Preview

Висцеральное ожирение и кардиометаболический риск: особенности гормональной и иммунной регуляции

https://doi.org/10.14341/omet201733-10

Полный текст:

Аннотация

Вопрос прогностического значения ожирения в развитии сердечно-сосудистых заболеваний до сих пор остается открытым. Различный вклад висцеральной и подкожной жировой ткани в формирование кардиометаболического риска освещен во многих исследовательских работах. Данные ряда эпидемиологических исследований подтверждают связь висцерального ожирения с формированием аномального метаболического профиля и повышенным сердечно-сосудистым риском, в то время как подкожной жировой ткани приписывают относительные протективные свойства. Патофизиологические механизмы, опосредующие связь висцерального ожирения с развитием атеросклероза, остаются недостаточно изученными. Установлено, что половые гормоны, эстрогены и андрогены принимают участие в перераспределении жировой ткани, поддержании энергетического гомеостаза, оказывают влияние на секрецию адипокинов и иммунорегуляцию жировой ткани. При этом широко представленные в жировой ткани клетки иммунной системы, в том числе и адаптивного иммунитета, вносят вклад в развитие системного воспаления при ожирении и участвуют в атерогенезе. По данным последних исследований, нарушение продукции стероидных гормонов может быть взаимосвязано с развитием локального субклинического воспаления и влиять на характер кардиометаболических эффектов жировой ткани. В обзоре обсуждаются возможные механизмы, за счет которых осуществляется данная взаимосвязь и реализуется сердечно-сосудистый риск при ожирении.

Для цитирования:


Кологривова И.В., Винницкая И.В., Кошельская О.А., Суслова Т.Е. Висцеральное ожирение и кардиометаболический риск: особенности гормональной и иммунной регуляции. Ожирение и метаболизм. 2017;14(3):3-10. https://doi.org/10.14341/omet201733-10

For citation:


Kologrivova I.V., Vinnitskaya I.V., Koshelskaya O.A., Suslova T.E. Visceral obesity and cardiometabolic risk: features of hormonal and immune regulation. Obesity and metabolism. 2017;14(3):3-10. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/omet201733-10

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), с 1980 г. число лиц во всем мире, страдающих ожирением, более чем удвоилось. В 2014 г. более 1,9 млрд людей в возрасте 18 лет и старше имели избыточный вес, из этого числа свыше 600 млн страдали от ожирения [1]. Эпидемия ожирения стала одной из наиболее важных проблем, лежащих в основе развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и метаболических нарушений, таких как артериальная гипертензия, инсулинорезистентность, дислипидемия. Данные об ассоциации ожирения с кардиоваскулярными заболеваниями до настоящего времени неоднозначны и противоречивы. Многие популяционные исследования демонстрируют парадоксальные выводы относительно прогностического значения ожирения в развитии сердечно-сосудистой патологии. Так, в исследованиях A. Romero-Corral и C.J. Lavie показано, что ожирение, определенное по индексу массы тела (ИМТ), ассоциируется с лучшей выживаемостью среди пациентов с кардиоваскулярной патологией [3, 4]. Эти и другие данные позволили выделить отдельную группу пациентов с так называемым «метаболически здоровым ожирением», при котором, несмотря на ИМТ≥30 кг/м2, пациенты отличаются отсутствием инсулинорезистентности и умеренным сердечно-сосудистым риском [5].

Результаты исследований, учитывающих характер распределения жировой ткани, позволили до некоторой степени объяснить существование этого «парадокса ожирения». Установлено, что именно индексы абдоминального ожирения (окружность талии, соотношение окружности талии к окружности бедер), а не ИМТ, являлись предикторами повышенной смертности среди пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) с нормальными и повышенными значениями ИМТ [6]. Тем не менее, увеличение окружности талии не обязательно указывает на большой объем висцеральной жировой ткани и может отражать либо накопление подкожной жировой клетчатки, либо комбинацию этих факторов, поэтому антропометрических методов для оценки степени висцерального ожирения зачастую бывает недостаточно. По этим причинам в соответствии с европейским руководством по профилактике ССЗ в клинической практике (2016) для оценки распределения жировой ткани рекомендуется использовать дополнительные инструментальные методы, такие как двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) [7].

Висцеральная и подкожная жировая ткань: взаимосвязь с кардиометаболическим риском

Как известно, многочисленные данные свидетельствуют о различном значении висцеральной (ВЖТ) и подкожной жировой ткани (ПЖТ) в определении кардиометаболического риска [8].

Висцеральное ожирение ассоциируется с формированием аномального метаболического профиля пациентов, что обусловлено нарушением обменных процессов в ВЖТ, ее патологической гормональной активностью, выраженной васкуляризацией, а также более высокой, в сравнении с ПЖТ, плотностью липолитических бета-адренорецепторов, глюкокортикоидных и андрогенных рецепторов [9, 10].

Вместе с тем степень возрастания кардиометаболического риска при наличии висцерального ожирения, по-видимому, обусловливается и многими другими факторами. Так, установлено, что у пациентов с висцеральным ожирением и нормальной массой тела высокая вероятность развития ИБС имеет место в случае сочетания не менее двух факторов риска и площади ВЖТ ≥100 см2, тогда как у пациентов с ВЖТ менее 100 cм2 присутствие даже нескольких факторов риска не ассоциировалось с увеличением риска ИБС [11].

В поперечном исследовании R.M. Abazid (2015) была показана связь ВЖТ с индексом коронарного кальция, к тому же эта ассоциация была более выраженной по сравнению с традиционными факторами риска ИБС [12]. Другими авторами установлена прямая корреляционная взаимосвязь между площадью ВЖТ и прогрессированием некальцинированных атеросклеротических бляшек, которая не зависела от других кардиоваскулярных факторов [13].

Показано, что удаление ПЖТ при липосакции не приводило к улучшению углеводного и липидного обмена, тогда как удаление части ВЖТ при оментэктомии в ходе бандажирования желудка способствовало снижению уровней глюкозы и инсулина в плазме крови пациентов [14, 15]. Более того, ПЖТ приписывают защитную роль в отношении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, особенно при депонировании ее в глютео-феморальной области [16].

Особую клиническую значимость в оценке кардиометаболического риска может иметь соотношение между объемами ВЖТ и ПЖТ: преобладание ВЖТ над подкожным жировым депо является определяющим фактором развития атеросклероза сонных артерий у лиц с сахарным диабетом, вне зависимости от абсолютных объемов жировой ткани [17]. Существует также предположение, что характер взаимосвязи ПЖТ с риском сердечно-сосудистых заболеваний может определяться количественными характеристиками ВЖТ. Так, сообщается, что в случае небольших объемов ВЖТ повышенное накопление ПЖТ имеет связь с признаками субклинического атеросклероза в виде увеличения толщины комплекса «интима-медиа» сонных артерий, в то время как при значительном накоплении ВЖТ тот же объем ПЖТ ассоциируется с существенно меньшей толщиной комплекса «интима-медиа» [18]. Тем не менее, конкретные механизмы, лежащие в основе потенциальных протективных эффектов ПЖТ в присутствии больших объемов ВЖТ, до сих пор не установлены.

Популяционные исследования подтверждают наличие гендерных различий в отношении влияния висцерального ожирения на кардиометаболический риск. Так, в исследовании D. Ditomasso и соавт. (2010) установлено, что ВЖТ демонстрирует наиболее стабильную и выраженную ассоциацию с коронарным кальцием у женщин, а поскольку у них был отмечен меньший, чем у мужчин, объем ВЖТ, это предполагает большую чувствительность женского пола к проатерогенным и провоспалительным эффектам жировой ткани [19].

Большой интерес представляют собой жировые депо, расположенные в непосредственной анатомической близости к миокарду и коронарным артериям. Эпикардиальная жировая ткань (ЭЖТ) рассматривается как один из возможных факторов сердечно-сосудистого риска ввиду ее метаболической и гуморальной активности, потенциального воздействия на состояние стенки коронарных артерий и миокард с помощью паракринных и вазокринных механизмов [20]. Как и в случае абдоминального висцерального жира, толщина ЭЖТ увеличивается при ожирении, однако данные последних исследований свидетельствуют о потенциальных различиях вклада повышенного накопления ЭЖТ и абдоминального ожирения в развитие и прогрессирование сердечно-сосудистой патологии. Избыточный объем абдоминальной жировой ткани ассоциируется преимущественно с развитием метаболического синдрома, тогда как эпикардиальное ожирение, особенно при накоплении жировой ткани в области левой атриовентрикулярной борозды, имеет преимущественную связь с коронарной болезнью сердца [21]. При этом ЭЖТ обладает большей способностью к захвату свободных жирных кислот и характеризуется меньшей скоростью утилизации глюкозы, по сравнению с другими жировыми депо [20]. В физиологических условиях это свойство является функционально оправданным, поскольку свободные жирные кислоты ответственны за 50–70% энергетической продукции сердца. Однако при ожирении метаболические особенности ЭЖТ способствуют преимущественной гипертрофии и развитию дисфункции данного жирового депо [20].

Особенности функционирования бурой жировой ткани у человека

Как известно, клеточный состав жировой ткани гетерогенен: и в подкожных, и в висцеральных жировых депо присутствует фракция собственно жировой ткани, представленная адипоцитами, и стромально-сосудистая фракция, представленная преадипоцитами, фибробластами, клетками эндотелия, гладкомышечными клетками, макрофагами и лимфоцитами [5]. В соответствии с метаболическими и функциональными особенностями адипоцитов в жировой фракции традиционно выделяют белую жировую ткань, которая преимущественно запасает энергию в виде триглицеридов, и бурую жировую ткань, которая специализируется на расщеплении жиров и отвечает за термогенез [22]. Эти качественные различия в составе жировой ткани также определяют степень кардиометаболического риска у пациентов.

Уникальные свойства бурой жировой ткани обусловлены наличием в митохондриях белка термогенина или разобщающего белка 1 [2]. Бурая жировая ткань в основном представлена у новорожденных и защищает их от переохлаждения. Долгое время считалось, что она отсутствует у взрослых людей, но последние данные опровергли эту гипотезу [23]. Включения бурых адипоцитов были обнаружены как в ПЖТ, так и в ВЖТ взрослых [23]. Бурая жировая ткань обладает потенциальным протективным эффектом по отношению к развитию общего ожирения. Ее стимуляция ведет к увеличению расходования избыточных энергетических запасов в организме, активации липолиза и, таким образом, вносит вклад в поддержание нормальной массы тела. Физиологическими стимуляторами бурой жировой ткани являются симпатическая нервная система (краткосрочная активация) и гормоны щитовидной железы (долгосрочная активация). Однако длительная хроническая активация бурой жировой ткани может приводить к запуску компенсаторных механизмов, направленных на сохранение запасов энергии (снижение содержания лептина, снижение активности симпатической нервной системы, гормонов щитовидной железы), предрасполагая к увеличению объема белой жировой ткани [23]. С возрастом наблюдается атрофия бурых адипоцитов, более выраженная у мужчин, чем у женщин, и усугубляющаяся при ожирении [22].

В исследованиях на животных было обнаружено, что, помимо классических бурых адипоцитов, под влиянием определенных стимулов могут образовываться индуцируемые бурые жировые клетки или так называемые бежевые адипоциты. К индукторам образования бежевой жировой ткани относятся холодная температура, β3-адренергические рецепторы и агонисты PPARγ-рецепторов (тиазолидиндионы) [24]. Это открытие позволяет рассматривать бурую жировую ткань в качестве терапевтической мишени при ожирении и ассоциированных метаболических и кардиоваскулярных патологиях.

Гормональная регуляция и гендерный диморфизм в распределении жировой ткани

Пол является важным фактором, определяющим региональное распределение жировой ткани в организме и его взаимосвязь с кардиометаболическими факторами риска [17]. Хотя механизмы, регулирующие половой диморфизм в перераспределении жировых отложений, не выяснены, характерные андроидные и гиноидные типы распределения жировой ткани появляются уже в период полового созревания, что свидетельствует об участии половых гормонов в этом процессе [25]. Предполагается, что у женщин ведущую роль в развитии висцерального ожирения и метаболических нарушений играют андрогены. В постменопаузальном периоде на фоне развивающегося дефицита эстрогенов у женщин сохраняется продукция андрогенов в надпочечниках, а жировая ткань становится единственным источником эстрогенов [26]. У мужчин, напротив, развитие висцерального ожирения, метаболического синдрома и формирование высокого сердечно-сосудистого риска ассоциируется с низким уровнем тестостерона [27].

Продукция циркулирующих эстрогенов жировой тканью происходит под влиянием фермента ароматазы. Фермент экспрессируется в белой жировой ткани и катализирует превращение андростендиона в эстрон с дальнейшей его внутриклеточной конверсией в эстрадиол – наиболее активный эстроген. Ароматаза активно функционирует как в женской, так и в мужской белой жировой ткани [28]. Ее активность увеличивается с возрастом, что может рассматриваться как своеобразная компенсаторная реакция женского организма в условиях дефицита эстрогенов [29]. Экспрессия ароматазы выше в глютеальном, чем в абдоминальном жировом депо, и не зависит от приема экзогенных эстрогенов [30]. Предполагается, что продукция эстрогенов посредством ароматазы происходит в стромальных клетках жировой ткани, а не в адипоцитах, как считалось ранее [31].

Эстрогены играют важную роль в перераспределении жировой ткани, способствуя преимущественному накоплению жира в подкожных депо и снижению объема висцеральной жировой ткани. Дефицит эстрогенов приводит к увеличению объема жировой ткани, причем наиболее значительно увеличивается именно висцеральное депо [32]. Однако механизмы, опосредующие данные эффекты, начинают проясняться только в последние годы.

Эстрадиол оказывает свое действие, связываясь с рецепторами, локализованными в цитоплазме и транслоцируемыми в ядро. В настоящее время доказано, что рецепторы могут также связываться с цитоплазматической мембраной. Идентифицировано два вида классических рецепторов к эстрадиолу: ERα и ERβ, а также их различные сплайсинговые варианты и новые формы эстрадиолсвязывающих белков: mER-Gαq, GPR30, эстрогенсвязанные рецепторы-гамма (ERR-γ). Установлено, что, помимо регуляции репродуктивной функции, эстрогены принимают активное участие в поддержании энергетического гомеостаза [33].

Под влиянием эстрадиола увеличивается экспрессия антилиполитических α2A-адренергических рецепторов в подкожной жировой клетчатке, в особенности в феморальной области, в то время как в ВЖТ данный эффект отсутствует [34]. Назначение эстрадиола крысам с удаленными яичниками приводило к увеличению утилизации глюкозы адипоцитами, снижению артериального давления, концентрации инсулина, увеличению экспрессии рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом-гамма (PPAR-γ) в адипоцитах, в то время как экспрессия PPAR-α возрастала в печени [35].

С другой стороны, в экспериментальных работах на мышах под влиянием 17β-эстрадиола было обнаружено увеличение экспрессии таких маркеров липолиза, как протеинкиназа А, гормончувствительная липаза, триглицеридлипаза, снижение активности липогенных генов и возрастание плотности рецепторов к лептину [32, 34, 36]. В совокупности эти процессы могут способствовать нормализации липидного обмена и снижению окислительного стресса в жировой ткани, а также обладают протективным эффектом в отношении развития гипертрофии адипоцитов [32, 34].

Кроме того, показано, что введение эстрадиола мышам вызывает увеличение транскрипции генов, специфичных для бурой жировой ткани и ответственных за утилизацию жирных кислот на эпигенетическом уровне [32].

Половые гормоны могут играть определенную роль в манифестации кардиоваскулярной патологии при ожирении. Делеция эстрогенового рецептора, связанного с G-белком (GPER), в норме регулирующего эндотелий-зависимую вазоконстрикцию и активность вазоактивных пептидов, приводила к ускорению процессов атерогенеза и усилению воспаления на фоне развития висцерального ожирения и продиабетического метаболического профиля [37]. В то же время имеются сведения о снижении массы подкожного жира, уровня холестерина и выраженности атеросклероза сосудов под влиянием андрогенов [38].

Иммунорегуляторные механизмы в поддержании гомеостаза жировой ткани

Как известно, одной из функций стероидных гормонов является их участие в иммунорегуляции. В то же время показано, что иммунные клетки широко представлены в жировой ткани, вносят вклад в развитие системного воспаления при ожирении и участвуют в атерогенезе [39, 40].

Наличие Т-лимфоцитов в жировой ткани было доказано сравнительно недавно. Данные об их роли в развитии ожирения и его осложнений являются немногочисленными. T-регуляторные лимфоциты (Treg) играют важную роль в подавлении воспаления [41]. Treg в норме составляют до 50–70% всех CD4+-клеток жировой ткани, в отличие от других тканей (включая селезенку, лимфатические узлы, легкие, печень), в которых численность Treg в норме не превышает 15% всех CD4+ лимфоцитов [41]. Примечательно, что висцеральная жировая ткань отличается высокой аккумуляцией Treg по сравнению с подкожным жировым депо [41]. Однако при развитии ожирения их количество значительно снижается [39].

Было показано, что Treg в жировой ткани составляют отдельную клеточную субпопуляцию, отличную от Тreg, обнаруживаемых на периферии и других тканях [41]. Treg-лимфоциты ВЖТ отличаются высокой экспрессией PPAR-γ, который является важным молекулярным регулятором их функциональной активности [42]. Под воздействием агонистов PPAR-γ-рецепторов, тиазолидиндионов, содержание Treg в жировой ткани увеличивается [43]. Специфичность Т-клеточных рецепторов (TCR) на Тreg-лимфоцитах жировой ткани отличается от Treg на периферии и в лимфоидных органах, а также от TCR нерегуляторных клеток жировой ткани [41]. Можно предположить, что в висцеральном жировом депо существуют специфические антигены, которые вызывают привлечение особой субпопуляции Treg, однако природа этих антигенов на сегодняшний день остается неустановленной.

Перенос Treg-лимфоцитов мышам с ожирением приводил к увеличению чувствительности к инсулину у животных, в то время как инактивация Treg вызывала спонтанное нарушение внутриклеточной передачи сигнала инсулина в жировой ткани, печени и мышцах [41]. Исследование in vitro показало, что протективное действие Treg в отношении инсулинорезистентности может быть связано с их способностью продуцировать IL-10 и таким образом подавлять локальное воспаление в жировой ткани [39].

В настоящее время отсутствует единое мнение о природе Treg-лимфоцитов в жировой ткани, равно как и объяснение их динамики по мере прогрессирования инсулинорезистентности. Возможными механизмами могут быть влияние адипокинов, активация T-клеток специфическими антигенами жировой ткани, влияние неблагоприятного микроокружения [41].

Обычно количество Treg-лимфоцитов обратно взаимосвязано с количеством Т-лимфоцитов-хелперов 17-го типа (Th17-лимфоцитов), обладающих провоспалительными свойствами. Факторы дифференцировки Th17 и Treg обладают антагонистической природой, их экспрессия является взаимоисключающей [44]. До недавнего времени сведения о Th17 в жировой ткани отсутствовали. Однако в последних публикациях появились данные, свидетельствующие об избыточной активации Th17 в жировой ткани при ожирении. Так, у мышей на диете с высоким содержанием жиров было зарегистрировано увеличение содержания CD4+IL-17+-Т-клеток в жировой ткани [40]. Стволовые клетки жировой ткани при добавлении к фракции мононуклеарных лейкоцитов периферической крови (фракция включала все клетки крови с несегментированными ядрами: лимфоциты и моноциты) in vitro способствовали увеличению секреции IL-17. Кроме того, секреция IL-17 свойственна клеткам из стромально-сосудистой фракции жировой ткани пациентов с ожирением, но отсутствует у лиц с нормальным весом. Это свидетельствует в пользу активации Th17-лимфоцитов при ожирении [45]. При этом количество Th17-лимфоцитов увеличивается исключительно в висцеральной жировой ткани «метаболически компрометированных» лиц с ожирением, в то время как у пациентов с ожирением и нормальным метаболическим профилем, а также у пациентов с нормальным весом активации Th17 выявлено не было [46].

Взаимосвязь Т-лимфоцитов и половых гормонов в реализации кардиометаболических эффектов жировой ткани

Установлена взаимосвязь между продукцией стероидных гормонов в жировой ткани и развитием локального субклинического воспаления. У мышей активность ароматазы в преадипоцитах возрастала под влиянием провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1β и Cox-2, продуцируемых мононуклеарными лейкоцитами [47]. Можно предположить, что активность ароматазы и продукция эстрадиола увеличиваются компенсаторно для подавления воспаления. Вероятно, нарушение продукции стероидных гормонов в процессе ожирения может быть одним из механизмов развития иммунорегуляторного дисбаланса в жировой ткани.

Активность различных субпопуляций Т-лимфоцитов находится в тесной зависимости от гормонального фона в организме. Так, было установлено, что 17β-эстрадиол усиливает супрессорную активность Treg-клеток посредством стимуляции продукции IL-10 и TGF-β1 [48]. Более того, наличие функционально активного эстрогенового рецептора ERα оказалось обязательным условием для нормального функционирования Treg-лимфоцитов [49]. В то же время эстрадиол ингибирует специфический транскрипционный фактор Th17-лимфоцитов RORγT, таким образом угнетая дифференцировку клеток в данном направлении [50].

Выявлены гендерные различия в стероидной регуляции активности иммунокомпетентных клеток. В частности, андрогены приводили к увеличению экспреcсии транскрипционного фактора FoxP3 у женщин, но не у мужчин [51]. В соответствии с последними данными, для мужчин характерна повышенная экспрессия рецептора PPAR-α, активация которого приводит к повышению продукции провоспалительных цитокинов IFN-γ и TNF-α, в то время как рецепторы PPAR-γ участвуют в подавлении воспаления [52].

В настоящее время доказано, что воспаление в стенке сосуда является важным фактором развития и усугубления атеросклероза [53, 54]. В ходе атерогенеза происходит аккумуляция моноцитов в субэндотелиальном пространстве или интиме сосудов, дифференцировка их в макрофаги и тучные клетки, которые секретируют провоспалительные цитокины и вызывают активацию Т-лимфоцитов. Как в жировой ткани при ожирении, так и в стенке сосуда при атеросклерозе провоспалительная субпопуляция Th1-лимфоцитов доминирует над Th2/Treg-лимфоцитами [53]. Важная роль в этом процессе может принадлежать нарушению соотношения между регуляторными и эффекторными субпопуляциями Т-лимфоцитов. Воздействия, направленные на нормализацию данного соотношения, ассоциировались со стабилизацией атеросклеротических бляшек и снижением моноцитоза в стенке сосуда [54].

Адипокины как медиаторы гормонально-клеточных эффектов в жировой ткани

Синтез стероидных гормонов и их функциональная активность в жировой ткани тесно взаимосвязаны с продукцией адипокинов – биологически активных веществ, продуцируемых преимущественно в жировой ткани. Адипокины способны оказывать как метаболические, так и иммуномодулирующие эффекты [55, 56].

Установлена ингибирующая роль эстрогенов в отношении продукции лептина [57, 58]. Учитывая, что лептин негативно влияет на пролиферативную активность FoxP3+-Т-регуляторных лимфоцитов, можно рассматривать данное свойство эстрогенов как один из механизмов подавления развития воспаления [55]. В то же время показано, что для эстрогенов характерен лептиноподобный эффект в отношении метаболизма: снижается потребление пищи и увеличивается расход энергии [59].

Данные в отношении влияния эстрогенов на продукцию адипонектина расходятся [57, 58]. В некоторых исследованиях было установлено подавление продукции адипонектина под влиянием эстрогенов [57]. Другие авторы доказали обратное [58]. Наиболее вероятно, что эстрогеновая стимуляция способствует увеличению синтеза адипонектина, поскольку при относительной гиперандрогении у женщин в постменопаузальном периоде продукция адипонектина снижается и формируются крупные висцеральные жировые депо [60]. Как известно, адипонектин рассматривается как адипокин с противовоспалительными и кардиопротективными свойствами, способствующий повышению чувствительности к инсулину [58]. Тем не менее, имеются данные, что адипонектин усиливает иммунный ответ с участием провоспалительных Th1- и Th17-лимфоцитов и может вносить вклад в развитие воспаления при ряде патологических состояний [56].

Актуальным является дальнейшее изучение роли адипокинов в реализации кардиометаболического риска и их взаимосвязи с функционированием иммунокомпетентных клеток в жировой ткани.

Заключение

Таким образом, современные сведения о патофизиологических механизмах, опосредующих связь висцерального ожирения и других факторов риска с развитием атеросклероза, все еще отражают недостаточную изученность этой проблемы. Тем не менее, в настоящее время существуют строгие доказательства того, что гормональный дисбаланс, дисрегуляция продукции адипоцитокинов, активация провоспалительных медиаторов и дисфункция субпопуляций Т-лимфоцитов при висцеральном ожирении действительно могут рассматриваться в качестве ключевых звеньев атерогенеза. На рисунке представлена обобщенная схема, отражающая вклад иммунных и гормональных механизмов в развитие кардиометаболического риска при висцеральном и подкожном ожирении (рис. 1). Несмотря на большое количество проведенных исследований, касающихся характера распределения и функциональной активности ВЖТ, поиск новых информативных маркеров, характеризующих участие ожирения в патогенезе сердечно-сосудистой патологии, открывает новые возможности стратификации кардиометаболического риска.

Рис. 1. Иммунометаболические и гормональные особенности жировой ткани в реализации кардиометаболического риска.

Особенности распределения жировой ткани при ожирении оказывают непосредственное влияние на патофизиологические процессы, которые лежат в основе повышения риска сердечно-сосудистых заболеваний. Висцеральное ожирение сопровождается развитием локального воспаления в жировой ткани, при котором снижаются выработка адипонектина и содержание противовоспалительных Т-регуляторных лимфоцитов, а продукция лептина и провоспалительных Th17-лимфоцитов, напротив, увеличивается. Это способствует развитию инсулинорезистентности и окислительного стресса и приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска. В норме развитие воспаления должно запускать компенсаторные процессы, такие как активация синтеза эстрогенов с помощью ароматазы в подкожной жировой ткани. Увеличение соотношения эстрогены/андрогены нормализует продукцию адипоцитокинов, иммунорегуляторные процессы и энергетический обмен в жировой ткани и обладает кардиопротективным эффектом. Нарушение равновесия между разнонаправленными эффектами жировой ткани является одним из ключевых звеньев повышенного кардиометаболического риска у пациентов с ожирением (По данным Polari L. et al., 2015; Stubbins R.E. et al., 2012; Al-Qahtani S.M. et al., 2016; Gormsen L.C. et al. 2012; Barton M., Prossnitz E.R., 2015; Feuerer M. et al., 2009; Cipolletta D., 2014; Chen Y. Et al., 2014; Pandolfi J.B. et al., 2016; VanSinderen M.L. et al., 2015; Tao Y. Et al., 2015; Subbaramaiah K. Et al., 2011; McKarns S., 2015; Chen R.Y. etal., 2015; Kasahara K., 2014).

Дополнительная информация

Источник финансирования

Работа выполнена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Список литературы

1. ВОЗ. Ожирение и избыточный вес // Информационный бюллетень. – 2015. – №311. [WHO. Obesity and overweight. Fact sheet. 2015;311.] available from http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/ru/ ссылка активна на 1.09.2017

2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Патогенетические аспекты ожирения // Ожирение и метаболизм. – 2004. – Т. 1. – №. 1. – С. 3–9. [Dedov II, Mel'nichenko GA, Romantsova TI. Patogeneticheskie aspekty ozhireniya. Obesity and metabolism. 2004;1(1):3–9. (In Russ)]. doi: 10.14341/2071-8713-517

3. Romero-Corral A, Montori VM, Somers VK, et al. Association of bodyweight with total mortality and with cardiovascular events in coronary artery disease: a systematic review of cohort studies. The Lancet. 2006;368(9536):666-678. doi: 10.1016/s0140-6736(06)69251-9.

4. Lavie CJ, Milani RV, Artham SM, et al. The Obesity Paradox, Weight Loss, and Coronary Disease. The American Journal of Medicine. 2009;122(12):1106-1114. doi: 10.1016/j.amjmed.2009.06.006.

5. Coutinho T, Goel K, Corrêa de Sá D, et al. Central Obesity and Survival in Subjects With Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol. 2011;57(19):1877-1886. doi: 10.1016/j.jacc.2010.11.058.

6. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2016;37(29):2315-2381. doi: 10.1093/eurheartj/ehw106.

7. Shah RV, Murthy VL, Abbasi SA, et al. Visceral Adiposity and the Risk of Metabolic Syndrome Across Body Mass Index. JACC: Cardiovascular Imaging. 2014;7(12):1221-1235. doi: 10.1016/j.jcmg.2014.07.017.

8. Fisher FM, McTernan PG, Valsamakis G, et al. Differences in Adiponectin Protein Expression: Effect of Fat Depots and Type 2 Diabetic Status. Horm Metab Res. 2002;34(11/12):650-654. doi: 10.1055/s-2002-38246.

9. McTernan PG, McTernan CL, Chetty R, et al. Increased Resistin Gene and Protein Expression in Human Abdominal Adipose Tissue. J Clin Endocr Metab. 2002;87(5):2407-2407. doi: 10.1210/jcem.87.5.8627.

10. Hiuge-Shimizu A, Kishida K, Funahashi T, et al. Coexistence of Visceral Fat and Multiple Risk Factor Accumulations is Strongly Associated with Coronary Artery Disease in Japanese (The VACATION-J Study). Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. 2012;19(7):657-663. doi: 10.5551/jat.13037.

11. Abazid R, Kattea M, Sayed S, et al. Visceral adipose tissue influences on coronary artery calcification at young and middle-age groups using computed tomography angiography. Avicenna Journal of Medicine. 2015;5(3):83. doi: 10.4103/2231-0770.160242.

12. Kang SJ, Kim D, Park HE, et al. Visceral adipose tissue area is associated with coronary stenosis and noncalcified plaques. Int J Obes. 2013;38(2):272-278. doi: 10.1038/ijo.2013.105.

13. Thörne A, Lönnqvist F, Apelman J, et al. A pilot study of long-term effects of a novel obesity treatment: omentectomy in connection with adjustable gastric banding. Int J Obes. 2002;26(2):193-199. doi: 10.1038/sj.ijo.0801871.

14. Klein S, Fontana L, Young VL, et al. Absence of an Effect of Liposuction on Insulin Action and Risk Factors for Coronary Heart Disease. N Engl J Med. 2004;350(25):2549-2557. doi: 10.1056/NEJMoa033179.

15. Manolopoulos KN, Karpe F, Frayn KN. Gluteofemoral body fat as a determinant of metabolic health. Int J Obes. 2010;34(6):949-959. doi: 10.1038/ijo.2009.286.

16. Kaess BM, Pedley A, Massaro JM, et al. The ratio of visceral to subcutaneous fat, a metric of body fat distribution, is a unique correlate of cardiometabolic risk. Diabetologia. 2012;55(10):2622-2630. doi: 10.1007/s00125-012-2639-5.

17. Wildman RP, Janssen I, Khan UI, et al. Subcutaneous adipose tissue in relation to subclinical atherosclerosis and cardiometabolic risk factors in midlife women. Am J Clin Nutr. 2011;93(4):719-726. doi: 10.3945/ajcn.110.007153.

18. DiTomasso D, Carnethon MR, Wright CM, Allison MA. The associations between visceral fat and calcified atherosclerosis are stronger in women than men. Atherosclerosis. 2010;208(2):531-536. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2009.08.015.

19. Talman AH, Psaltis PJ, Cameron JD, et al. Epicardial adipose tissue: far more than a fat depot. Cardiovasc Diagn Ther. 2014;4(6):416–429. doi: 10.3978/j.issn.2223-3652.2014.11.05

20. Wu F-Z, Wu CC, Kuo P-L, Wu M-T. Differential impacts of cardiac and abdominal ectopic fat deposits on cardiometabolic risk stratification. BMC Cardiovasc Disord. 2016;16(1). doi: 10.1186/s12872-016-0195-5.

21. Saely CH, Geiger K, Drexel H. Brown versus White Adipose Tissue: A Mini-Review. Gerontology. 2012;58(1):15-23. doi: 10.1159/000321319.

22. Tam CS, Lecoultre V, Ravussin E. Brown Adipose Tissue: Mechanisms and Potential Therapeutic Targets. Circulation. 2012;125(22):2782-2791. doi: 10.1161/circulationaha.111.042929.

23. Lidell ME, Betz MJ, Enerbäck S. Brown adipose tissue and its therapeutic potential. J Intern Med. 2014;276(4):364-377. doi: 10.1111/joim.12255.

24. Stevens J, Katz EG, Huxley RR. Associations between gender, age and waist circumference. Eur J Clin Nutr. 2009;64(1):6-15. doi: 10.1038/ejcn.2009.101.

25. Phillips GB, Jing T, Heymsfield SB. Does insulin resistance, visceral adiposity, or a sex hormone alteration underlie the metabolic syndrome? Studies in women. Metabolism. 2008;57(6):838-844. doi: 10.1016/j.metabol.2008.01.029.

26. Wang C, Jackson G, Jones TH, et al. Low Testosterone Associated With Obesity and the Metabolic Syndrome Contributes to Sexual Dysfunction and Cardiovascular Disease Risk in Men With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2011;34(7):1669-1675. doi: 10.2337/dc10-2339.

27. Polari L, Yatkin E, Martínez Chacón MG, et al. Weight gain and inflammation regulate aromatase expression in male adipose tissue, as evidenced by reporter gene activity. Mol Cell Endocrinol. 2015;412:123-130. doi: 10.1016/j.mce.2015.06.002.

28. Nelson LR, Bulun SE. Estrogen production and action. J Am Acad Dermatol. 2001;45(3):S116-S124. doi: 10.1067/mjd.2001.117432.

29. Misso ML, Jang C, Adams J, et al. Adipose aromatase gene expression is greater in older women and is unaffected by postmenopausal estrogen therapy. Menopause. 2005;12(2):210-215. doi: 10.1097/00042192-200512020-00016.

30. Docanto MM, Yang F, Callaghan B, et al. Ghrelin and des-acyl ghrelin inhibit aromatase expression and activity in human adipose stromal cells: suppression of cAMP as a possible mechanism. Breast Cancer Res Treat. 2014;147(1):193-201. doi: 10.1007/s10549-014-3060-1.

31. Al-Qahtani SM, Bryzgalova G, Valladolid-Acebes I, et al. 17β-Estradiol suppresses visceral adipogenesis and activates brown adipose tissue-specific gene expression. Horm Mol Biol Clin Investig. 2016;0(0). doi: 10.1515/hmbci-2016-0031.

32. Sinchak K, Wagner EJ. Estradiol signaling in the regulation of reproduction and energy balance. Front Neuroendocrinol. 2012;33(4):342-363. doi: 10.1016/j.yfrne.2012.08.004.

33. Gormsen LC, Host C, Hjerrild BE, et al. Estradiol acutely inhibits whole body lipid oxidation and attenuates lipolysis in subcutaneous adipose tissue: a randomized, placebo-controlled study in postmenopausal women. European Journal of Endocrinology. 2012;167(4):543-551. doi: 10.1530/eje-12-0422.

34. Abeles EdG, Cordeiro LMdS, Martins AdS, et al. Estrogen therapy attenuates adiposity markers in spontaneously hypertensive rats. Metabolism. 2012;61(8):1100-1107. doi: 10.1016/j.metabol.2011.12.015.

35. Stubbins RE, Najjar K, Holcomb VB, et al. Oestrogen alters adipocyte biology and protects female mice from adipocyte inflammation and insulin resistance. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2012;14(1):58-66. doi: 10.1111/j.1463-1326.2011.01488.x.

36. Barton M, Prossnitz ER. Emerging roles of GPER in diabetes and atherosclerosis. Trends Endocrinol Metab. 2015;26(4):185-192. doi: 10.1016/j.tem.2015.02.003.

37. Fagman JB, Wilhelmson AS, Motta BM, et al. The androgen receptor confers protection against diet-induced atherosclerosis, obesity, and dyslipidemia in female mice. The FASEB Journal. 2014;29(4):1540-1550. doi: 10.1096/fj.14-259234.

38. Feuerer M, Herrero L, Cipolletta D, et al. Lean, but not obese, fat is enriched for a unique population of regulatory T cells that affect metabolic parameters. Nat Med. 2009;15(8):930-939. doi: 10.1038/nm.2002.

39. Moser M, Chen Y, Tian J, et al. Adipose Tissue Dendritic Cells Enhances Inflammation by Prompting the Generation of Th17 Cells. PLoS One. 2014;9(3):e92450. doi: 10.1371/journal.pone.0092450.

40. Cipolletta D. Adipose tissue-resident regulatory T cells: phenotypic specialization, functions and therapeutic potential. Immunology. 2014;142(4):517-525. doi: 10.1111/imm.12262.

41. Brooks-Worrell B, Narla R, Palmer JP. Biomarkers and immune-modulating therapies for Type 2 diabetes. Trends Immunol. 2012;33(11):546-553. doi: 10.1016/j.it.2012.07.002.

42. Lee B-C, Lee J. Cellular and molecular players in adipose tissue inflammation in the development of obesity-induced insulin resistance. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease. 2014;1842(3):446-462. doi: 10.1016/j.bbadis.2013.05.017.

43. Weaver CT, Hatton RD. Interplay between the TH17 and TReg cell lineages: a (co-)evolutionary perspective. Nature Reviews Immunology. 2009;9(12):883-889. doi: 10.1038/nri2660.

44. Eljaafari A, Robert M, Chehimi M, et al. Adipose Tissue–Derived Stem Cells From Obese Subjects Contribute to Inflammation and Reduced Insulin Response in Adipocytes Through Differential Regulation of the Th1/Th17 Balance and Monocyte Activation. Diabetes. 2015;64(7):2477-2488. doi: 10.2337/db15-0162.

45. Pandolfi JB, Ferraro AA, Sananez I, et al. ATP-Induced Inflammation Drives Tissue-Resident Th17 Cells in Metabolically Unhealthy Obesity. The Journal of Immunology. 2016;196(8):3287-3296. doi: 10.4049/jimmunol.1502506.

46. Subbaramaiah K, Howe LR, Bhardwaj P, et al. Obesity Is Associated with Inflammation and Elevated Aromatase Expression in the Mouse Mammary Gland. Cancer Prevention Research. 2011;4(3):329-346. doi: 10.1158/1940-6207.capr-10-0381.

47. Luo CY, Wang L, Sun C, Li DJ. Estrogen enhances the functions of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells that suppress osteoclast differentiation and bone resorption in vitro. Cellular and Molecular Immunology. 2010;8(1):50-58. doi: 10.1038/cmi.2010.54.

48. McKarns S. Selective deletion of estrogen receptor alpha in FoxP3+ CD4+ T cells influences peripheral T cell homeostasis. J Immunol, 2015;194(1 Supplement):184.21

49. Chen R-Y, Fan Y-M, Zhang Q, et al. Estradiol Inhibits Th17 Cell Differentiation through Inhibition ofRORγTTranscription by Recruiting the ERα/REA Complex to Estrogen Response Elements of theRORγTPromoter. The Journal of Immunology. 2015;194(8):4019-4028. doi: 10.4049/jimmunol.1400806.

50. Walecki M, Eisel F, Klug J, et al. Androgen receptor modulates Foxp3 expression in CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T-cells. Mol Biol Cell. 2015;26(15):2845-2857. doi: 10.1091/mbc.E14-08-1323.

51. Arredouani MS. New insights into androgenic immune regulation. OncoImmunology. 2014;3(9):e954968. doi: 10.4161/21624011.2014.954968.

52. Chalubinski M, Luczak E, Wojdan K, et al. Innate lymphoid cells type 2 – emerging immune regulators of obesity and atherosclerosis. Immunol Lett. 2016;179:43-46. doi: 10.1016/j.imlet.2016.09.007.

53. Kasahara K, Sasaki N, Yamashita T, et al. CD3 Antibody and IL-2 Complex Combination Therapy Inhibits Atherosclerosis by Augmenting a Regulatory Immune Response. Journal of the American Heart Association. 2014;3(2):e000719-e000719. doi: 10.1161/jaha.113.000719.

54. De Rosa V, Procaccini C, Calì G, et al. A Key Role of Leptin in the Control of Regulatory T Cell Proliferation. Immunity. 2007;26(2):241-255. doi: 10.1016/j.immuni.2007.01.011.

55. Jung MY, Kim HS, Hong HJ, et al. Adiponectin Induces Dendritic Cell Activation via PLC /JNK/NF- B Pathways, Leading to Th1 and Th17 Polarization. The Journal of Immunology. 2012;188(6):2592-2601. doi: 10.4049/jimmunol.1102588.

56. Chen X, Van Sinderen ML, Steinberg GR, et al. Effects of Estrogens on Adipokines and Glucose Homeostasis in Female Aromatase Knockout Mice. PLoS One. 2015;10(8):e0136143. doi: 10.1371/journal.pone.0136143.

57. Tao Y, Juan LI, Wei-Gang Z, et al. Effects of Estrogen on Insulin Sensitivity and Adipokines in Mice. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2015;37(3):269–273. doi: 10.3881/j.issn.1000-503X.2015.03.004

58. Gao Q, Mezei G, Nie Y, et al. Anorectic estrogen mimics leptin's effect on the rewiring of melanocortin cells and Stat3 signaling in obese animals. Nat Med. 2006;13(1):89-94. doi: 10.1038/nm1525.

59. Nishizawa H, Shimomura I, Kishida K, et al. Androgens Decrease Plasma Adiponectin, an Insulin-Sensitizing Adipocyte-Derived Protein. Diabetes. 2002;51(9):2734-2741. doi: 10.2337/diabetes.51.9.2734.


Об авторах

Ирина Вячеславовна Кологривова

ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», Томск


Россия

кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения функциональной и лабораторной диагностики


Конфликт интересов:

Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи



Ирина Владимировна Винницкая

ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», Томск


Россия

научный сотрудник отделения атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца


Конфликт интересов:

Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи



Ольга Анатольевна Кошельская

ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», Томск


Россия

доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца


Конфликт интересов:

Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи



Татьяна Евгеньевна Суслова

ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», Томск


Россия

кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения функциональной и лабораторной диагностики


Конфликт интересов:

Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи



Дополнительные файлы

1. Рис. 1. Иммунометаболические и гормональные особенности жировой ткани в реализации кардиометаболического риска.
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (50KB)    
Метаданные

Для цитирования:


Кологривова И.В., Винницкая И.В., Кошельская О.А., Суслова Т.Е. Висцеральное ожирение и кардиометаболический риск: особенности гормональной и иммунной регуляции. Ожирение и метаболизм. 2017;14(3):3-10. https://doi.org/10.14341/omet201733-10

For citation:


Kologrivova I.V., Vinnitskaya I.V., Koshelskaya O.A., Suslova T.E. Visceral obesity and cardiometabolic risk: features of hormonal and immune regulation. Obesity and metabolism. 2017;14(3):3-10. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/omet201733-10

Просмотров: 285


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2071-8713 (Print)
ISSN 2306-5524 (Online)