Взаимосвязь патогенеза атеросклероза и остеопороза

В последние годы многие исследования посвящены изучению взаимосвязи между развитием остеопороза и заболеваниями сердечно-сосудистой системы [1, 2, 3]. Значимость данной проблемы состоит в том, что каждое из указанных состояний в отдельности значительно снижает качество жизни, а их частое сочетание в старшей возрастной группе многократно усиливает данный эффект. Тем более, что данные состояния длительное время протекают бессимптомно, и одним из первых проявлений клинически значимого атеросклероза может являться инфаркт миокарда, а одним из первых проявлений остеопороза – переломы. При этом многими исследователями предполагается наличие общей патофизиологической основы и общих генетических факторов риска [4–7].

С одной стороны, существуют такие общие факторы риска, как возраст, курение, низкий уровень физической активности, злоупотребление алкоголем, дисгормональные состояния (например, менопауза) и так далее. Снижение физической активности у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями будет усиливать потерю костной массы. Существует и механико-реологическая точка зрения, согласно которой атеросклеротическое поражение артерий приводит к нарушению внутрикостной микроциркуляции, затем костного метаболизма, что, в свою очередь, способствует развитию остеопороза. С другой стороны, возможно, указанные состояния связывают и другие, более тонкие механизмы регуляции, что открывает новые общие точки приложения терапии нарушения костного метаболизма и сердечно-сосудистых заболеваний.

Кальцификация сосудистой стенки – не просто пассивный процесс преципитации и отложения фосфатов и кальция, а сложно организованный активный механизм, в значительной степени похожий на систему регуляции минерализации костной ткани [8]. К таким общим факторам регуляции относятся [9]:

-       BMP (белок морфогенеза костей);

-       RANKL и остеопротегерин;

-       щелочная фосфатаза;

-       остеопонтин;

-       витамин К и матриксный Gla-протеин;

-       остеонектин,

-       некоторые цитокины (в частности, интерлейкин-1, интерлейкин-6, ФНО-α);

-       эстрогены [10];

-       паратгормон;

-       гомоцистеин.

В частности, BMP, RANK-L, некоторые факторы воспаления обладают стимулирующим влиянием на процесс трансформации гладкомышечных клеток сосудов в остеобластоподобные клетки [9].

В 1979 г. был описан остеопонтин – кислый гликопротеин, который контролирует биоминерализацию путем имитирования кальцификации костной ткани. Этот протеин участвует не только в реконструкции костной ткани, но и в продукции цитокинов регулирования клеточной миграции, адгезии и дифференцировке различных клеток, проявляет про- и противовоспалительные качества.

Установлена ассоциация между содержанием остео понтина, жесткостью сосудистой стенки и кальцификацией атеромы. В нормальных сосудах этот белок отсутствует, но в больших количествах обнаруживается в кальцифицированных артериях. Выявлена прямая зависимость между содержанием остеопонтина и выраженостью кальцификации атеромы и стабильностью покрышки атеросклеротической бляшки [11].

О. Uz и соавт. (2009) показали, что концентрация остеопонтина плазмы крови коррелировала с уровнем коронарного кальция, измеренного мультиспиральной компьютерной томографией [12].

Данные Minoretti и соавт. (2006) свидетельствуют, что наличие остеопонтина ассоциируется с отложением кальция в однообразных атеросклеротичных бляшках. Авторами установлено, что остеопонтин является индикатором их стабильности [13]. Аналогичные данные приводятся и в работе R. Ohmori с соавт. (2003): уровень остеопонтина ассоциировался с наличием и выраженностью атеросклеротического поражения венечных артерий и тяжестью ИБС [14].

В диссертации А.А. Новицкой (2016) показано, что остеопонтин является маркером прогноза течения стабильной ИБС: у пациентов, подвергнутых коронарному шунтированию, с развившимися в течение трех лет сердечно-сосудистыми событиями перед операцией имеет место более высокий уровень остеопонтина. Также в этой работе установлено, что у мужчин со стабильной ИБС нарушения фосфорно-кальциевого обмена коррелировали со степенью выраженности атеросклероза и кальциноза коронарных артерий. Автор установила, что у пожилых пациентов со стабильной ИБС имеет место связь степени тяжести коронарного атеросклероза, оцененного по школе Syntax, с уровнем ионизированного кальция и остеопонтина [15].

Неколлагеновый белок костной ткани – остеонектин – также участвует в процессе атеросклероза: он усиленно экспрессируется клетками, присутствующими в стенке сосуда при прогрессировании атеросклероза, а именно при кальцификации атеросклеротической бляшки.

Как показали исследования З.А. Габбасова с соавт. (2006), у больных ИБС со стенозирующим атеросклерозом венечных артерий в периферической крови повышено содержание лимфоцитоподобных стромальных остеонектинположительных клеток-предшественников, экспрессирующих маркер остеогенной дифференцировки – остеонектин. Его содержание у больных ИБС было достоверно выше, чем у здоровых людей и пациентов с интактными венечными артериями [16]. В работе Ю.И. Рагино с соавт. (2010) выявлена повышенная концентрация остеонектина у мужчин со стенозирующим атеросклерозом и кальцинозом венечных артерий [17]. В работе Ю.И. Рагино с соавт. (2014) установлено, что концентрация остеопонтина у мужчин с коронарным атеросклерозом без острого коронарного синдрома была выше в 2,7 раза, а у мужчин с острым инфарктом миокарда – в 3,0 раза по сравнению с мужчинами контрольной группы. Были выявлены достоверные корреляции остеонектина с холестерином ЛПВП (r=0,497), триглицеридами (r=0,424), высокочувствительным С-реактивным белком (r=0,247), ФНО-α (r=0,355), ИЛ-6 (r=0,299), исходным уровнем продуктов перекисного окисления липидов в ЛПНП (r=0,455), резистентностью ЛПНП к окислению (r=0,391), наличием коронарного атеросклероза (r=0,317). Авторы делают вывод, что остеонектин играет важную роль в атерогенезе [18].

Известно, что витамин К является ко-фактором, необходимым для карбоксилирования определенных остатков глутамата в белках с образованием остатков гамма-карбоксиглутамата, то есть для синтеза Gla-протеинов [19]. С одной стороны, витамин К способствует формированию новой костной ткани и снижает частоту переломов в исследованиях in vivo [20]. В то же время Gla-протеин остеокальцин, в норме содержащийся в костной ткани, также был обнаружен и в кальцинированных атеросклеротических бляшках [21]. С другой стороны, еще один Gla-протеин – матриксный белок Gla – является мощным ингибитором кальцификации сосудистой стенки [22]. Повышая содержание матриксного Gla-протеина в сосудистой стенке, витамин К может противостоять индуцирующему влиянию остеокальцина на процесс ее кальцификации.

Одним из предполагаемых звеньев, связывающих патологию сердечно-сосудистой системы и костной ткани, является остеопротегерин.

Остеопротегерин, также известный как TNFRSF11B, OPG, OCIF, остеокластингибирующий фактор, представляет собой гликопротеин, относящийся к семейству рецепторов фактора некроза опухоли. Он конкурирует с RANK за связывание с RANKL, препятствуя тем самым его действию на клетки, ингибирует активацию остеокластов, а также стимулирует апоптоз остеокластов in vitro. Предполагается, что состояние костной ткани во многом определяется локальным соотношением RANKL/OPG.

Уровни остеопротегерина ассоциированы с кальцификацией коронарных артерий [23], а также с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний в общей популяции [24].

Одно из первых заключений о прогностической ценности уровней остеопротегерина как независимого фактора риска прогрессирования атеросклероза и развития сердечно-сосудистых заболеваний было сделано в проспективном 10-летнем исследовании Bruneck [25]. В ряде исследований аналогичные прогностические значения повышенных концентраций остеопротегерина были обнаружены и у лиц с сахарным диабетом 2 типа [26, 27], и у пациентов на гемодиализе [28].

В ходе проспективного рандомизированного исследования, посвященного наблюдению в течение 341 дня за 4463 пациентами с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, были получены следующие результаты: за время исследования было зарегистрировано 208 летальных исходов, связанных с сердечно-сосудистыми событиями, при этом исходные уровни остеопротегерина являлись серьезным предиктором развития сердечно-сосудистой смерти в течение 30 дней и 1 года наблюдения. Более высокие уровни остеопротегерина были взаимосвязаны как с ишемическими, так и с аритмическими осложнениями [29]. По предположению авторов, остеопротегерин может отражать или влиять на одно или несколько из следующих звеньев: развитие атеросклероза, ишемия мио карда, риск аритмий и степень левожелудочковой дис функции.

Уровни остеопротегерина отрицательно коррелируют с показателями функции левого желудочка и взаимосвязаны с развитием и прогрессированием сердечной недостаточности [30]. В свою очередь, пациенты, страдающие хронической сердечной недостаточностью, имеют более высокий риск возникновения переломов, связанных с остеопорозом, в особенности переломов бедра [31]. Некоторые исследователи предполагают участие в нейроэндокринной активации, связывающей изменения состояния костной ткани и развитие и прогрессирование сердечной недостаточности, таких активных веществ, как остеопротегерин, RANKL, NT-pro-BNP и адипонектин [32], интерлейкин-6 и ФНО-α [33], паратгормон и лептин [34].

В исследовании G.O. Andersen и соавт. (2011) было обнаружено, что у пациентов с острым инфарктом мио карда более высокие концентрации остеопротегерина были ассоциированы с более обширным размером инфаркта [35]. По заключению авторов, вероятность развития обширных инфарктов миокарда на фоне высоких уровней остеопротегерина возрастала приблизительно в 7 раз по сравнению с лицами, имеющими уровень остеопротегерина ниже медианы в 1,4 нг/мл.

Возможно, остеопротегерин играет защитную роль, предотвращая развитие атеросклероза и, как следствие, ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности, а его уровни повышаются компенсаторно в ответ на прогрессирование атеросклероза. Согласно данной точке зрения, повышенные концентрации остеопротегерина не влияют напрямую на развитие сердечно-сосудистых заболеваний, а являются отражением тяжести процесса. Косвенно подтверждает данное предположение исследование с назначением деносумаба, который представляет собой человеческое антитело к лиганду рецептора активатора ядерного фактора κβ (RANKL) и имитирует действие остеопротегерина на RANKL. В крупном исследовании (7868 женщин в постменопаузе) деносумаб был назначен для терапии остеопороза, при этом в ходе терапии в течение 36 месяцев не было выявлено повышения риска кардиоваскулярных заболеваний по сравнению с лицами, получающими плацебо [36].

Также имеет значение и тот факт, что и эндотелиальные клетки, и гладкомышечные клетки сосудов продуцируют и экспрессируют все звенья оси OPG/RANK/RANKL [37]. В исследовании in vitro RANKL вызывал дозозависимое повышение кальцификации в гладкомышечных клетках сосудов, чему противодействовал остеопротегерин [38]. Исследователи предположили, что RANKL, связываясь с RANK, через активацию внутриклеточных механизмов приводит к повышению выработки белка морфогенеза костей 4 (BMP 4) в гладкомышечных клетках сосудов, что, в свою очередь, индуцирует васкулярную кальцификацию. Остеопротегерин же, являясь антагонистом RANKL, может обладать ингибирующим действием на данный процесс.

В последние 20 лет многие исследования посвящены биологическим эффектам витамина Д, которые распространяются далеко за пределы влияния на обмен кальция. Рецепторы к витамину Д имеют гладкомышечные клетки сосудов, эндотелий, кардиомиоциты [39], Т- и В-лимфоциты, моноциты, макрофаги, дендритные клетки, натуральные киллеры [40] и ряд других. Активная форма витамина Д (1,25(OH)D), связавшись с рецептором к витамину Д, служит фактором ядерной транскрипции, индуцируя синтез белка [41]. Напрямую или опосредованно 1,25(OH)D регулирует более 200 генов, включая те, которые вовлечены в продукцию ренина, инсулина, высвобождение лимфоцитами цитокинов, продукцию кателицидина макрофагами, рост и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и кардиомиоцитов.

Дефицитом витамина 1,25(OH)D принято считать его уровень менее 20 нг/мл (50 нмоль/л), при этом некоторые исследователи полагают, что оптимальные концентрации этого витамина должны соответствовать уровню не менее 30 нг/мл [42]. Недостаточное или пониженное содержание витамина 1,25(OH)D в сыворотке крови было определено у пациентов с инфарктом миокарда, инсультом [43], сердечной недостаточностью [44], периферическим атеросклерозом [45], артериальной гипертонией [46], сахарным диабетом 2 типа [47, 46]. При этом у пациентов с сахарным диабетом 2 типа минимальное содержание витамина Д3 выявлено при абдоминальном типе ожирения, который, в свою очередь, сопровождается более выраженной инсулинорезистентностью, прогрессированием атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний [47]. Выявлены отрицательные корреляции концентраций витамина Д3 с уровнем триглицеридов [46].

Взаимосвязи между дефицитом витамина Д3 и последующим развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий были выявлены и у пациентов, исходно не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. В проспективном исследовании The Framingham Offspring Study (средний период наблюдения 5,4 года) среди 1739 участников различные сердечно-сосудистые события (фатальный или нефатальный инфаркт миокарда, ишемия миокарда, инсульт, сердечная недостаточность) развивались на 27% чаще у пациентов, имеющих пониженные уровни витамина Д3 [47].

Возможные патогенетические механизмы, которые могут связывать дефицит витамина Д3 и развитие сердечно-сосудистых заболеваний:

-       участие витамина 1,25(OH)D в регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы путем прямого подавления экспрессии гена ренина;

-       влияние витамина Д3 на пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, развитие воспаления и тромбоза, участие в регулировании дифференцировки моноцитов/макрофагов и секреции воспалительных цитокинов. Витамин Д3 препятствует кальцификации сосудов, блокируя высвобождение провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, тем самым предотвращая патологические изменения гладкомышечных клеток в стенках сосудов [49]. Иммуномодулирующие свойства витамина Д проявляются и в уменьшении генерации провоспалительных CD4+ Т хелперов 1 типа (Тh1) и увеличении числа и стимуляции эффектов противовоспалительных Т-хелперов 2 типа (Тh2) [50], что приводит к снижению содержания матриксных металлопротеиназ и торможению формирования атеросклеротической бляшки [51]. Дефицит витамина Д, в свою очередь, может повлиять на моноцитарную инфильтрацию и удержание холестерина в сосудистой стенке, нестабильность атеросклеротической бляшки [52, 53];

-       длительный хронический дефицит витамина Д3 приводит к развитию вторичного гиперпаратиреоза, что способствует развитию гипертрофии левого желудочка;

-       непосредственное влияние витамина Д3 на миокард: на клеточную регуляцию кардиомиоцитов, синтез предсердного натрийуретического пептида, поддержание баланса фибробласты/матриксные металлопротеиназы.

Тем не менее, несмотря на достаточно большой объем данных, свидетельствующих о негативной роли дефицита витамина Д3 на развитие нежелательных сердечно-сосудистых событий, пока назначение препаратов витамина Д3 с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний не получило широкого распространения. Связано это с тем, что продолжительных рандомизированных исследований, посвященных изучению влияния назначения с профилактической целью препаратов витамина Д на развитие сердечно-сосудистых заболеваний, значительно меньше. Одно из наиболее крупных включало 36 282 женщины в постменопаузе, которым были назначены сравнительно небольшие дозы витамина Д3 (200 МЕ дважды в день) и 500 мг кальция карбоната в одной подгруппе или плацебо в другой [54]. В течение 7-летнего периода наблюдений инфаркт миокарда или инсульт были зарегистрированы в 861 случае в первой подгруппе и в 852 случаях во второй. По заключению авторов, назначение витамина Д3 и кальция не повлияло на риск развития сердечно-сосудистых событий в течение всего периода наблюдений. Возможно, данные результаты связаны со сравнительно небольшой назначенной дозой витамина Д3, возможно, с параллельным назначением карбоната кальция.

Существует и альтернативная точка зрения, заключающаяся в том, что дефицит витамина Д3 является следствием, а не одной из причин развития сердечно-сосудистых заболеваний. Снижение витамина Д3 является результатом более низкой физической активности у пациентов с заболеваниями сердца и сосудов, нерегулярного пребывания на свежем воздухе, и, как следствие, более низкой инсоляции.

Но даже в случае назначения витамина Д3 для профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний остается открытым вопрос об оптимальной дозе препаратов, необходимой частоте их приема и оптимальном поддерживаемом уровне сывороточного 1,25(OH)D.

Также окончательно не выяснено, о каком виде применения витамина Д3 может идти речь, когда затрагивается вопрос о совместной терапии остеопороза и снижении риска развития сердечно-сосудистых событий: изолированное назначение витамина Д3 или все же его совместный прием с кальцием. Так, назначение исключительно препаратов кальция, без сочетания с витамином Д3, не снижает риск развития переломов [55]. При этом изолированное назначение препаратов кальция не только неэффективно в терапии остеопороза, но и может привести к негативным последствиям со стороны сердечно-сосудистой сис темы.

Влияние препаратов кальция на риск развития инфаркта миокарда и будущих сердечно-сосудистых событий было проанализировано в мета-анализе M.J. Bolland и соавт. в 2010 г. В мета-анализ было включено 11 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (11921 пациент, средний возраст на момент начала исследований более 40 лет), дизайн которых предполагал назначение кальция в дозе ≥500 мг в день [56]. Следует отметить, что был проведен анализ только тех исследований, в которых препараты кальция назначались без совместного приема с витамином Д3. Оценивались первичные конечные точки: время до развития инфаркта миокарда, инсульта, внезапной смерти; вторичной конечной точкой было время до смерти (смертность от всех причин). В ходе проведенного анализа было определено, что назначение кальция (без витамина Д3) на 30% увеличивало риск возникновения инфаркта миокарда и в несколько меньшей степени риск инсульта и смертность. В связи с полученными данными, по заключению авторов, переоценка роли назначения кальция для терапии остеопороза является вполне оправданной.

Изучив результаты различных исследований о назначении витамина Д3 в сочетании или без препаратов кальция в качестве совместной терапии и остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний, проведенных к 2010 г., Институт медицины США (Institute of Medicine, IOM) счел их неубедительными и противоречивыми [57], не раскрывающими истинных причинно-следственных связей. Кроме того, были получены данные, свидетельствующие о нелинейной зависимости между назначением витамина Д3 и развитием васкулярной кальцификации, неблагоприятных исходов со стороны сердечно-сосудистой системы, смертности от всех причин. По результатам ряда исследований, данная зависимость имеет U-образную форму с отражением низкого риска при умеренном уровне 1,25(OH)D и высокого риска как при низких, так и при высоких значениях содержания 1,25(OH)D в сыворотке [48, 58].

Все указанное не позволило рекомендовать более высокие дозы витамина Д3 для профилактики развития остеопороза, а также широко рекомендовать его назначение для предотвращения развития сердечно-сосудистых заболеваний и снижения общей смертности. IOM рекомендовал следующие суточные дозы витамина Д3: для детей до 1 года – 400 МЕ, для лиц в возрасте 1–70 лет – 600 МЕ, для людей старше 71 года – 800 МЕ.

В 2013 г. Y. Zheng с соавт. провели мета-анализ 42 рандомизированных контролируемых исследований, посвященных изучению влияния назначения витамина Д3 на смертность от всех причин. По выводам авторов, назначение витамина Д3 для снижения смертности от всех причин являлось эффективным при длительном его применении (не менее 3 лет) для следующих подгрупп: подгруппа женщин; пациенты моложе 80 лет; суточная доза 800 МЕ или менее; пациенты с изначальным дефицитом витамина Д (содержание в сыворотке менее 50 нмоль/л); пациенты, получавшие холекальциферол [59]. При этом заключений о структуре смертности сделано не было.

Систематический обзор G. Bjelakovic и соавт., 2014, посвященный изучению влияния назначения препаратов витамина Д3 на смертность у взрослого населения, не выявил значимого снижения сердечно-сосудистой смертности на фоне приема витамина Д3 [60], и в то же время статистически значимого повышения частоты развития сердечно-сосудистых нарушений при его приеме.

Таким образом, к настоящему моменту в научных источниках имеется большое количество свидетельств о наличии общих патогенетических механизмов в развитии остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. Однако достаточного количества достоверных сведений, позволивших бы составить новые практические рекомендации по совместной терапии двух данных состояний, пока не накоплено. Несомненно, проведение дальнейших исследований, затрагивающих решение этой проблемы, целесообразно и актуально.

Информация о конфликте интересов и финансировании

Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Работа выполнена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.