обмен. Он повышает уровень липопротеинов высокой плотности и снижает уровень триглицеридов. Имеются данные об ассоциации низкого уровня адипонектина с нарушениями липидного обмена у лиц с ожирением и СД 2 типа [34, 52], что свидетельствует об антиатерогенном действии этого адипокина [51].

Гипоадипонектинемия, напротив, связана с развитием кардиоваскулярной патологии и повышением сердечно-сосудистого риска. Так, согласно данным Л.В. Родионовой (2017), у пациентов с АГ содержание адипонектина значимо ниже, чем у пациентов без АГ [37]. Кроме того, авторы выявили обратную ассоциацию между содержанием адипонектина и курением. То есть имеется зависимость между интенсивностью курения и утратой способности жировой ткани к синтезу такого кардиопротективного адипокина, как адипонектин [37], что вносит определенный вклад в повышение кардиоваскулярного риска у курящих пациентов. Отмечено, что концентрация адипонектина при остром инфаркте миокарда обратно связана с уровнем тропонинов в крови. Возможно, защитные свойства этого адипокина уменьшаются при тяжелом, распространенном инфаркте миокарда. Также в остром периоде инфаркта миокарда отмечена обратная ассоциация адипонектина с индексом HOMA-IR и уровнем глюкозы [40]. Гипоадипонектинемия связана с диастолической дисфункцией, которая довольно часто наблюдается при ожирении. По данным Н.Н. Кириченко (2019), развитие диастолической функции сопровождается снижением адипонектина [39].

Таким образом, гипоадипонектинемия имеет негативные последствия в отношении развития МС и связанных с ним нарушений, а также сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, более высокое содержание адипонектина связано с лучшим гликемическим контролем. Возможно, терапевтические меры, направленные на повышение его уровня, будут полезны для улучшения контроля СД 2 типа [54]. Повысить содержание этого адипокина можно путем коррекции образа жизни. Концентрация адипонектина у пациентов с ожирением повышается за счет снижения веса как у пациентов с СД 2 типа, так и без него, а также сопровождается снижением провоспалительных факторов. Изменение характера питания, такое как потребление рыбы, употребление добавок омега-3-полиненасыщенных жирных кислот [28], соблюдение средиземноморской диеты и потребление кофе, способствуют повышению уровня адипонектина. Ряд препаратов оказывает влияние на увеличение уровня этого гормона. К ним относятся: глимепирид [21], глитазоны и производные фиброевой кислоты (фенофибрат) [41], ингибиторы SGLT-2 [36]. Антигипертензивные препараты также могут повышать содержание адипонектина. К таким препаратам относятся ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) [41]. Не все препараты имеют одинаковый эффект в отношении роста уровня этого адипокина. Так, например, азилсартан медоксомил вызывал более значимое повышение адипонектина по сравнению с другими БРА (лозартаном, валсартаном и телмисартаном), а также ингибиторами АПФ [56][57].

РЕЗИСТИН

Свое название он получил за способность вызывать ИР у мышей, у которых он вырабатывается адипоцитами висцеральной жировой ткани. У человека в некоторых работах также было показано прогностическое значение резистина в отношении СД 2 типа [58][59] и его повышение при ожирении и диабете [33][34]. Однако нет однозначного мнения в отношении механизмов такого влияния. У людей резистин вырабатывается макрофагами, что позволяет предположить, что этот гормон и его эффекты связаны с воспалением [60][61]. Есть данные, что олигомерная форма резистина у людей стимулирует выработку провоспалительных цитокинов [62].

В ряде исследований была продемонстрирована ассоциация резистина с кардиоваскулярной патологией. Показано, что у пациентов с СД 2 типа резистин является предиктором серьезных сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин [63]. Резистин участвует в процессе развития атеросклероза [64]. Это происходит посредством влияния на эндотелий сосудов. Он увеличивает пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов и увеличивает проницаемость эндотелия [65]. Это подтверждается тем, что уровень резистина связан с рецидивирующими коронарными событиями у пациентов после госпитализации по поводу острого коронарного синдрома [66]. Аналогичные результаты получены и отечественными авторами. В исследовании А.З. Авсараговой (2019) показано, что гиперрезистинемия более 8,5 нг/мл является фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений в отдаленном периоде после перенесенного острого коронарного синдрома, сопровождавшегося стентированием [67].

Некоторые клинические исследования показали, что уровни циркулирующего резистина связаны с АГ [68]. Отмечено, что содержание резистина выше у пациентов с АГ. При этом уровень этого адипокина увеличивался при наличии такого фактора сердечно-сосудистого риска, как курение. Этот феномен наблюдался не только у лиц с АГ, но и у курящих контрольной группы [37]. Также резистин участвует в ремоделировании миокарда у молодых пациентов с ожирением [23].

Таким образом, несмотря на неоднозначность роли резистина в развитии ИР, исследования последних лет показали связь этого адипокина с отдельными компонентами МС: ожирением, СД 2 типа, АГ, а также сердечно-сосудистыми заболеваниями.

АПЕЛИН

Этот адипокин является относительно малоизученным. Отмечено, что его уровень увеличивается при ожирении и связан непосредственно с висцеральным типом распределения жировой ткани. Обнаружено, что концентрация апелина плазмы достоверно повышается при увеличении степени абдоминального ожирения и при этом прямо коррелирует с ОТ и отношением ОТ к окружности бедер (ОТ/ОБ) [69]. Высокое содержание апелина зарегистрировано также при ожирении в сочетании с гиперинсулинемией [70]. Повышение уровня этого пептида при СД 2 типа отмечено в нескольких исследованиях [71–73]. Причем Habchi M. et al. (2014) продемонстрировали повышение уровня апелина при СД как 1, так и 2 типа. При этом рост уровня апелина при СД 1 типа был выше, чем при СД 2 типа. Это может свидетельствовать о том, что содержание апелина определяется не только наличием ожирения. Также показано, что у пациентов с СД 2 типа данный адипокин отрицательно коррелирует с уровнем гликозилированного гемоглобина. Это может указывать на участие апелина в гликемическом балансе и его влияние на чувствительность к инсулину [71].

Помимо влияния на углеводный обмен, апелин вносит определенный вклад в развитие АГ. Так, уровень этого гормона при ожирении ниже у лиц с АГ по сравнению с нормотензивными пациентами. Концентрация апелина изменяется в зависимости от степени АГ. В исследовании А.В. Федоровой, Т.Н. Пановой (2015) концентрация апелина в плазме была выше при 2 степени АГ по сравнению 1 степенью, однако при 3 степени она снижалась. Вероятно, это объясняется срывом защитных механизмов [74]. Аналогичные результаты получили С.М. Коваль, К.О. Юшко (2014). Авторы показали снижение уровня апелина у пациентов с сочетанием АГ и СД 2 типа по сравнению с группой пациентов без АГ. При этом выраженность снижения уровня апелина ассоциировалась с продолжительностью гипертензии и величиной диастолического артериального давления. Возможно, это свидетельствует об истощении продукции этого адипокина при длительном течении заболевания. Зависимость уровня апелина от величины диастолического артериального давления, по мнению авторов, свидетельствует о наличии у этого пептида вазодилатационного эффекта [75]. По данным метаанализа, снижение уровня циркулирующего апелина в значительной степени связано с повышенным риском АГ [76].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Патогенез МС сложен и не до конца ясен. Тем не менее можно утверждать, что гормональная активность абдоминальной жировой ткани играет важную роль в развитии главного связующего звена всех компонентов МС — резистентности к инсулину. Помимо этого, адипокины участвуют в формировании и других компонентов этого симптомокомплекса — АГ, СД 2 типа и дислипидемии. Эти данные свидетельствуют о перспективности терапевтического воздействия на гормоны жировой ткани с целью уменьшения метаболических нарушений. В настоящее время обнаружено влияние некоторых препаратов на уровни лептина и адипонектина. Однако алгоритмов использования адипокинов в качестве терапевтических целей на данный момент не сформировано, что требует дополнительных исследований.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Вербовой А.Ф. — существенный вклад в концепцию статьи, написание статьи; Вербовая Н.И. — существенный вклад в концепцию статьи и внесение в рукопись существенных правок с целью повышения научной ценности статьи; Долгих Ю.А. — анализ данных и написание статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Список литературы

1. Оганов Р.Г., Симаненков В.И., Бакулин И.Г., и др. Коморбидная патология в клинической практике. Алгоритмы диагностики и лечения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2019. — Т. 18. — №1. — С. 5-66. doi: https://doi.org/10.15829/1728-8800-2019-1-5-66.

2. Hanefeld M, Leonhardt W. Das metabolische Syndrom. Dtsch Gesundh Wesen. 1981;36: 545–551.

3. Рекомендации по ведению больных с метаболическим синдромом. Клинические рекомендации МЗ РФ. 2013. 43 с. Доступно по: https://mzdrav.rk.gov.ru/file/mzdrav_18042014_Klinicheskie_rekomendacii_Metabolicheskij_sindrom.pdf. Ссылка активна на 09.12.2020.

4. Бадин Ю.В., Фомин И.В., Беленков Ю.Н., и др. ЭПОХА-АГ 1998–2017 гг.: динамика распространенности, информированности об артериальной гипертонии, охвате терапией и эффективного контроля артериального давления в европейской части РФ // Кардиология. — 2019. — Т. 59. — №1S. — С. 34-42. doi: https://doi.org/10.18087/cardio.2445

5. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., и др. Атлас регистра сахарного диабета Российской Федерации. Статус 2018 г. // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №S2-2. — С. 4-61. doi: https://doi.org/10.14341/DM12208

6. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., и др. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижающей терапии по данным Федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. // Сахарный диабет. — 2018. — Т. 21. — №3. — С. 144-159. doi: https://doi.org/10.14341/DM9686

7. Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., и др. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: что изменилось за последние десятилетия? // Терапевтический архив. — 2019. — Т. 91. — №10. — С. 4-13 doi: https://doi.org/10.26442/00403660.2019.10.000364

8. Басанцова Н.Ю., Тибекина Л.М., Шишкин А.Н. Особенности сердечно-сосудистой регуляции у пациентов разного возраста в остром периоде ишемического инсульта на фоне метаболического синдрома // Здоровье — основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения. — 2018. — Т. 13. — №1. — С.218-223.

9. Краием Н., Поляков Д.С., Фомин И.В., и др. Динамика распространенности хронической сердечной недостаточности и сахарного диабета в Нижегородской области с 2000 по 2017 год // Кардиология. — 2018. — Т. 58. — №2S. — С. 25-32. doi: https://doi.org/10.18087/cardio.2439

10. Главатских К.Ю., Лукьянова И.Ю., Шальнев В.И., Пчелин И.Ю. Влияние коморбидной нагрузки на клиническое течение нижнего инфаркта миокарда с поражением правого желудочка // Скорая медицинская помощь. — 2019. — Т. 20. — №4. — С.63–70. doi: https://doi.org/10.24884/2072-6716-2019-20-4-63-70

11. Saklayen MG. The Global Epidemic of the Metabolic Syndrome. Curr Hypertens Rep. 2018;20(2):12. doi: https://doi.org/10.1007/s11906-018-0812-z

12. Wildman RP, Muntner P, Reynolds K, et al. The obese without cardiometabolic risk factor clustering and the normal weight with cardiometabolic risk factor clustering: prevalence and correlates of 2 phenotypes among the US population (NHANES 1999–2004). Arch Int Med. 2008;168:1617-1624. doi: https://doi.org/10.1001/archinte.168.15.1617

13. Бояринова М.А., Орлов А.В., Ротарь О.П., и др. Адипокины и метаболически здоровое ожирение у жителей Санкт-Петербурга (в рамках эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ) // Кардиология. — 2016. — Т. 56. — №8. — С. 40-45. doi: https://doi.org/10.18565/cardio.2016.8.40-45

14. Рябая И.Н., Сердечная Е.В. Фибрилляция предсердий у пациентов с ожирением в практике терапевта // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». — 2018. — Т. 1. — С. 30-35. doi: https://doi.org/10.21626/vestnik/2018-1/05

15. Varlamov O, Chu M, Cornea A, et al. Cell-autonomous heterogeneity of nutrient uptake in white adipose tissue of rhesus macaques. Endocrinology. 2015;156(1):80-89. doi: https://doi.org/10.1210/en.2014-1699

16. Lee KY, Sharma R, Gase G, et al. Tbx15 defines a glycolytic subpopulation and white adipocyte heterogeneity. Diabetes. 2017;66(11):2822-2829. doi: https://doi.org/10.2337/db17-0218

17. Hagberg CE, Li Q, Kutschke M, et al. Flow cytometry of mouse and human adipocytes for the analysis of browning and cellular heterogeneity. Cell Rep. 2018;24(10):2746-2756.e5. doi: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.08.006

18. Ghaben AL, Scherer PE. Adipogenesis and metabolic health. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20(4):242-258. doi: https://doi.org/10.1038/s41580-018-0093-z

19. Fox CS, Massaro JM, Hoffmann U, et al. Abdominal visceral and subcutaneous adipose tissue compartments: association with metabolic risk factors in the Framingham Heart Study. Circulation. 2007;116(1):39-48. doi: https://doi.org/10.1161/circulationaha.106.675355

20. Hammarstedt A, Gogg S, Hedjazifar S, et al. Impaired Adipogenesis and Dysfunctional Adipose Tissue in Human Hypertrophic Obesity. Physiol Rev. 2018;98(4):1911-1941. doi: https://doi.org/10.1152/physrev.00034.2017

21. Farooq R, Amin S, Hayat Bhat M, et al. Type 2 diabetes and metabolic syndrome — adipokine levels and effect of drugs. Gynecol Endocrinol. 2017;33(1):75-78. doi: https://doi.org/10.1080/09513590.2016.1207165

22. Kumari R, Kumar S, Kant R. An update on metabolic syndrome: Metabolic risk markers and adipokines in the development of metabolic syndrome. Diabetes Metab Syndr. 2019;13(4):2409-2417. doi: https://doi.org/10.1016/j.dsx.2019.06.005

23. Долгих Ю.А., Вербовой А.Ф., Митрошина Е.В. Оценка гормонально-метаболических показателей и состояния сердечно-сосудистой системы при ожирении, манифестировавшем в пубертатный период у юноше // Справочник врача общей практики. — 2013. — Т. 1. — С. 041-049.

24. Martins Mdo C, Lima Faleiro L, Fonseca A. Relação entre a leptina, a massa corporal e a síndrome metabólica numa amostra da população adulta [Relationship between leptin and body mass and metabolic syndrome in an adult population]. Rev Port Cardiol. 2012;31(11):711-719. doi: https://doi.org/10.1016/j.repc.2012.08.002

25. Liu W, Zhou X, Li Y, et al. Serum leptin, resistin, and adiponectin levels in obese and non-obese patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus: A population-based study. Medicine (Baltimore). 2020;99(6):e19052. doi: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000019052

26. Климонтов В.В., Булумбаева Д.М., Бгатова Н.П., и др. Концентрации адипокинов в сыворотке крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: взаимосвязи с распределением, гипертрофией и васкуляризацией подкожной жировой ткани // Сахарный диабет. — 2019. — Т. 22. — №4. — С. 336-347. doi: https://doi.org/10.14341/DM10129

27. Zieba DA, Biernat W, Barć J. Roles of leptin and resistin in metabolism, reproduction, and leptin resistance. Domest Anim Endocrinol. 2020;73:106472. doi: https://doi.org/10.1016/j.domaniend.2020.106472

28. Farimani AR, Hariri M, Azimi-Nezhad M, et al. The effect of n-3 PUFAs on circulating adiponectin and leptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Acta Diabetol. 2018;55(7):641-652. doi: https://doi.org/10.1007/s00592-018-1110-6

29. Friedman JM. The function of leptin in nutrition, weight, and physiology. Nutr Rev. 2002;60(10 pt 2):S1–S14. doi: https://doi.org/10.1301/002966402320634878

30. Farooqi IS, O’Rahilly S. 20 years of leptin: human disorders of leptin action. J Endocrinol. 2014;223(1):T63-T70. doi: https://doi.org/10.1530/joe-14-0480

31. Flier JS. Hormone resistance in diabetes and obesity: insulin, leptin, and FGF21. Yale J Biol Med. 2012;85(3):405-414.

32. Калиновская Е.И., Кондрашова С.Б., Полулях О.Е., и др. Стресс-индуцированные изменения уровня адипо­кинов в сыворотке крови крыс с алиментарным ожирением // Вес. Нац. акад. наук Беларусi. Сер. мед. навук. — 2017. — Т. 2. — С. 71-77.

33. Вербовой А.Ф., Митрошина Е.В., Долгих Ю.А. Адипокины, инсулинорезистентность и активность симпато-адреналовой системы у юношей с ожирением, манифестировавшим в пубертатный период // Ожирение и метаболизм. — 2012. — Т. 9. — №2. — С. 49-52.

34. Вербовой А.Ф., Цанава И.А., Вербовая Н.И. Адипокины и метаболические показатели у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с подагрой // Ожирение и метаболизм. — 2016. — Т. 3. — №1. — С. 20-24. doi: https://doi.org/10.14341/omet2016120-24

35. Ghadge AA, Khaire AA. Leptin as a predictive marker for metabolic syndrome. Cytokine. 2019;121:154735. doi: https://doi.org/10.1016/j.cyto.2019.154735.

36. Wu P, Wen W, Li J, et al. Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials on the Effect of SGLT2 Inhibitor on Blood Leptin and Adiponectin Level in Patients with Type 2 Diabetes. Horm Metab Res. 2019;51(8):487-494. doi: https://doi.org/10.1055/а-0958-2441

37. Родионова Л.В., Плехова Н.Г., Богданов Д.Ю., Захарчук Н.В. Содержание адипокинов в сыворотке крови у лиц различного сердечно-сосудистого риска // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2017. — №4. — С. 77-82. doi: https://doi.org/10.17238/pmj1609-1175.2017.4.77–82

38. Sakovskaia A, Nevzorova V, Brodskaya T, Chkalovec I. Condition aortic stiffness and content of adipokines in the serum of patients with essential hypertension in young and middle-aged. Journal of Hypertension. 2015;33(l-1):182. doi: https://doi.org/10.1097/01.hjh.0000467889.58341.7c

39. Кириченко Н.Н. Особенности обмена адипокинов у женщин с артериальной гипертензией и ожирением в зависимости от состояния диастолической функции левого желудочка // Семейная медицина. — 2019. — Т. 5-6. — №85. — С. 87-90. doi: https://doi.org/10.30841/2307-5112.5-6.2019.194133

40. Матееску К.А., Лебедев П.А., Щербакова Н.Ф. Участие адипокинов в каскаде воспалительных и метаболических реакций в динамике острого инфаркта миокарда с подъемом ST // Аспирантский вестник Поволжья. — 2016. — Т. 16. — №1-2. — С. 190-195. doi https://doi.org/10.17816/2072-2354.2016.0.1-2.190-195

41. Fisman EZ, Tenenbaum A. Adiponectin: a manifold therapeutic target for metabolic syndrome, diabetes, and coronary disease? Cardiovasc Diabetol. 2014;13:103. doi: https://doi.org/10.1186/1475-2840-13-103

42. Hug C, J. Wang NS, Ahmad NS, et al. T-cadherin is a receptor for hexameric and high-molecular-weight forms of Acrp30/adiponectin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004;101(28):10308-10313. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.0403382101

43. Kubota N, Yano W, Kubota T, et al. Adiponectin stimulates AMP-activated protein kinase in the hypothalamus and increases food intake. Cell Metab. 2007;6(1):55-68. doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2007.06.003

44. Chaieb A, Mahjoub T, Almawi WY. Single-nucleotide polymorphisms and haplotypes in the adiponectin gene contribute to the genetic risk for type 2 diabetes in Tunisian Arabs. Diabetes Res Clin Pract. 2012;97(2):290-297. doi: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2012.02.015

45. Okada-Iwabu M, Iwabu M, Yamauchi T, Kadowaki T. Structure and function analysis of adiponectin receptors toward development of novel antidiabetic agents promoting healthy longevity. Endocr J. 2018;65(10):971-977. doi: https://doi.org/10.1507/endocrj.ej18-0310

46. Turer AT, Scherer PE. Adiponectin: mechanistic insights and clinical implications. Diabetologia. 2012;55(9):2319-2326. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-012-2598-x

47. Benrick A, Chanclón B, Micallef P, et al. Adiponectin protects against development of metabolic disturbances in a PCOS mouse model. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(34):E7187-E7196. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1708854114

48. Whitehead JP, Richards AA, Hickman IJ, et al. Adiponectin — a key adipokine in the metabolic syndrome. Diabetes Obes Metab. 2006;8(3):264-280. doi: https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2005.00510.x

49. Brocker C, Thompson D, Matsumoto A, et al. Evolutionary divergence and functions of human interleukin (IL) gene family. Hum Genomics. 2010;5(1):30-55. doi: https://doi.org/10.1186/1479-7364-5-1-30

50. Katagiri H, Yamada T, Oka Y. Adiposity and cardiovascular disorders: disturbance of the regulatory system consisting of humoral and neuronal signals. Circ Res. 2007;101(1):27-39. doi: https://doi.org/10.1161/circresaha.107.151621

51. Кузьмина Л.П., Хотулева А.Г. Адипокины как маркеры метаболических нарушений при профессиональной бронхиальной астме // Международный научно-исследовательский журнал. — 2016. — Т. 12-5. — №54. — С. 100-102. doi: https://doi.org/10.18454/IRJ.2016.54.143

52. Митрошина Е.В. Взаимосвязь уровней адипонектина с показателями липидного и углеводного обмена у юношей и мужчин с ожирением, манифестировавшим в пубертатный период // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. — 2011. — Т. 18. — №2. — С. 11-18.

53. Banerjee A, Khemka VK, Roy D, et al. Role of Serum Adiponectin and Vitamin D in Prediabetes and Diabetes Mellitus. Can J Diabetes. 2017;41(3):259-265. doi: https://doi.org/10.1016/j.jcjd.2016.10.006

54. Abdella NA, Mojiminiyi OA. Clinical Applications of Adiponectin Measurements in Type 2 Diabetes Mellitus: Screening, Diagnosis, and Marker of Diabetes Control. Dis Markers. 2018;2018:1-6. doi: https://doi.org/10.1155/2018/5187940

55. Reinehr T, Woelfle J, Wiegand S, et al. Leptin but not adiponectin is related to type 2 diabetes mellitus in obese adolescents. Pediatr Diabetes. 2016;17(4):281-288. doi: https://doi.org/10.1111/pedi.12276

56. Недогода С.В., Чумачек Е.В., Цома В.В., и др. Возможности азилсартана в коррекции инсулинорезистентности и уровня адипокинов при артериальной гипертензии в сравнении с другими сартанами // Российский кардиологический журнал. — 2019. — №1. — С. 70-79. doi: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2019-1-70-79

57. Недогода С.В., Чумачек Е.В., Цома В.В., и др. Возможности азилсартана медоксомила в коррекции инсулинорезистентности и уровня адипокинов при артериальной гипертензии в сравнении с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Российский кардиологический журнал. — 2020. — Т. 25. — №7. — С. 3767 doi: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-3767

58. Knights AJ, Funnell AP, Pearson RC, et al. Adipokines and insulin action: A sensitive issue. Adipocyte. 2014;3(2):88–96. doi: https://doi.org/10.4161/adip.27552

59. Derosa G, Catena G, Gaudio G, et al. Adipose tissue dysfunction and metabolic disorders: Is it possible to predict who will develop type 2 diabetes mellitus? Role of markErs in the progreSsion of dIabeteS in obese paTIeNts (The RESISTIN trial). Cytokine. 2020;127:154947. doi: https://doi.org/10.1016/j.cyto.2019.154947

60. Park HK, Kwak MK, Kim HJ, Ahima RS. Linking resistin, inflammation, and cardiometabolic diseases. Korean J Intern Med. 2017;32(2):239–247. doi: https://doi.org/10.3904/kjim.2016.229

61. Cobbold C. Type 2 diabetes mellitus risk and exercise: is resistin involved? J Sports Med Phys Fitness. 2019;59(2):290-297. doi: https://doi.org/10.23736/S0022-4707.18.08258-0

62. Park HK, Ahima RS. Resistin in rodents and humans. Diabetes Metab J. 2013;37:404–414. doi: https://doi.org/10.4093/dmj.2013.37.6.404

63. Menzaghi C, Bacci S, Salvemini L, et al. Serum resistin, cardiovascular disease and all-cause mortality in patients with type 2 diabetes. PLoS One. 2014;8:e64729. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0064729

64. Losano G, Folino A, Rastaldo R. Role of three adipokines in metabolic syndrome. Pol Arch Med Wewn. 2016;126(4):219-221. doi: https://doi.org/10.20452/pamw.3386

65. Jamaluddin MS, Yan S, Lu J, et al. Resistin increases monolayer permeability of human coronary artery endothelial cells. PLoS One. 2013;8:e84576. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0084576

66. Khera AV, Qamar A, Murphy SA, et al. On-statin resistin, leptin, and risk of recurrent coronary events after hospitalization for an acute coronary syndrome (from the pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapy-thrombolysis in myocardial infarction 22 study). Am J Cardiol. 2015;116:694–698. doi: https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2015.05.038

67. Авсарагова А.З., Астахова З.Т., Ремизов О.В. Влияние адипокина резистина на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с острым коронарным синдромом // Вестник новых медицинских технологий. — 2019. — Т. 4. — С. 49–52. doi: https://doi.org/10.24411/1609-2163-2019-16513

68. Badoer E, Kosari S, Stebbing MJ. Resistin, an adipokine with non-generalized actions on sympathetic nerve activity. Front Physiol. 2015;6:321. doi: https://doi.org/10.3389/fphys.2015.00321

69. Федотова А.В., Чернышева Е.Н., Панова Т.Н. Взаимосвязь сывороточного лептина и плазменного апелина у мужчин с метаболическим синдромом // Альманах клинической медицины. — 2016. — Т. 4. — №4. — С. 457–461. doi: https://doi.org/10.18786/2072-0505-2016-44-4-457-461

70. Boucher J, Masri B, Daviaud D, et al. Apelin, a newly identified adipokine up-regulated by insulin and obesity. Endocrinology. 2005;146:1764-1771. doi: https://doi.org/10.1210/en.2004-1427

71. Ma WY, Yu TY, Wei JN, et al. Plasma apelin: A novel biomarker for predicting diabetes. Clin Chim Acta. 2014;435:18-23. doi: https://doi.org/10.1016/j.cca.2014.03.030

72. Habchi M, Duvillard L, Cottet V, et al. Circulating apelin is increased in patients with type 1 or type 2 diabetes and is associated with better glycaemic control. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;81(5):696-701. doi: https://doi.org/10.1111/cen.12404

73. Zhang BH, Wang W, Wang H, et al. Promoting effects of the adipokine, apelin, on diabetic nephropathy. PLoS One. 2013;8(4):e60457. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0060457

74. Федотова А.В., Панова Т.Н., Демидов А.А., Чернышева Е.Н. Плазменный апелин у пациентов с артериальной гипертонией и ожирением // Кардиологический вестник. — 2015. — Т. 10. — №4. — С. 44-48.

75. Коваль С.Н., Юшко К.А., Старченко Т.Г. Апелин крови у больных гипертонической болезнью с сахарным диабетом 2 типа и без такого в динамике комбинированной терапии. Научный результат. — 2014. — Т. 1. — №2. — С. 4-11.

76. Xie H, Luo G, Zheng Y, et al. Lowered circulating apelin is significantly associated with an increased risk for hypertension: A meta-analysis. Clin Exp Hypertens. 2017;39(5):435-440. doi: https://doi.org/10.1080/10641963.2016.1267199


Об авторах

А. Ф. Вербовой
Самарский государственный медицинский университет
Россия

Вербовой Андрей Феликсович - доктор медицинских наук, профессор; eLibrary SPIN: 2923-6745.

443099, Самара, ул. Чапаевская, д. 89


Конфликт интересов:

нет



Н. И. Вербовая
Самарский государственный медицинский университет
Россия

Вербовая Нэлли Ильинична - доктор медицинских наук, профессор; eLibrary SPIN: 9321-3659

Самара


Конфликт интересов:

нет



Ю. А. Долгих
Самарский государственный медицинский университет
Россия

Долгих Юлия Александровна - кандидат медицинских наук; eLibrary SPIN: 3266-3933

Самара


Конфликт интересов:

нет



Для цитирования:


Вербовой А.Ф., Вербовая Н.И., Долгих Ю.А. Ожирение — основа метаболического синдрома. Ожирение и метаболизм. 2021;18(2):142-149. https://doi.org/10.14341/omet12707

For citation:


Verbovoy A.F., Verbovaya N.I., Dolgikh Yu.A. Obesity is the basis of metabolic syndrome. Obesity and metabolism. 2021;18(2):142-149. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/omet12707

Просмотров: 188


ISSN 2071-8713 (Print)
ISSN 2306-5524 (Online)