АКТГ-эктопированный синдром у пациента без верифицированной опухоли

АКТУАЛЬНОСТЬ

Распространенность эндогенного гиперкортицизма составляет около 5–6 случаев на 1 млн человек, при этом ежегодно выявляют 1–2 новых на 1 млн [1]. Доля АКТГ-зависимого гиперкортицизма в общей структуре составляет порядка 80%. Среди этой когорты больных у 70–75% причиной гиперсекреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) служит кортикотропинома, еще примерно у 10% диагностируют гиперплазию кортикотрофов, у оставшихся 15–20% − нейроэндокринные опухоли различной локализации, продуцирующие АКТГ и/или кортиколиберин [1–4].

Впервые больная с овсяноклеточным раком легких и клинической картиной гиперкортицизма была описана в 1928 г. W. Brown [5]. В 1960 г. выделены пептиды из опухоли легкого, обладающие адренокортикотропной активностью, а в 1969 г. G. Liddle и соавт. доказали патогенетическую связь между гиперкортицизмом и функциональной активностью некоторых типов опухолей, что позволило выделить новое заболевание под названием «АКТГ-эктопированный синдром» [6].

Согласно эпидемиологическим данным, в 5–10% случаев источником эктопической продукции АКТГ являются опухоли внегипофизарной локализации: карциноидные опухоли бронхов (36–46%), овсяноклеточный рак легких (18–20%), феохромоцитома (9–23%), медуллярный рак щитовидной железы (3–7%), опухоли поджелудочной железы, вилочковой и околоушной железы, яичников, матки, предстательной железы, толстой кишки, желудка, пищевода и других органов [3, 7]. При АКТГ-эктопированном синдроме развитие клинических проявлений, как правило, происходит быстрее, чем при кортикотропиноме, что определяет своеобразие клинической картины [4]. Трудности выявления первичного очага гиперсекреции АКТГ могут быть обусловлены его малым размером, отсутствием или неспецифичностью клинической картины со стороны первичного очага, ранним метастазированием в случае злокачественных опухолей. Кроме того, наиболее часто встречающиеся проявления гиперкортицизма (такие как артериальная гипертензия, миопатия, нарушения углеводного обмена, в т.ч. сахарный диабет (СД), электролитные расстройства и усиленный катаболизм белков, способствующие развитию миопатии и низкотравматичным переломам, гипогонадизм и т.д.) могут рассматриваться иногда как самостоятельные нозологические формы, что создает определенные сложности на этапах ранней диагностики и своевременного лечения АКТГ-эктопированного синдрома. Приведенный клинический случай – тому подтверждение.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациент П., 36 лет, в ноябре 2016 г. поступил в ФГБУ ЭНЦ с жалобами на повышение артериального давления (АД) максимально до 210/140 мм рт.ст., боль в грудной клетке и межреберьях при физической нагрузке, отеки и онемение рук и ног, прибавку в весе, бордовые стрии в подмышечных впадинах, на животе и бедрах, «синяки» на коже, длительное заживление ран, изменение внешности (округление и покраснение лица), мышечную слабость, одышку при физической нагрузке, усталость, слабость, рассеянность, головную боль.

Из анамнеза известно, что в мае 2015 г. в возрасте 35 лет после незначительной физической нагрузки возник компрессионный перелом в грудном отделе позвоночника на уровне Тh5-Тh6 (по данным МРТ), патологические переломы ребер с обеих сторон. В июне 2015 г. при проведении денситометрии проксимального отдела бедра Z-критерий -0,3 SD, поясничного отдела позвоночника Z-критерий -1,3 SD. В октябре 2015 г. при обследовании выявлены: СД, гликемия в дебюте 17 ммоль/л без какой-либо клинической симптоматики, расценен как СД 1 типа, назначена инсулинотерапия; отрицательный ночной подавляющий тест (НПТ) с 1 мг дексаметазона (кортизол крови 556 нмоль/л) при нормальном суточном анализе мочи на свободный кортизол – 157,2 мкг/сут (норма 4,3–176) и отсутствии органических изменений надпочечников при КТ с внутривенным контрастированием; уровень метилированных катехоламинов в суточной моче в норме. В марте 2015 г. определен низкий уровень тестостерона. Однако несмотря на развернутую клиническую картину гиперкортицизма (стрии, «синяки» на коже, округление и покраснение лица, длительное заживление ран, мышечная слабость, переломы позвонков и ребер, СД, гипогонадизм) и отсутствие подавления кортизола на фоне НПТ с 1 мг дексаметазона, диагностических и лечебных мероприятий не проводилось на протяжении года (до апреля 2016 г.).

В апреле 2016 г.: кортизол крови – 1511,8 нмоль/л (норма 260–720), АКТГ – 38,4 мкг/л (норма 0–50), 25(ОН)D – 12,5 нг/мл (норма более 30); на МРТ гипофиза: патологических изменений гипофиза не выявлено.

РЕЗУЛЬТАТЫ ФИЗИКАЛЬНОГО, ЛАБОРАТОРНОГО И ИНСТРУМЕНТАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

При поступлении в ФГБУ ЭНЦ (ноябрь 2016 г.): рост 184 см, вес 115 кг, ИМТ 34 кг/м2. Кожные покровы: матронизм, багровые стрии в подмышечных впадинах, на животе и бедрах, отеки голеней (рис. 1).

Рис. 1. Внешний вид больного П. на момент поступления в ФГБУ ЭНЦ (ноябрь 2016 г.)

С целью подтверждения гиперкортицизма и дифференциальной диагностики в рамках синдрома проведено обследование (табл. 1, 2).

Таблица 1. Гормональные анализы в развернутую стадию заболевания

Таблица 2. Биохимические показатели в динамике заболевания

Отрицательный НПТ с 1 мг дексаметазона (выполненный по месту жительства), высокий уровень кортизола в суточной моче и слюне вечером подтверждали наличие у пациента эндогенного гиперкортицизма. Повышенный уровень АКТГ в вечернее время с инвертированным суточным ритмом свидетельствовал об АКТГ-зависимом гиперкортицизме. Отрицательная большая дексаметазоновая проба (БДП) с 8 мг дексаметазона и отсутствие аденомы гипофиза по данным МРТ (нельзя исключить диффузные аденоматозные изменения структуры аденогипофиза) позволили заподозрить АКТГ-эктопированный синдром.

В общем анализе крови отмечался типичный для синдрома гиперкортицизма лейкоцитоз без повышения СОЭ. По данным денситометрии – в поясничном отделе позвоночника (total) Z-критерий -1,3 SD, в проксимальном отделе бедра (total) Z-критерий -0,7 SD, в лучевой кости (total) Z-критерий -0,5 SD.

На основании клинической картины и лабораторно-инструментальной диагностики пациенту был выставлен клинический диагноз.

Код МКБ: E24.3 Эктопический АКТГ- синдром

АКТГ-зависимый гиперкортицизм. АКТГ-эктопированный синдром. Сахарный диабет вследствие АКТГ-зависимого гиперкортицизма. Трофическая язва левой голени. Диабетическая нефропатия. ХБП С2 А2. Cтероидная миопатия. Остеопороз тяжелого течения с компрессионными переломами Тh5-Th7 и патологическими переломами ребер с двух сторон. Артериальная гипертензия II ст., риск 4. ХСН II, ФК II. Стероидная кардиомиопатия. Гипертоническая ангиопатия сетчатки ОU. Ожирение I ст. Дислипидемия. Неалкогольная жировая болезнь печени. Недостаточность витамина D. Гиперурикемия. Мочекаменная болезнь.

Для уточнения генеза АКТГ-зависимого гиперкортицизма [8] пациенту проведен селективный венозный забор крови из нижних каменистых синусов (табл. 3). Его результаты продемонстрировали отсутствие достаточного градиента АКТГ (≥2 до стимуляции и ≥3 после стимуляции) между синусами и периферией (максимальный градиент 2,71 между правым синусом и периферией достигнут на 3-й минуте стимуляции десмопрессином), что было расценено как АКТГ-эктопированный синдром (табл. 3).

Таблица 3. Селективный венозный забор крови из нижних каменистых синусов

В соответствии с результатами селективного забора крови, свидетельствующими об отсутствии центрального генеза АКТГ-зависимого гиперкортицизма, проведен поиск возможного очага АКТГ-эктопии: мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов грудной полости, средостения, брюшной полости, забрюшинного пространства и органов малого таза – очаговых изменений не выявлено; УЗИ щитовидной железы и брюшной полости – очаговой патологии не выявлено; эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) – признаки кандидозного эзофагита, эрозивный антральный гастрит; колоноскопия – патологии не выявлено.

Завершающим этапом поиска источника АКТГ-эктопии стало проведение позитронно-эмиссионной томографии с 18F-фтордезоксиглюкозой, по данным которой, от верхней части свода черепа до середины бедра очаги патологического накопления 18F-фтордезоксиглюкозы не определяются.

Таким образом, отсутствие четких данных за наличие аденомы гипофиза, а также отсутствие визуализации возможного источника АКТГ-эктопии при проведенном топическом поиске явились основаниями для проведения пациенту по жизненным показаниям двусторонней адреналэктомии.

В январе 2017 г. в хирургическом отделении ФГБУ ЭНЦ пациенту проведена лапароскопическая двусторонняя адреналэктомия. Морфологическое исследование послеоперационного материала: диффузно-микронодулярная гиперплазия коры надпочечников, в основном за счет пучковой зоны, представленная гипертрофированными клетками с компактной эозинофильной цитоплазмой, в некоторых из них гранулы липофусцина, отмечается гиперплазия мозгового слоя надпочечника. При проведении иммуногистохимического исследования в мозговом слое надпочечника отдельные клетки и группы клеток экспрессируют АКТГ (около 30% клеток мозгового слоя); отмечается слабая экспрессия АКТГ в коре надпочечника, преимущественно в перимедуллярном пучковом слое коры.

В послеоперационном периоде назначены глюко- и минералокортикоиды (гидрокортизон 20 мг утром, 15 мг днем, 10 мг вечером; флудрокортизон 0,05 мг утром). На этом фоне проявлений надпочечниковой недостаточности не было.

Через 4 месяца после проведенной двусторонней адреналэктомии (рис. 2) у пациента отмечено снижение массы тела на 15 кг, побледнение стрий, исчезновение гиперемии и отечности лица и «синяков» на коже, существенное уменьшение мышечной слабости, постепенная нормализация АД до 110–120/70–80 мм рт.ст., что позволило откорректировать гипотензивную терапию; наблюдалась тенденция к снижению гликемии натощак и постпрандиально до субнормальных показателей и снижение уровня гликированного гемоглобина (от 10,8 до 6,8%), в связи с чем отменен инсулин пролонгированного действия и уменьшены дозы инсулина короткого действия; на фоне приема 20 мг аторвастатина выявлена значимая положительная динамика в отношении показателей липидного спектра крови (общий холестерин снизился от 7,18 до 4,02 ммоль/л, ЛПНП от 4,2 до 2,08 ммоль/л, триглицериды от 4,26 до 2,74 ммоль/л) и нормокалиемия (табл. 2). Данные изменения позволили уменьшить дозу гидрокортизона. Отсутствие положительных сдвигов в отношении гиперурикемии свидетельствует об отсутствии нормализации пуринового обмена и диктует необходимость продолжить гипопуриновую диету на фоне расширения питьевого режима. Сохранялись повышенные показатели АКТГ (утро 91,26 пг/мл, вечер 147,5 пг/мл) на фоне приема 45 мг гидрокортизона.

Рис. 2. Внешний вид больного П. через 4 месяца после двусторонней адреналэктомии

ОБСУЖДЕНИЕ

Данное клиническое наблюдение в первую очередь диктует необходимость обратить внимание врачей на несвоевременную диагностику заболевания у данного пациента даже при развернутой клинической картине гиперкортицизма (бордовые стрии, «синяки» на коже, округление и покраснение лица на фоне прибавки массы тела, длительное заживление ран, мышечная слабость, переломы позвонков, сахарный диабет, низкий уровень тестостерона) и отрицательном НПТ с 1 мг дексаметазона, что отсрочило постановку диагноза на 6–12 мес и могло привести к развитию тяжелых инвалидизирующих осложнений.

Кроме того, представленный случай АКТГ-эктопированного синдрома демонстрирует сложности диагностики данной патологии, которые заключаются не столько в самой постановке диагноза АКТГ-эктопированного синдрома, сколько в поиске очага эктопической секреции АКТГ. К сожалению, небольшие размеры первичного очага и отсутствие или неспецифичность клинической картины именно со стороны очага АКТГ-эктопии часто не позволяют выявить опухоль на ранних стадиях, а современные методы топической диагностики не всегда обладают достаточной чувствительностью.

В нашем случае тяжесть состояния пациента, обусловленная наличием развернутой клинической картины гиперкортицизма, при отсутствии источника АКТГ-эктопии, несмотря на тщательный диагностический поиск, в т.ч. проведение позитронно-эмиссионной томографии с 18F-фтордезоксиглюкозой, явилась основанием для проведения лапароскопической двусторонней адреналэктомии. Согласно литературе, такую лечебную тактику приходится выбирать у 13% больных с АКТГ-эктопированным синдромом [9–10].

Выявленная в нашем клиническом примере двусторонняя гиперплазия мозгового слоя надпочечников и результаты иммуногистохимического исследования (около 30% клеток мозгового слоя надпочечников экспрессируют АКТГ) с большой долей вероятности позволяют рассматривать ее в качестве возможного очага АКТГ-эктопии с соответствующей диффузно-микронодулярной гиперплазией коры надпочечников, в основном за счет пучковой зоны. По данным литературы [9, 11, 12], на долю феохромоцитом действительно приходится по меньшей мере 2,3–5,6% всех случаев АКТГ-эктопий. Однако у данного пациента феохромоцитома была исключена на дооперационном этапе на основании нормального уровня метилированных катехоламинов в суточной моче и отсутствия очагов патологического накопления 18F-фтордезоксиглюкозы при позитронно-эмиссионной томографии. Полученные результаты дают возможность предположить, что гиперплазия мозгового слоя надпочечников была лишь предшественником феохромоцитомы, в нашем случае – двусторонней. В литературе нам удалось найти описание схожего случая АКТГ-эктопии только в одном случае [12]. Выявленная диффузно-микронодулярная гиперплазия коры надпочечников не противоречит результатам морфологического исследования послеоперационного материала, представленным другими авторами [13].

Поскольку одним из лабораторных критериев эффективности лечения АКТГ-эктопированного синдрома является снижение уровня АКТГ, сохраняющиеся у пациента П. повышенные уровни АКТГ в утреннее и вечернее время (на фоне приема 45 мг гидрокортизона), с одной стороны, могут свидетельствовать о сохранении источника АКТГ-эктопии, что требует дальнейшего динамического наблюдения и продолжения топической диагностики для поиска первичного очага, с другой – могут рассматриваться и как вариант нормы при ответе здорового гипофиза на двустороннюю адреналэктомию.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, диагностика АКТГ-эктопированного синдрома, поиск первичного очага и в настоящее время, несмотря на наличие современных визуализирующих методов диагностики, представляют немалые трудности и зачастую требуют проведения длительного динамического наблюдения и дальнейшего топического поиска уже после двусторонней адреналэктомии.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Ожирение и метаболизм».

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.