Preview

Генетические предикторы хронической сердечной недостаточности у больных ожирением

https://doi.org/10.14341/omet9667

Полный текст:

Аннотация

Обоснование. Изучение молекулярно-генетических маркеров и патогенетических механизмов нейрогормональной активации, а также их значения в формировании сердечной недостаточности при ожирении является актуальной проблемой современной медицины, решение которой позволит осуществлять эффективную профилактику сердечно-сосудистых осложнений, оптимизировать лечение и улучшить прогноз пациентов с ожирением.


Цель. Поиск генетических маркеров, предположительно вовлеченных в патогенез вторичной диастолической сердечной недостаточности (ДСН) у больных с ожирением.


Методы. Проводилась диагностика методом полимеразной цепной реакции цельной крови 104 больных ожирением, которые были разделены на 2 группы в зависимости от наличия диастолической сердечной недостаточности. Анализировались следующие гены-кандидаты: ген ангиотензиногена AGT (C521T и T704C), ген рецептора ангиотензина II первого типа AGTR1 (A1166C), ген рецептора ангиотензина II второго типа AGTR2 (G1675A), ген альдостеронсинтазы CYP11B2 (C(-344)T).


Результаты. Показано, что развитие вторичной ДСН у лиц с ожирением обоих полов ассоциируется с мутацией гена альдостеронсинтазы CYP11B2, а именно с заменой аллеля С в положении -344 на аллель Т и наличием генотипа Т/Т. Относительный риск развития заболевания при генотипе Т/Т повышен в 5,93 раза у мужчин (р=0,008) и в 4,57 раза у женщин (р=0,014). Для мужчин имеет значение мутация гена ангиотензиногена AGT, а именно замена аллеля C в положении 521 на аллель T. При этом относительный риск развития ДСН при генотипе Т/Т повышен в 4,26 раза (р=0,039). Мутации генов рецептора ангиотензина II первого типа AGTR1 (A1166C) и рецептора ангиотензина II второго типа AGTR2 (G1675A) не ассоциированы с развитием ДСН у больных с ожирением.


Заключение. Представленные данные могут быть использованы при стратификации риска развития вторичной сердечной недостаточности у лиц с ожирением.

Для цитирования:


Богданов А.Р., Дербенева С.А., Черняк О.О., Богданова А.А., Гаппарова К.М., Григорьян О.Н. Генетические предикторы хронической сердечной недостаточности у больных ожирением. Ожирение и метаболизм. 2019;16(1):39-46. https://doi.org/10.14341/omet9667

For citation:


Bogdanov A.R., Derbeneva S.A., Cherniak O.O., Bogdanova A.A., Gapparova K.M., Grigorian O.N. Genetic predictors of chronic heart failure in obese patients. Obesity and metabolism. 2019;16(1):39-46. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/omet9667

ОБОСНОВАНИЕ

Ожирение – огромная медицинская, социальная и экономическая проблема, затрагивающая большинство стран мира, включая Россию [1, 2].

Ожирение характеризуется рядом структурных изменений сердца – расширением границ сердца, увеличением массы и концентрической гипертрофией миокарда левого желудочка, гипертрофией и дилатацией правого желудочка, дилатацией предсердий. Эти изменения в ряде случаев предшествуют развитию хронической сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией левого желудочка (ЛЖ), которую также называют диастолической сердечной недостаточностью (ДСН). Присоединение ДСН вызывает у больных ожирением еще большее снижение толерантности к физической нагрузке, гиподинамию, задержку жидкости, нарушения метаболических процессов и в итоге приводит к прогрессированию самого ожирения [3].

В то же время очевидно, что далеко не у всех больных ожирением формируется клинически манифестная ДСН. В реализации влияния ожирения на морфофункциональное состояние сердца может иметь значение и генетический фактор.

Ведущей концепцией развития сердечной недостаточности является избыточная активация нейрогормональных систем, прежде всего ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпато-адреналовой [4]. Важную роль в патогенезе фиброза и апоптоза миокарда напрямую или через каскад сигнальных посредников играют ангиотензин II (АТII), ренин и альдостерон. Так, АТII, образующийся в миокарде под влиянием тканевой РААС, повышает проницаемость эндотелия коронарных артерий, облегчая диффузию ростовых факторов к месту их действия, регулирует процессы апоптоза, активирует митогены и факторы роста, участвующие в процессах ремоделирования сердца, стимулирует продукцию цитокинов и других нейрогормонов (альдостерона, вазопрессина, эндотелина) [5].

Не меньшее значение в регуляции тканевых процессов миокарда имеет альдостерон, гиперактивация которого лежит в основе двух главных патогенетических паттернов. Во-первых, это один из механизмов атерогенеза – за счет развития дисфункции эндотелия, снижения биодоступности оксида азота, системного воспаления, гиперкоагуляции (стимуляция ингибитора активатора плазминогена) [6]. Во-вторых, механизм прогрессирующего фиброза миокарда (снижение плазменного уровня N-концевого пептида коллагена III типа, активации профибротического цитокина TGF-beta) и формирования ригидной стенки ЛЖ с другой. Такое сочетание нарушенного кровоснабжения миокарда и процессов фиброза миокардиального матрикса является основой для развития патологического ремоделирования сердца с исходом в хроническую сердечную недостаточность (ХСН).

Известно, что в геноме человека выявляются многочисленные полиморфные варианты ДНК, при которых у разных людей в определенном положении находятся разные нуклеотиды. Данные изменения также являются мутациями, однако поскольку они расположены в участках, не кодирующих белки, либо не нарушают аминокислотную структуру белков, их принято называть однонуклеотидными полиморфизмами, или SNP. На сегодняшний день в геноме человека обнаружено более 1 млн SNP. SNP могут изменять регуляторные участки генов, таким образом определяя количество соответствующего белка, или могут оказаться сцепленными с другими функционально значимыми мутациями, которые пока неизвестны. Для определения молекулярно-генетических факторов, которые, в свою очередь, будут определять вклад в то или иное мультифакториальное заболевание, анализируют SNP, расположенные внутри или вблизи генов с наибольшим вкладом в патогенез заболевания.

Знание роли генетических факторов в развитии и прогрессировании ХСН позволяет по-новому взглянуть на вопросы этиологии и патогенеза, оценить перспективы и эффективность лечения данного заболевания и в итоге обеспечить улучшение качества жизни и выживаемость данной категории больных [7, 8].

На сегодняшний день можно выделить группы так называемых генов-кандидатов, продукты которых могут быть прямо или косвенно вовлечены в развитие ХСН [9–11]. Анализ ассоциации гена с заболеванием и последующая оценка индивидуального генетического риска имеют важное клиническое значение в лечении данной патологии и ее осложнений в зависимости от наследственной предрасположенности конкретного пациента.

На основании вышеизложенного становится очевидным, что изучение генетических маркеров и их значения в формировании сердечной недостаточности при ожирении является актуальной проблемой современной медицины, решение которой позволит осуществлять эффективную профилактику сердечно-сосудистых осложнений, оптимизировать лечение и улучшить прогноз пациентов с ожирением.

ЦЕЛЬ

Поиск генетических маркеров, предположительно вовлеченных в патогенез вторичной ДСН у больных ожирением.

МЕТОДЫ

Исследование проведено в клинике ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии». Для генетического исследования были отобраны образцы биоматериалов (цельная кровь) 104 больных ожирением, русских, проживающих на территории г. Москвы.

Критерии включения больных в исследование.

  1. Для всех больных – индекс массы тела более 45 кг/м2.
  2. Для больных, включенных в группу с ДСН:
    • наличие клинических признаков ДСН II–III функционального класса по классификации New York Heart Association (одышка при физической нагрузке, результаты теста с 6-МХ менее 550 м, ортопноэ или сухой кашель в горизонтальном положении тела или застойные влажные хрипы в нижних отделах легких);
    • нормальная систолическая функция ЛЖ по данным эхоКГ (фракция выброса (ФВ) ЛЖ более 45–50%, ДS 20–35%, индекс конечного диастолического объема (КДО) ЛЖ меньше 102 мл/м2);
    • признаки диастолической дисфункции ЛЖ по I типу (отношение пиков Е/А менее 1,0, время изоволюмического сокращения (ВИВР) ЛЖ более 100 мс, время замедления раннего диастолического наполнения (ВЗЕ) более 200 мс) или по II типу (Е/А более 1,6, ВИВР ЛЖ менее 80 мс, ВЗЕ менее 150 мс);
    • уровень N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в сыворотке крови более 400 пг/мл.

Пациентам проводили комплекс антропометрических измерений и вычисляли индекс массы тела (ИМТ). Оценивали выраженность сердечной недостаточности (СН) по шкале оценки клинического статуса (ШОКС). Всем больным были проведены ЭКГ, трансторакальная эхокардиография (эхоКГ), проба с 6-минутной ходьбой (6-МХ) и определялось содержание NT-proBNP в плазме крови.

Уровень NT-proBNP измеряли с помощью иммуноферментного анализа (ELISA – enzim-linked immunosorbentassay). Для учета результатов и построения калибровочной кривой использовался вертикальный спектрофотометр Sunrise фирмы «TECAN» (Австрия) с прилагаемым программным обеспечением. Тест-система позволяет определять концентрацию NT-proBNP в сыворотке и в гепаринизированной плазме. Исходили из того, что при уровне >125 пг/мл СН вполне вероятна, что отражает наличие или развитие нарушений насосной функции сердца.

Диагноз ожирения ставили на основании значения ИМТ. Диагноз ДСН выставляли в случае сочетания клинических симптомов СН, признаков диастолической дисфункции миокарда ЛЖ по данным эхоКГ и повышения уровня NT-proBNP в плазме крови, что отражено в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика исследуемых групп больных

Показатели

Исследуемые группы больных (М±m)

Норма

ДСН-

ДСН+

Число больных

50

54

-

Средний возраст, лет

54,9±11,0

61,1±9,9

-

ИМТ, кг/м2

53,2±4,7

53,3±5,0

19–24,4

ШОКС, баллы

4,1±2,1

9,4±2,5*

0

Тест с 6-МХ, м

383,1±45,8

181,5±32,2*

>550

ММЛЖ, г

263,5±12,6

270,0±13,3

90–150

ИММЛЖ, г/м2

116,0±4,7

117,4±4,6

100–128

ФВ ЛЖ, %

58,9±6,6

57,5±6,1

55–75

ФУ ЛЖ, %

25,8±4,5

24,1±3,9

20–35

СрДЛА, мм рт.ст.

20,5±3,4

36,8±9,5*

<20

СисДЛА, мм рт.ст.

29,2±4,4

41,4±2,7*

<30

NT-proBNP, пг/мл

350,0±66,2

790±53,3

<400

В соответствии с критериями отбора были сформированы 2 группы больных: 1 группа – ожирение III степени (О III) – 50 пациентов с ожирением без ДСН («ДСН-»); 2 группа – ожирение III степени + ДСН (О III + ДСН) – 54 пациента с ожирением в сочетании с ДСН («ДСН+»).

Геномную ДНК пациентов использовали для амплификации фрагментов ДНК, содержащих полиморфные маркеры генов-кандидатов, предположительно вовлеченных в патогенез СН при ожирении.

Анализ нуклеотидных последовательностей осуществляли с помощью системы NCBI в сети Интернет (www.ncbi.nlm.nih.gov). Использовали следующие разделы: MapView (построение генетической карты), dbSNP (информация о полиморфных маркерах). Для подбора праймеров и рестриктаз использовали пакет программ InvitrogenVector NTI Advance 10 (версия Education).

Анализировались следующие гены-кандидаты:

  • ген ангиотензиногена AGT, выявление мутации C521T и T704C;
  • ген рецептора ангиотензина II первого типа (AGTR1), выявление мутации A1166C (регуляторная область гена);
  • ген рецептора ангиотензина II второго типа (AGTR2), выявление мутации G1675A (регуляторная область гена);
  • ген альдостеронсинтазы (CYP11B2), выявление мутации C(-344)T (регуляторная область гена).

Ген AGT кодирует белок ангиотензиноген, сывороточный глобулин, вырабатываемый клетками печени, из которого под действием ренина образуется ангиотензин I. Участок ДНК гена AGT, в котором происходит замена цитозина (С) на тимин (Т) в позиции 521, называется генетическим маркером C521T. В результате такой замены в белке ангиотензиногене в позиции 174 аминокислотной последовательности аминокислота триптофан замещается на метионин (Thr174Met). Возможные генотипы: С/С, С/Т, Т/Т.

Частота встречаемости Т-аллеля в европейской популяции составляет 10–15% [8, 12]. Ген AGT кодирует белок ангиотензиноген – сывороточный глобулин альфа-глобулиновой фракции, вырабатываемый в основном клетками печени, из которого под действием ренина образуется ангиотензин I. Существует около 15 различных аллельных вариантов гена AGT. Наибольшая ассоциация с развитием гипертонии показана для замены цитозина (С) на тимин (Т) в позиции 521 последовательности ДНК гена AGT. Данный участок называется генетическим маркером C521T. В результате такой замены в белке ангиотензиногене в позиции 174 аминокислотной последовательности происходит замещение аминокислоты триптофана на метионин (Thr174Met). Генотип С/С встречается у 83%, С/Т – у 14%, Т/Т – у 3% населения России. При исследовании распределения генотипов в группе пациентов старше 45 лет с артериальной гипертонией выявлено увеличение частоты встречаемости генотипа С/Т примерно в 5 раз по сравнению с контрольной группой, не имеющей в анамнезе сердечно-сосудистых патологий. Также наличие в генотипе аллеля Т существенно повышает риск развития ишемической болезни сердца [13].

Участок ДНК гена AGT, в котором тимин (Т) заменяется на цитозин (С) в позиции 704, называется генетическим маркером T704C. В результате такой замены в белке ангиотензиногене в позиции 235 аминокислотной последовательности происходит замещение аминокислоты метионина на триптофан (Met235Thr). Возможные генотипы: Т/Т, Т/С, С/С.

Частота встречаемости С-аллеля в европейской популяции составляет 41%, он наиболее распространен в африканской популяции (87%). Из-за этого у людей с генотипом С/С в плазме увеличивается концентрация ангиотензиногена на 10-20% по сравнению с генотипом Т/Т [14].

Ген AGTR1 кодирует белок-рецептор к ангиотензину II 1-го типа. Участок в регуляторной области последовательности ДНК гена AGTR1, в котором аденин (А) заменяется на цитозин (С) в позиции 1166, называется генетическим маркером А1166С. В результате такой замены изменяется характер регуляции экспрессии гена. Возможные генотипы: А/А, А/С, С/С.

Частота встречаемости С-аллеля в европейской популяции составляет 27%. Ангиотензин II взаимодействует с двумя клеточными рецепторами ангиотензина 1-го и 2-го типов, кодируемых соответственно генами AGTR1 и AGTR2. Рецепторы 1-го типа в большей степени отвечают за реакцию сердечно-сосудистой системы на действие ангиотензина II. Многочисленные исследования показали, что частота генотипов А/С и С/С по маркеру А1166С гена AGTR1 достоверно выше в группах пациентов, страдающих гипертонией, чем в контрольной группе здоровых людей. Причиной усиления экспрессии гена AGTR1 в результате замены аденина (А) на цитозин (С) в позиции 1166 в регуляторной области является изменение характера регуляции трансляции гена с помощью микроРНК miR155 [14]. МикроРНК представляют собой некодирующие молекулы РНК, регулирующие экспрессию генов путем комплементарного связывания с нетранслируемыми участками мРНК-мишени. МикроРНК miR155 негативно регулирует экспрессию гена AGTR1, но связываться она может только с мРНК, синтезируемой с аллеля А, поэтому при замене основания А на С нарушается регуляция трансляции и белка синтезируется больше. Это и является причиной ассоциации аллеля С с артериальной гипертензией [15].

Ген AGTR2 кодирует белок-рецептор к ангиотензину II 2-го типа. Участок в регуляторной области последовательности ДНК гена AGTR2, в котором гуанин (G) заменяется на аденин (А) в позиции 1675, называется генетическим маркером G1675A. В результате такого замещения меняется характер регуляции экспрессии гена. Возможные генотипы: G/G, G/A, А/А.

Частота встречаемости аллеля A в европейской популяции составляет 56% [16]. Сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина II, опосредованные АТ2-рецепторами, противоположны эффектам, обусловленным АТ1-рецепторами. То есть под действием ангиотензина II АТ1 рецепторы отвечают за повышение кровяного давления, а рецепторы АТ2 – за его снижение. Наибольшее количество АТ2-рецепторов обнаружено в тканях плода, в постнатальном периоде их количество снижается. У взрослых они экспрессируются в основном в клетках сердца, сосудов, надпочечников, почек, репродуктивных органов. Данные рецепторы также участвуют в регуляции программированной клеточной гибели (апоптозе), процессах пролиферации и дифференцировки клеток и играют важную роль в развитии организма и его патофизиологии [17].

Участок в регуляторной области последовательности ДНК гена AGTR2, в котором гуанин (G) заменяется на аденин (А) в позиции 1675, называется генетическим маркером G1675A. В результате такого замещения меняется характер регуляции экспрессии гена. Аллель G ассоциирован с активацией транскрипции и увеличением на поверхности клетки количества рецепторов ангиотензина II 2-го типа.

При изучении ассоциации полиморфизма гена AGTR2 по маркеру G1675А было выявлено увеличение чувствительности к ангиотензину II у носителей аллеля A. Генотипы А/А и G/A ассоциированы с повышением риска гипертонии, а также с осложнениями беременности и ишемической болезнью сердца.

Поскольку ген AGTR2 расположен на Х-хромосоме, частоты распределения генотипов сильно зависят от пола.

Ген CYP11B2 кодирует второй полипептид цитохрома Р450 семейства 11 подсемейства B (cytochromeP450, subfamilyXIB, polypeptide 2; CYP11B2), альтернативное название – альдостеронсинтаза (англ. aldosteronesynthase), катализирует последнюю стадию синтеза гормона альдостерона из дезоксикортикостерона. Участок ДНК в регуляторной области гена CYP11B2, в которой происходит замена цитозина (С) в позиции -344 на тимин (Т), обозначается как генетический маркер C(-344)T. Возможные генотипы: С/С, С/Т, Т/Т. Частота встречаемости в популяции: аллель С встречается у русских с частотой 45%.

Известно несколько однонуклеотидных полиморфизмов в гене альдостеронсинтазы. Наиболее полно исследован полиморфизм, проявляющийся в замене цитозина на тимин в -344-м положении нуклеотидной последовательности, в регуляторной области гена. Этот участок является сайтом связывания стероидогенного фактора транскрипции SF-1, регулятора экспрессии гена альдостеронсинтазы. Согласно последним исследованиям, аллель Т приводит к усилению продукции альдостерона, что, в свою очередь, связано с артериальной гипертонией, а также фиброзом и гипертрофией миокарда и риском гипертензивных осложнений беременности [18]. Кроме того, гиперпродукция альдостерона способствует усилению экспрессии ингибитора активатора плазминогена-1, что влечет за собой развитие эндотелиальной дисфункции – причины кардиоваскулярных осложнений у пациентов с хронической болезнью почек [19].

Статистическая обработка проводилась с помощью программного обеспечения пакета Statistica 10,0 с использованием описательной статистики, непараметрических методов анализа (Mann-Whitney U, Wilcoxon), рангового корреляционного анализа (Spearman), однофакторного дисперсионного анализа.

Для сравнения частот аллелей и генотипов исследуемых полиморфизмов использовали метод χ2 с поправкой Йейтса на непрерывность, при этом прибегали к построению «сетки 3х2». Распределение аллелей и генотипов соответствовало закону Харди-Вайнберга. Для описания относительного риска развития заболевания рассчитывали отношение шансов (OR). Как положительную ассоциацию ("предрасположенность") аллеля или генотипа с заболеванием считали OR>1, как отрицательную – OR<1.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Результаты анализа частоты распределения частот аллелей и генотипов генов-регуляторов РААС у мужчин с ожирением и ДСН представлены в таблице 2.

Таблица 2. Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов-регуляторов РААС у мужчин с ожирением и ДСН. Мультипликативная модель наследования (тест хи-квадрат, df=1)

 

ДСН-

ДСН+

χ2

p

OR

знач.

95% Cl

AGT_521_C>T

Аллель С

0,65

0,885

3,66

0,04

0,24

0,05-1,10

Аллель T

0,35

0,115

4,13

0,91-18,76

Генотип С/С

0,40

0,77

3,74

0,039

0,20

0,03-1,22

Генотип С/Т

0,50

0,23

3,33

0,56-19,95

Генотип T/T

0,10

0,00

4,26

0,16-116,34

AGT_704_T>C

Аллель T

0,45

0,393

0,16

0,69

1,26

0,40-4,04

Аллель С

0,55

0,607

0,79

0,25-2,53

Генотип T/T

0,20

0,07

0,98

0,61

3,25

0,25-41,91

Генотип Т/С

0,50

0,64

0,56

0,11-2,90

Генотип С/С

0,30

0,29

1,07

0,18-6,36

AGTR1_1166_A>C

Аллель A

0,85

0,857

0,00

0,94

0,94

0,19-4,78

Аллель C

0,15

0,143

1,06

0,21-5,35

Генотип A/A

0,80

0,71

2,42

0,30

1,60

0,23-11,08

Генотип A/C

0,10

0,29

0,28

0,03-2,97

Генотип C/C

0,10

0,00

4,58

0,17-124,59

AGTR2_1675_G>A

Аллель G

0,273

0,393

0,79

0,37

0,58

0,17-1,94

Аллель A

0,272

0,607

1,73

0,52-5,77

Генотип G/G

0,27

0,29

2,89

0,24

0,94

0,16-5,46

Генотип G/A

0,00

0,21

0,14

0,01-3,09

Генотип A/A

0,73

0,50

2,67

0,49-14,46

CYP11B2_-344_C>T

Аллель С

0,225

0,591

3,56

0,001

0,51

0,18-1,47

Аллель T

0,775

0,409

1,95

0,68-5,62

Генотип С/С

0,10

0,36

5,94

0,008

0,31

0,05-1,75

Генотип С/Т

0,55

0,46

4,47

0,33-6,43

Генотип T/T

0,40

0,18

5,93

0,32-11,74

Было установлено, что у мужчин с ожирением и ДСН достоверно чаще встречается аллель ТC521T гена AGT 521(C>T), кодирующий синтез и активность ангиотензиногена. При сравнении групп «ДСН+» и «ДСН-» по распределению частот генотипов оказалось, что в первой группе достоверно чаще преобладал генотип Т/Т (р=0,039). При этом относительный риск (ОР) развития заболевания при данном генотипе повышен более чем в 4 раза (ОР=4,26, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,16–116,34).

Важным результатом является то, что достоверные различия между группами были получены и в распределении аллелей и генотипов гена альдостеронсинтазы – CYP11B2.

Было установлено, что у мужчин с ожирением и ДСН достоверно чаще встречается аллель Т гена CYP11B2 -344_C>T, кодирующего синтез и активность альдостеронсинтазы. При сравнении групп «ДСН+» и «ДСН-» по распределению частот генотипов показано, что в первой группе достоверно чаще преобладал генотип Т/Т (р=0,008). При этом ОР развития заболевания при данном генотипе повышен в 5,93 раза (ОР=5,93, 95% ДИ 0,32–11,74). Эти данные свидетельствует о том, что полиморфные маркеры C521T гена AGT и С-344Т гена CYP11B2 ассоциированы с развитием ДСН у мужчин, страдающих ожирением.

Анализ частот распределения генов рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (AGTR1_1166_A>C) и 2-го типа (AGTR2_1675_G>A) показал отсутствие различий между сравниваемыми группами больных.

Результаты анализа частоты распределения частот аллелей и генотипов генов-регуляторов РААС у женщин с ожирением и ДСН представлены в таблице 3.

Таблица 3 Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов-кандидатов у женщин с ожирением и ДСН. Мультипликативная модель наследования (тест хи-квадрат, df=1)

 

«ДСН-»

«ДСН+»

χ2

p

OR

знач.

95% Cl

AGT_521_C>T

Аллель С

0,775

0,75

0,05

0,82

1,15

0,35-3,76

Аллель T

0,225

0,25

0,87

0,27-2,85

Генотип С/С

0,60

0,58

0,05

0,82

1,07

0,25-4,59

Генотип С/Т

0,35

0,33

1,08

0,24-4,88

Генотип T/T

0,05

0,08

0,58

0,03-10,21

AGT_704_T>C

Аллель T

0,45

0,5

0,14

0,71

0,82

0,29-2,32

Аллель С

0,55

0,5

1,22

0,43-3,47

Генотип T/T

0,25

0,36

0,64

0,72

0,58

0,12-2,87

Генотип Т/С

0,40

0,27

1,78

0,36-8,81

Генотип С/С

0,35

0,36

0,94

0,20-4,37

AGTR1_1166_A>C

Аллель A

0,725

0,864

1,56

0,21

0,42

0,10-1,69

Аллель C

0,275

0,136

2,4

0,59-9,76

Генотип A/A

0,45

0,73

2,20

0,33

0,31

0,06-1,51

Генотип A/C

0,55

0,27

3,26

0,66-16,03

Генотип C/C

0,00

0,00

0,56

0,01-30,20

AGTR2_1675_G>A

Аллель G

0,5

0,363

1,05

0,31

0,57

0,19-1,68

Аллель A

0,5

364

1,75

0,60-5,14

Генотип G/G

0,21

0,45

2,06

0,36

0,32

0,06-1,62

Генотип G/A

0,58

0,36

2,41

0,52-11,10

Генотип A/A

0,21

0,18

1,20

0,18-7,93

CYP11B2_-344_C>T

Аллель С

0,25

0,536

3,86

0,023

0,58

0,18-1,85

Аллель T

0,75

0,464

1,73

0,54-5,54

Генотип С/С

0,10

0,29

4,24

0,014

0,28

0,03-2,97

Генотип С/Т

0,45

0,50

2,50

0,29-7,75

Генотип T/T

0,45

0,21

4,57

0,24-10,09

Как видно из представленных данных, у женщин с ожирением и ДСН достоверно чаще встречается аллель Т гена альдостеронсинтазы CYP11B2. При сравнении групп «ДСН+» и «ДСН-» по распределению частот генотипов было показано, что в первой группе достоверно чаще преобладал генотип Т/Т (р=0,014); относительный риск развития ДСН при данном генотипе повышен в 4,57 раза (ОР=5,93, 95% ДИ 0,24–10,09). Данных за ассоциацию всех остальных генетических маркеров у женщин с ДСН получено не было.

Таким образом, исследование генетических маркеров РААС у больных с ожирением свидетельствует в пользу того, что развитие ДСН ассоциировано у обоих полов с генетической мутацией гена альдостеронсинтазы CYP11B2, а именно с заменой аллеля С в положении -344 на аллель Т. У мужчин развитие ДСН ассоциировано, кроме того, с генетической мутацией гена ангиотензиногена AGT, а именно с заменой аллеля С в положении 521 на аллель T гена 521.

ОБСУЖДЕНИЕ

На основании проведенных исследований можно сделать следующие выводы.

  1. Развитие вторичной ДСН у лиц с ожирением обоих полов ассоциируется с мутацией гена альдостеронсинтазы CYP11B2, а именно с заменой аллеля С в положении -344 на аллель Т и наличием генотипа Т/Т, что подтверждает данные о значении гиперальдостеронизма в патогенезе заболевания. Относительный риск развития заболевания при генотипе Т/Т повышен в 5,93 раза у мужчин (р=0,008) и в 4,57 раза у женщин (р=0,014).
  2. Для мужчин имеет значение мутация гена ангиотензиногена AGT, а именно замена аллеля C в положении 521 на аллель T. При этом относительный риск развития ДСН при генотипе Т/Т повышен в 4,26 раза (р=0,039).
  3. Мутации генов рецептора ангиотензина II первого типа AGTR1 (A1166C) и рецептора ангиотензина II второго типа AGTR2 (G1675A) не ассоциированы с развитием ДСН у больных ожирением.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные данные могут быть использованы при стратификации риска развития вторичной сердечной недостаточности у лиц с ожирением.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ.

Источник финансирования. Федеральный бюджет, государственное задание – тема НИР ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» 0529-2016-0043: «Исследование пищевого статуса и разработка диетотерапии больных, перенесших трансплантацию сердца».

Конфликт интересов. Отсутствует

Благодарности. Директору ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» Никитюку Д.Б., научному руководителю ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» Тутельяну В.А. за помощь в организации исследования.

Список литературы

1. Залетова Т.С. Патофизиология ожирения и ассоциированной с ним сердечно-сосудистой патологии // Вопросы диетологии. – 2014. – Т.4. – №1. – C.29-33. [Zaletova TS. Pathophysiology of obesity and associated cardiovascular pathology. Voprosy dietologii. 2014;4(1):29-33. (In Russ.)]

2. Погожева А.В., Батурин А.К., Егоренкова Н.Е., и др. Оценка факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин и женщин / Сборник тезисов Научно-практической конференции с международным участием «Профилактика 2015»; Москва, 11 июня 2015 г. - Кардиоваскулярная терапия и профилактика; Специальный выпуск. 2015;14 (Июнь) — М.: Силицея-Полиграф, 2015. — С.14b–15a. [Pogozheva AV, Baturin AK, Egorenkova NE, et al. Otsenka faktorov riska serdechno-sosudistykh zabolevanii u muzhchin i zhenshchin. In: Proceedings of the scientific and practical conference with the international participation «Prevention 2015». - Kardiovaskulârnaâ terapiâ i profilaktika; Special release. 2015;14 (June); Moscow, 15-16 June 2015. Moscow: Silicea-Poligraf; 2015. P.14b–15a. (In Russ.)]

3. Лапик И.А., Гаппарова К.М., Чехонина Ю.Г., и др. Современные тенденции развития нутригеномики ожирения // Вопросы питания. – 2016. – Т.85. – №6. – C.6-13. [Lapik IA, Gapparova KM, Chekhonina YuG, et al. Current trends in nutrigenomics of obesity. Voprosy pitaniâ. 2016; 85(6):6-13. (In Russ.)]

4. Березикова Е.Н. Клинико-генетические и нейрогормональные механизмы развития ишемического ремоделирования, апоптоза миокарда и сердечной недостаточности: инновационная стратегия персонализированной диагностики, профилактики и лечения. Диссертация на соискание степени доктора мед. наук. – Томск; 2014. [Berezikova EN. Kliniko-geneticheskie i neirogormonal'nye mekhanizmy razvitiya ishemicheskogo remodelirovaniya, apoptoza miokarda i serdechnoi nedostatochnosti: innovatsionnaya strategiya personalizirovannoi diagnostiki, profilaktiki i lecheniya. [dissertation] Tomsk; 2014. (In Russ.)] Доступно по: http://docplayer.ru/43228271-Berezikova-ekaterina-nikolaevna.html. Ссылка активна на 07.04.2019.

5. Арутюнов Г.П. Терапия ХСН. Всегда ли детерминирован выбор первого препарата? // Русский медицинский журнал. – 2006. – Т.14. – №2. – C.137-142. [Arutyunov GP. Terapiya KhSN. Vsegda li determinirovan vybor pervogo preparata? Russkij medicinskij žurnal. 2006;14(2):137-142. (In Russ.)]

6. Vogt B, Bochud M, Burnier M. The Association of Aldosterone With Obesity-Related Hypertension and the Metabolic Syndrome. Semin Nephrol. 2007;27(5):529-537. doi: 10.1016/j.semnephrol.2007.07.009

7. Ruano M, Silvestre V, Castro R, et al. Morbid Obesity, Hypertensive Disease and the Renin-Angiotensin-Aldosterone Axis. Obes Surg. 2005;15(5):670-676. doi: 10.1381/0960892053923734

8. Li X, Li Q, Wang Y, et al. AGT gene polymorphisms (M235T, T174M) are associated with coronary heart disease in a Chinese population. J Renin-Angiotensin-Aldosterone Syst. 2013;14(4):354-359. doi: 10.1177/1470320312452029

9. Мартынович Т.В., Акимова Н.С., Федотов Э.А., Шварц Ю.Г. Анализ генетических факторов у больных хронической сердечной недостаточностью // Международный медицинский журнал. – 2014. – Т.20. – №1. – C.21-29. [Martynovich TV, Akimova NS, Fedotov EA, Shvarts YuG. Analysis of genetic factors in patients with chronic heart failure. Meždunarodnyj medicinskij žurnal. 2014;20(1):21–29. (In Russ.)]

10. Куба А.А., Никонова Ю.М., Феликсова О.М., и др. Ассоциация генетического полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота с сердечно-сосудистой патологией // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 3. [Kuba AA, Nikonova JM, Feliksova OM et al. Association of the polymorphism of endothelial nitric oxide synthase and cardiovascular diseases. Modern problems of science and education. 2015;(3). (In Russ.)] doi: 10.17513/spno.2015.3

11. Муженя Д.В., Ашканова Т.М., Калакуток К.Б., и др. Ассоциация Met235Thr полиморфизма гена ангиотензиногена (АGT) и А1166С аллели гена рецептора I типа ангиотензиногена-2 (AGT2R1) с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) у жителей Республики Адыгея // Вестник Адыгейского государственного университета. – 2011. – №2. [Muzhenya DV, Ashkanova TM, Kalakutok KB, et al. Association Met-235Thr of AGT gene polymorphism and A1166C alleles of a receptor gene of type I angiotenzinogene-2 (AGT2R1) with cardiovascular diseases at inhabitants of the Adygheya Republic. Vestnik Adygejskogo gosudarstvennogo universiteta. 2011;2. (In Russ.)]

12. Mustafina OE, Nasibullin TR, Khusnutdinova EK. Association of the T174M polymorphism of the angiotensinogen gene with essential hypertension in Russians and Tatars from Bashkortostan. Mol Biol (Mosk). 2002;36(4):599-604. doi: 10.1023/A:1019835923458 PMID: 12173461

13. Pei Y, Scholey J, Thai K, Suzuki M, Cattran D. Association of angiotensinogen gene T235 variant with progression of immunoglobin A nephropathy in Caucasian patients. J Clin Invest. 1997;100(4):814-820. doi: 10.1172/JCI119596

14. Schelleman H, Klungel OH, Witteman JCM, et al. Angiotensinogen M235T polymorphism and the risk of myocardial infarction and stroke among hypertensive patients on ACE-inhibitors or β-blockers. Eur J Hum Genet. 2007;15(4):478-484. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201789

15. Kobashi G, Hata A, Ohta K, et al. A1166C variant of angiotensin II type 1 receptor gene is associated with severe hypertension in pregnancy independently of T235 variant of angiotensinogen gene. J Hum Genet. 2004;49(4):182-186. doi: 10.1007/s10038-004-0129-4

16. Kuznetsova T, Staessen JA, Brand E, et al. Sodium excretion as a modulator of genetic associations with cardiovascular phenotypes in the European Project on Genes in Hypertension. J Hypertens. 2006;24(2):235-242. doi: 10.1097/01.hjh.0000194115.89356.bd

17. Yamada T, Horiuchi M, Dzau VJ. Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death. Proc Natl Acad Sci. 1996;93(1):156-160. doi: 10.1073/pnas.93.1.156

18. Casiglia E, Tikhonoff V, Mazza A, et al. C-344T polymorphism of the aldosterone synthase gene and blood pressure in the elderly: A population-based study. J Hypertens. 2005. doi: 10.1097/01.hjh.0000183119.92455.a7

19. Paillard F, Chansel D, Brand E, et al. Genotype-Phenotype Relationships for the Renin-Angiotensin-Aldosterone System in a Normal Population. Hypertension. 1999;34(3):423-429. doi: 10.1161/01.HYP.34.3.423


Об авторах

Альфред Равилевич Богданов

ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»; ФГБОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова"


Россия

доктор медицинских наук, заведующий отделением сердечно-сосудистой патологии; доцент кафедры гастроэнтерологии и диетологии 



Светлана Анатольевна Дербенева

ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»


Россия

к.м.н., старший научный сотрудник отделения сердечно-сосудистой патологии 



Ольга Олеговна Черняк

ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»


Россия

кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории клинической биохимии и иммунологии



Александра Андреевна Богданова

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница №1 им. Н.И. Пирогова Департамента здравоохранения города Москвы»


Россия

кандидат медицинских наук, заведующий отделением функциональной диагностики



Камилат Минкаиловна Гаппарова

ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»


Россия

кандидат медицинских наук, заведующий отделением профилактической и реабилитационной диетологии 



Ольга Николаевна Григорьян

ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»


Россия

кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения профилактической и реабилитационной диетологии 



Дополнительные файлы

Для цитирования:


Богданов А.Р., Дербенева С.А., Черняк О.О., Богданова А.А., Гаппарова К.М., Григорьян О.Н. Генетические предикторы хронической сердечной недостаточности у больных ожирением. Ожирение и метаболизм. 2019;16(1):39-46. https://doi.org/10.14341/omet9667

For citation:


Bogdanov A.R., Derbeneva S.A., Cherniak O.O., Bogdanova A.A., Gapparova K.M., Grigorian O.N. Genetic predictors of chronic heart failure in obese patients. Obesity and metabolism. 2019;16(1):39-46. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/omet9667

Просмотров: 275


ISSN 2071-8713 (Print)
ISSN 2306-5524 (Online)