Метаболический синдром (МС) — это комплекс симптомов, характеризующийся сочетанием нарушений углеводного, липидного, пуринового обменов, а также артериальной гипертензией (АГ) [1].

Современное представление о МС сформировалось не сразу. На связь ожирения с повышением артериального давления (АД) и подагрой врачи обратили внимание еще много лет назад [2]. В дальнейшем представления о данном симптомокомплексе трансформировались. Лишь во второй половине ХХ в. было высказано предположение, что основными факторами развития этого состояния являются висцеральное (абдоминальное) ожирение и инсулинорезистентность (ИР). А сам термин «метаболический синдром» предложили в 1981 г. M. Hanefeld и W. Leoonardt [2].

В течение последних двух десятков лет данная патология находится в фокусе интересов врачей различных специальностей, о чем свидетельствует значительный рост числа работ, посвященных данной теме начиная с 2000-х годов. Столь пристальное внимание связано с высокой распространенностью МС в мире, а также с выраженным негативным влиянием этого состояния на развитие сахарного диабета (СД) 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них. Частота МС в популяции составляет 20–40% [3]. Данный симптомокомплекс чаще встречается у лиц среднего и старшего возраста и достигает 30–40%. Наличие МС в 3–6 раз повышает риск развития СД 2 типа и АГ. Увеличение численности пациентов с этими заболеваниями приводит к росту затрат здравоохранения на их лечение, хотя профилактическая терапия требует не меньших затрат. Распространенность АГ, по данным исследования ЭПОХА-АГ, за 19 лет увеличилась на 7,8% [4]. Количество пациентов с диабетом за последние 18 лет увеличилось на 2,5 млн, при этом основной прирост происходил за счет СД 2 типа [5]. Число больных СД 2 типа на 31.12.2017 г. составило 4,15 млн человек [6], а на 01.01.2019 г. — уже 4,24 млн [7].

Кроме того, МС также ассоциируется с такими проявлениями, как снижение фильтрационной функции почек, микроальбуминурия, повышение жесткости артерий, гипертрофия миокарда левого желудочка, диастолическая дисфункция и другие. Причем многие из этих нарушений проявляются независимо от наличия АГ. МС в настоящее время рассматривается как предстадия атеросклероза и СД 2 типа [3]. Наличие МС повышает вероятность развития ишемического инсульта. Отдельные компоненты МС описываются более чем у 70% больных, имеющих ишемический инсульт. У пациентов старческого возраста с ишемическим инсультом в сочетании с МС наблюдались значимое повышение частоты удлинения интервала Q–T и более низкие показатели артериального давления, что влияет на возрастание риска гипоперфузионных осложнений и развитие фатальных аритмий у таких пациентов [8]. Также отдельные компоненты МС, такие как ожирение и СД 2 типа, ухудшают прогноз при хронической сердечной недостаточности [9] и течение острого периода инфаркта миокарда, увеличивая риск возникновения нарушений ритма [10].

В данной обзорной статье поиск информации проводился в базах данных PubMed и eLIBRARY за последние 10 лет по ключевым словам: ожирение, метаболический синдром, инсулинорезистентность, лептин, резистин, адипонектин, апелин.

Частота МС часто совпадает с частотой ожирения и СД 2 типа, который является одним из компонентов МС [11]. Тем не менее ожирение не всегда является синонимом МС. Есть так называемые метаболически здоровые люди с ожирением, у которых достаточно высокий уровень чувствительности к инсулину и нет гипертонии, гиперлипидемии и других признаков МС. Эпидемиологические исследования показывают, что такие метаболически здоровые лица могут составлять значительную часть среди пациентов с ожирением [12]. Однако не существует единых критериев метаболически здорового ожирения (МЗО), в связи с чем частота его отличается в разных исследованиях. По данным М.А. Бояриновой и соавт. (2016), частота МЗО составляет от 12 до 35% в зависимости от выбранных критериев. При этом отмечено, что с увеличением индекса массы тела (ИМТ) доля лиц с фенотипом МЗО снижалась по всем критериям. Это говорит о том, что данное состояние наиболее характерно для лиц с меньшей выраженностью ожирения. Хотя МЗО отмечалось даже у пациентов с ожирением III степени [13]. Таким образом, изолированная оценка только ИМТ недостаточно информативна в плане прогноза метаболических нарушений и риска сердечно-сосудистых заболеваний.

В качестве дополнительных антропометрических параметров для оценки типа ожирения используют показатель окружности талии (ОТ). Отмечено, что этот показатель связан с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями. У пациентов с фибрилляцией предсердий увеличение значения ОТ сопровождается увеличением размера левого предсердия и частоты гипертрофии левого желудочка, а также частоты пароксизмов [14].

Увеличение показателя ОТ свидетельствует о распределении жировой ткани по висцеральному (абдоминальному) типу. Именно этот тип ожирения является основным компонентом МС.

В настоящее время для постановки диагноза «метаболический синдром» необходим 1 основной критерий — висцеральное ожирение (ОТ у женщин более 80 см и у мужчин более 94 см) и 2 дополнительных [1]:

Связующим звеном всех указанных проявлений является ИР, которая посредством ряда механизмов повышает тонус сосудов, стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, способствует развитию дислипидемии. Все это приводит к развитию сердечно-сосудистых заболеваний.

Висцеральное ожирение не случайно выделяют как основной критерий постановки диагноза МС. Именно оно является мощным фактором риска метаболических нарушений и приводит к развитию ИР и компенсаторной гиперинсулинемии. В организме человека существуют два вида белой жировой ткани: висцеральная и подкожная. Сами адипоциты, даже в пределах одной жировой подушки, также могут быть неоднородны по своей природе как генетически, так и метаболически [15–17]. Абдоминальный жир имеет некоторые особенности, которые приводят к формированию ИР, в то время как накопление подкожного жира, напротив, не приводит к метаболическим нарушениям и может даже быть защитным от МС [18][19]. При абдоминальном — метаболически неблагополучном — варианте ожирения наблюдаются гипертрофия адипоцитов висцеральной жировой ткани и ее инфильтрация макрофагами и лимфоцитами с увеличением синтеза провоспалительных цитокинов, а также ряда вазоконстрикторных и прокоагуляционных соединений, вносящих вклад в формирование дисфункции эндотелия и последующее ремоделирование сердечно-сосудистой системы. Кроме того, в гипертрофированных адипоцитах происходит усиленный липолиз, который приводит к массивному поступлению свободных жирных кислот в кровоток, эктопическому депонированию жира, хроническому воспалению и ИР [20]. Абдоминальный жир является гормонально активным. Известно, что висцеральная жировая ткань вырабатывает множество различных биологически активных веществ, которые получили название адипокинов. Эти адипокины играют важную роль в формировании ИР.

Тот факт, что патологическое изменение содержания адипокинов при МС обусловлено именно ожирением, а не другими компонентами МС, подтверждают результаты исследования Farooq R. еt al. (2017). Авторами обнаружены более выраженные нарушения уровней лептина, резистина и адипонектина у пациентов с ожирением по сравнению с пациентами, имеющими только СД 2 типа [21].

Многочисленные исследования последних лет позволили выдвинуть гипотезу, что адипокины — лептин, резистин, адипонектин и другие — являются возможным связующим звеном между ожирением и другими компонентами МС и могут способствовать возникновению таких ассоциированных с ожирением проблем, как дислипидемия, ИР и атеросклероз. Высокая частота сердечно-сосудистых заболеваний при МС и ее сочетания с висцеральным ожирением также может быть связана с изменением секреции адипокинов. Кроме того, нарушение выработки этих адипокинов избыточным количеством висцерального жира способствует провоспалительному состоянию [22].

Этот адипокин является одним из наиболее изученных. В настоящее время общеизвестной является связь гиперлептинемии с ожирением. Это подтверждают исследования как отечественных, так и зарубежных авторов [23–25]. При ожирении отмечаются более высокие уровни лептина по сравнению с лицами без ожирения, причем содержание этого адипокина прямо коррелирует с выраженностью ожирения и ИМТ как у мужчин, так и у женщин [23][24][25], а также с гипертрофией подкожных адипоцитов [26].

Основная роль лептина в организме — контроль потребления пищи. При этом от режима и характера питания содержание этого адипокина тоже зависит: при потреблении пищи, богатой жирами, уровень лептина увеличивается, а уменьшается — при голодании [27] и применении омега-3-полиненасыщенных жирных кислот [28]. Ранее было обнаружено, что мыши и люди, имеющие мутации лептина и его рецепторов, страдают гиперфагией и выраженным ожирением [29][30]. Лечение рекомбинантным лептином в этом случае приводило к улучшению состояния. Однако при других формах ожирения эффект лептина снижен, что указывает на резистентность к этому адипокину больных ожирением [30][31]. Одним из факторов, влияющих на центральную резистентность к лептину, является аутосупрессия, посредством которой лептин стимулирует экспрессию супрессора передачи сигналов цитокинов-3 (SOCS-3), который ингибирует передачу сигналов лептина. Повышенная экспрессия SOCS-3 в ответ на лептин может быть основной причиной нечувствительности к лептину [27].

Позже было выявлено, что стресс влияет на секрецию лептина. В исследованиях на животных обнаружено, что в группах «Стресс» и «Ожирение+стресс» уровень лептина достоверно снижался, при этом в группе «Ожирение» его уровень был повышенным. Авторы считают, что сниженное содержание лептина в крови при хроническом стрессе может быть фактором, приводящим к нарушению пищевого поведения [32].

Помимо связи с ИМТ, наблюдаются также ассоциации гиперлептинемии с резистентностью к инсулину и гиперинсулинемией [24, 33], что позволяет предположить, что высокое содержание лептина является предиктором развития ИР и других метаболических нарушений у пациентов с ожирением [24]. Так, гиперлептинемия наблюдается при СД 2 типа и вносит вклад в развитие этого заболевания [34, 35]. Использование лептина в качестве терапевтической мишени при лечении СД 2 типа в настоящее время обсуждается. Отмечено, что снижение этого адипокина происходит в результате применения ингибиторов SGLT-2 [36].

Лептин вносит определенный вклад в развитие АГ. Отмечается его более высокий уровень у пациентов с АГ по сравнению с нормотензивными лицами [33][37]. Возможно, это связано с тем, что лептин может увеличивать избыточную жесткость сосудов, внося вклад в патогенез АГ и поражение органов-мишеней [38]. У женщин с АГ и ожирением отмечен рост уровня лептина по мере увеличения степени диастолической дисфункции левого желудочка [39]. Кроме того, гиперлептинемия уже у молодых пациентов с ожирением оказывает влияние на ремоделирование миокарда [23].

Лептин связан и с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Отмечена связь высоких уровней лептина с частотой пароксизмов у пациентов с фибрилляцией предсердий: гиперлептинемия более 8,7 мг/мл и ОТ более 80 см увеличивали риск повторных пароксизмов. Также авторами отмечено, что в группе пациентов с повторными пароксизмами уровень лептина был выше, чем в пациентов без них [14]. У пациентов с острым инфарктом миокарда концентрация лептина была прямо связана с уровнем тропонинов. Авторы рассматривают гиперлептинемию как дополнительный фактор постинфарктного ремоделирования миокарда [40].

Таким образом, лептин является адипокином, который оказывает влияние на развитие ИР, нарушений углеводного обмена, АГ и тем самым вносит существенный вклад в формирование МС.

Этот секретируемый адипоцитами пептид является основным связующим звеном между ожирением, ИР и воспалением [41].

Основными рецепторами к адипонектину являются AdipoR-1 и AdipoR-2. AdipoR-1 располагается в основном в мышечной ткани, коже и подкожной жировой клетчатке. Он имеет сродство в большей степени к глобулярному домену адипонектина и в меньшей степени — к целой молекуле этого адипокина. AdipoR-2 расположен в печени и может связываться как с целой молекулой адипонектина, так и с расщепленной [41][42]. Ген адипонектина локализуется на участке хромосомы 3q27. Данный участок ассоциируется с высоким риском развития ожирения и неблагоприятным метаболическим фенотипом [43]. Была показана связь мутаций и полиморфных вариантов этого гена с различными метаболическими отклонениями, а также с риском кардиоваскулярной патологии. Так, например, в популяции арабов Туниса обнаружена значимая связь 6 полиморфизмов гена ADIPOQ с развитием СД 2 типа [44].

Адипонектин является одним из немногих адипокинов, оказывающих положительное влияние на метаболизм. Он обладает антиатерогенным и кардиопротективным действиями. Этот гормон увеличивает чувствительность к инсулину, а также выживаемость и функциональность бета-клеток поджелудочной железы. Адипонектин снижает ИР через два атипичных семимембранных рецептора. В мышцах адипонектин действует через AdipoR1, активируя 5’АМФ-активируемую протеинкиназу (AMPK); в печени адипонектин действует как на AdipoR1, так и на AdipoR2, подавляя выработку глюкозы в печени [45][46]. 

Адипонектин оказывает непосредственное положительное влияние на жировую ткань: приводит к увеличению плотности митохондрий, уменьшению размера адипоцитов и усилению транскрипции факторов, связанных с эффективной этерификацией свободных жирных кислот. Также этот адипокин оказывает защитное действие в отношении развития МС, что было показано в опытах на мышах с синдромом поликистозных яичников [47].

Протективное действие адипонектина на метаболизм и чувствительность к инсулину объясняется его противовоспалительным действием. В этом случае эффект адипонектина противоположен лептину. Лептин повышает концентрацию воспалительных адипокинов: фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-6, усиливая ИР и увеличивая риск развития СД 2 типа. Адипонектин, напротив, снижает экспрессию и высвобождение этих медиаторов воспаления и предотвращает развитие метаболических расстройств [48–50]. В связи с этим лептин и адипонектин могут быть маркерами активности воспалительного процесса в жировой ткани и использоваться при прогнозировании развития и тяжести метаболических нарушений при различных заболеваниях [51]. Так, например, повышение уровня лептина у больных бронхиальной астмой может служить фактором риска развития нарушений углеводного обмена, а снижение уровня адипонектина — фактором прогрессирования дислипидемии [51].

Снижение уровня адипонектина связано с развитием ряда заболеваний: ожирения, атеросклероза, ишемической болезни сердца и СД 2 типа [41][21]. Отечественными и зарубежными авторами продемонстрировано значимое снижение содержания адипонектина при ожирении и СД 2 типа, а также связь гипоадипонектинемии с ИР [25][34][52–54]. Предполагается, что уровни адипонектина в сыворотке крови могут быть независимым фактором риска прогрессирования предиабета и развития СД 2 типа [53], а также маркером ИР [54]. Хотя, по некоторым данным, гипоадипонектинемия, наблюдаемая при ожирении, не участвует в развитии СД 2 типа. Авторы делают такой вывод после обследования подростков с СД 2 типа, так как уровни адипонектина не различались у подростков с ожирением в сочетании с СД 2 типа и без диабета [55].

Свое кардиопротективное действие адипонектин оказывает также посредством стимуляции фосфорилирования и активации АМФ(аденозинмонофосфат)-киназы, оказывая при этом прямое воздействие на эндотелий сосудов, уменьшая воспалительную реакцию на механическое повреждение и усиливая защиту эндотелия в случаях дефицита аполипопротеина Е [41]. Кроме того, адипонектин оказывает значимое влияние на липидный обмен. Он повышает уровень липопротеинов высокой плотности и снижает уровень триглицеридов. Имеются данные об ассоциации низкого уровня адипонектина с нарушениями липидного обмена у лиц с ожирением и СД 2 типа [34, 52], что свидетельствует об антиатерогенном действии этого адипокина [51].

Гипоадипонектинемия, напротив, связана с развитием кардиоваскулярной патологии и повышением сердечно-сосудистого риска. Так, согласно данным Л.В. Родионовой (2017), у пациентов с АГ содержание адипонектина значимо ниже, чем у пациентов без АГ [37]. Кроме того, авторы выявили обратную ассоциацию между содержанием адипонектина и курением. То есть имеется зависимость между интенсивностью курения и утратой способности жировой ткани к синтезу такого кардиопротективного адипокина, как адипонектин [37], что вносит определенный вклад в повышение кардиоваскулярного риска у курящих пациентов. Отмечено, что концентрация адипонектина при остром инфаркте миокарда обратно связана с уровнем тропонинов в крови. Возможно, защитные свойства этого адипокина уменьшаются при тяжелом, распространенном инфаркте миокарда. Также в остром периоде инфаркта миокарда отмечена обратная ассоциация адипонектина с индексом HOMA-IR и уровнем глюкозы [40]. Гипоадипонектинемия связана с диастолической дисфункцией, которая довольно часто наблюдается при ожирении. По данным Н.Н. Кириченко (2019), развитие диастолической функции сопровождается снижением адипонектина [39].

Таким образом, гипоадипонектинемия имеет негативные последствия в отношении развития МС и связанных с ним нарушений, а также сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, более высокое содержание адипонектина связано с лучшим гликемическим контролем. Возможно, терапевтические меры, направленные на повышение его уровня, будут полезны для улучшения контроля СД 2 типа [54]. Повысить содержание этого адипокина можно путем коррекции образа жизни. Концентрация адипонектина у пациентов с ожирением повышается за счет снижения веса как у пациентов с СД 2 типа, так и без него, а также сопровождается снижением провоспалительных факторов. Изменение характера питания, такое как потребление рыбы, употребление добавок омега-3-полиненасыщенных жирных кислот [28], соблюдение средиземноморской диеты и потребление кофе, способствуют повышению уровня адипонектина. Ряд препаратов оказывает влияние на увеличение уровня этого гормона. К ним относятся: глимепирид [21], глитазоны и производные фиброевой кислоты (фенофибрат) [41], ингибиторы SGLT-2 [36]. Антигипертензивные препараты также могут повышать содержание адипонектина. К таким препаратам относятся ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) [41]. Не все препараты имеют одинаковый эффект в отношении роста уровня этого адипокина. Так, например, азилсартан медоксомил вызывал более значимое повышение адипонектина по сравнению с другими БРА (лозартаном, валсартаном и телмисартаном), а также ингибиторами АПФ [56][57].

Свое название он получил за способность вызывать ИР у мышей, у которых он вырабатывается адипоцитами висцеральной жировой ткани. У человека в некоторых работах также было показано прогностическое значение резистина в отношении СД 2 типа [58][59] и его повышение при ожирении и диабете [33][34]. Однако нет однозначного мнения в отношении механизмов такого влияния. У людей резистин вырабатывается макрофагами, что позволяет предположить, что этот гормон и его эффекты связаны с воспалением [60][61]. Есть данные, что олигомерная форма резистина у людей стимулирует выработку провоспалительных цитокинов [62].

В ряде исследований была продемонстрирована ассоциация резистина с кардиоваскулярной патологией. Показано, что у пациентов с СД 2 типа резистин является предиктором серьезных сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин [63]. Резистин участвует в процессе развития атеросклероза [64]. Это происходит посредством влияния на эндотелий сосудов. Он увеличивает пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов и увеличивает проницаемость эндотелия [65]. Это подтверждается тем, что уровень резистина связан с рецидивирующими коронарными событиями у пациентов после госпитализации по поводу острого коронарного синдрома [66]. Аналогичные результаты получены и отечественными авторами. В исследовании А.З. Авсараговой (2019) показано, что гиперрезистинемия более 8,5 нг/мл является фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений в отдаленном периоде после перенесенного острого коронарного синдрома, сопровождавшегося стентированием [67].

Некоторые клинические исследования показали, что уровни циркулирующего резистина связаны с АГ [68]. Отмечено, что содержание резистина выше у пациентов с АГ. При этом уровень этого адипокина увеличивался при наличии такого фактора сердечно-сосудистого риска, как курение. Этот феномен наблюдался не только у лиц с АГ, но и у курящих контрольной группы [37]. Также резистин участвует в ремоделировании миокарда у молодых пациентов с ожирением [23].

Таким образом, несмотря на неоднозначность роли резистина в развитии ИР, исследования последних лет показали связь этого адипокина с отдельными компонентами МС: ожирением, СД 2 типа, АГ, а также сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Этот адипокин является относительно малоизученным. Отмечено, что его уровень увеличивается при ожирении и связан непосредственно с висцеральным типом распределения жировой ткани. Обнаружено, что концентрация апелина плазмы достоверно повышается при увеличении степени абдоминального ожирения и при этом прямо коррелирует с ОТ и отношением ОТ к окружности бедер (ОТ/ОБ) [69]. Высокое содержание апелина зарегистрировано также при ожирении в сочетании с гиперинсулинемией [70]. Повышение уровня этого пептида при СД 2 типа отмечено в нескольких исследованиях [71–73]. Причем Habchi M. et al. (2014) продемонстрировали повышение уровня апелина при СД как 1, так и 2 типа. При этом рост уровня апелина при СД 1 типа был выше, чем при СД 2 типа. Это может свидетельствовать о том, что содержание апелина определяется не только наличием ожирения. Также показано, что у пациентов с СД 2 типа данный адипокин отрицательно коррелирует с уровнем гликозилированного гемоглобина. Это может указывать на участие апелина в гликемическом балансе и его влияние на чувствительность к инсулину [71].

Помимо влияния на углеводный обмен, апелин вносит определенный вклад в развитие АГ. Так, уровень этого гормона при ожирении ниже у лиц с АГ по сравнению с нормотензивными пациентами. Концентрация апелина изменяется в зависимости от степени АГ. В исследовании А.В. Федоровой, Т.Н. Пановой (2015) концентрация апелина в плазме была выше при 2 степени АГ по сравнению 1 степенью, однако при 3 степени она снижалась. Вероятно, это объясняется срывом защитных механизмов [74]. Аналогичные результаты получили С.М. Коваль, К.О. Юшко (2014). Авторы показали снижение уровня апелина у пациентов с сочетанием АГ и СД 2 типа по сравнению с группой пациентов без АГ. При этом выраженность снижения уровня апелина ассоциировалась с продолжительностью гипертензии и величиной диастолического артериального давления. Возможно, это свидетельствует об истощении продукции этого адипокина при длительном течении заболевания. Зависимость уровня апелина от величины диастолического артериального давления, по мнению авторов, свидетельствует о наличии у этого пептида вазодилатационного эффекта [75]. По данным метаанализа, снижение уровня циркулирующего апелина в значительной степени связано с повышенным риском АГ [76].

Патогенез МС сложен и не до конца ясен. Тем не менее можно утверждать, что гормональная активность абдоминальной жировой ткани играет важную роль в развитии главного связующего звена всех компонентов МС — резистентности к инсулину. Помимо этого, адипокины участвуют в формировании и других компонентов этого симптомокомплекса — АГ, СД 2 типа и дислипидемии. Эти данные свидетельствуют о перспективности терапевтического воздействия на гормоны жировой ткани с целью уменьшения метаболических нарушений. В настоящее время обнаружено влияние некоторых препаратов на уровни лептина и адипонектина. Однако алгоритмов использования адипокинов в качестве терапевтических целей на данный момент не сформировано, что требует дополнительных исследований.

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Вербовой А.Ф. — существенный вклад в концепцию статьи, написание статьи; Вербовая Н.И. — существенный вклад в концепцию статьи и внесение в рукопись существенных правок с целью повышения научной ценности статьи; Долгих Ю.А. — анализ данных и написание статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.