Отечественный опыт применения пэгвисоманта при акромегалии (многоцентровое ретроспективное исследование)

ВВЕДЕНИЕ

Акромегалия является редким нейроэндокринным заболеванием, обусловленным хронической гиперпродукцией гормона роста, при отсутствии адекватного лечения негативно влияющим на качество и продолжительность жизни пациентов [1]. Своевременное и адекватное лечение акромегалии позволяет предотвратить развитие необратимых осложнений и снизить смертность пациентов до общепопуляционного уровня [2]. Мультимодальный подход к лечению акромегалии включает хирургическое лечение, медикаментозную терапию и облучение.

Основным методом лечения является хирургический, однако несмотря на совершенствование нейрохирургических технологий, до 50% пациентов не достигают ремиссии заболевания и нуждаются в медикаментозной терапии [3]. Медикаментозное лечение может быть рекомендовано в качестве терапии первой линии пациентам, у которых оперативное вмешательство невозможно в связи с наличием противопоказаний, при отказе пациента от нейрохирургического лечения, а также в период ожидания максимального эффекта от лучевой терапии. Аналоги соматостатина (АС) первого поколения (октреотид и ланреотид) в настоящее время являются препаратами первой линии медикаментозного лечения [4]. Однако около 30–40% пациентов с акромегалией резистентны к терапии АС и, несмотря на титрацию дозы, могут длительное время находиться в активной стадии заболевания, что негативно влияет на качество жизни и прогноз заболевания [5]. Добавление каберголина к АС позволяет достичь биохимического контроля еще примерно у 50% пациентов, резистентных к максимальным дозам АС, однако в связи отсутствием рандомизированных контролируемых исследований эффективности каберголина при акромегалии, его применение в клинической практике ограничено [6][4]. АС второго поколения — пасиреотид — связывается с четырьмя из пяти рецепторов соматостатина и эффективен у части пациентов, резистентных к октреотиду и ланреотиду, однако в Российской Федерации (РФ) препарат не зарегистрирован [7].

С 2000 г. в мировой практике для лечения пациентов, резистентных к терапии АС, было предложено использовать пэгвисомант (ПЭГ) — генно-инженерный аналог эндогенного гормона роста, являющийся антагонистом его рецепторов. Функциональные особенности молекулы обусловлены конформационными изменениями, благодаря которым ПЭГ связывается с рецепторами гормона роста на поверхности клетки и препятствует их взаимодействию с эндогенным соматотропным гормоном. В результате нарушения передачи сигнала внутрь клетки происходит подавление секреции инсулиноподобного фактора роста — 1 (ИФР-1), что позволяет предупредить периферические эффекты избытка гормона роста [8]. В 2003 г. препарат был одобрен FDA. Опубликованные в 2021 г. последние результаты 14-летнего наблюдательного исследования ACROSTUDY продемонстрировали высокую эффективность ПЭГ: нормализация уровня ИФР-1 зафиксирована у 64% из 2221 пациента, включенного в исследование [9].

В конце 2018 г. ПЭГ был зарегистрирован в РФ в качестве второй линии медикаментозной терапии акромегалии, с 2020 г. препарат стал внедряться в клиническую практику. Однако ПЭГ недостаточно широко применяется в лечении больных акромегалией в России, что подтверждает анализ базы данных регистра опухолей гипоталамо-гипофизарной области (ОГГО) РФ.

Ведение национальных регистров эндокринных заболеваний позволяет оценивать эффективность различных лечебных подходов к ведению пациентов в реальной клинической практике. На сегодняшний день доступны данные по 19 национальным регистрам акромегалии, охватывающим более 16 000 пациентов [10]. В РФ база данных регистра ОГГО с регистром больных акромегалией ведется с 2005 г.

На 01.01.2024 г. общее количество пациентов с акромегалией составило 5126 случаев, общая распространенность акромегалии на территории РФ — 3,4 на 100 000 населения, ежегодная заболеваемость на 1 млн человек в 2021 году — 0,6 случая [11], что значительно ниже общемирового уровня. По данным крупного метаанализа (S. Crisafulli и соавт.) популяционных исследований в разных странах, распространенность акромегалии в мире составляет 5,9 на 100 000 населения. Медиана возраста на момент постановки диагноза — 45,1 года [ 33,7; 52,3], что согласуется с общемировыми данными. Из 4083 пациентов с акромегалией в РФ ремиссия отмечена только в 1900 случаях (46,8%). При этом нейрохирургическое лечение выполнено 43,4% пациентам, лучевая терапия проведена 13,6%, медикаментозное лечение получают 42,1%, больных. Согласно данным других национальных регистров, частота ремиссии акромегалии в среднем составляет 61,2%, нейрохирургическое вмешательство выполняется 78,8% пациентам, лучевая терапия — 26,8%, медикаментозную терапию получают 59,6%. Более низкий процент ремиссии акромегалии в РФ, может быть обусловлен низкой частотой проведения нейрохирургического лечения. При анализе структур терапии первой линии выявлено, что применение медикаментозной терапии, как первого этапа, сопоставимо с частотой нейрохирургического лечения (22% и 25%) [11].

На эффективность медикаментозной терапии существенное влияние оказывает оптимальный выбор препарата для быстрого достижения контроля заболевания. По данным регистра ОГГО, октреотид получают 75,7% больных акромегалией, ланреотид — 18,9%, каберголин — 16,5%, ПЭГ — 3,7%, бромокриптин — 2,8%. Несвоевременное назначение доступных препаратов второй линии при неэффективности терапии первой линии, в том числе может объяснять недостаточную эффективность лечения акромегалии в нашей стране [11].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить эффективность и безопасность терапии ПЭГ у больных с неудовлетворительным контролем акромегалии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Включены пациенты, получающие терапию ПЭГ, назначенную на базе 3 медицинских центров Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, г. Москва; ГБУЗ «Эндокринологический диспансер ДЗМ», г. Москва; ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, г. Москва) в период с 2019 по 2024 гг.

Изучаемая популяция

Пациенты с акромегалией, не достигшие биохимической ремиссии на фоне терапии АС.

Критерии включения: возраст 18 лет и старше, подтвержденный диагноз акромегалии, длительность непрерывного лечения ПЭГ не менее 2 месяцев.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции

Сплошной способ формирования выборки.

Дизайн исследования

Многоцентровое наблюдательное динамическое ретроспективное исследование.

Материалы и методы

В исследование были включены 199 пациентов, резистентных к терапии АС, которым была рекомендована терапия ПЭГ. Из них получали лечение 185 больных, информация об эффективности лечения получена у 147. В связи с ретроспективным исследованием некоторые данные предоставлены частично, количество пациентов (n) указано для каждого параметра отдельно.

Распределение пациентов по исследовательским центрам следующее: 64,3% — ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, г. Москва; 28,6% — ГБУЗ «Эндокринологический диспансер ДЗМ», г. Москва; 7,1% — ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, г. Москва.

Демографические сведения о пациентах (пол, возраст), данные анамнеза (продолжительность заболевания, наличие осложнений акромегалии, получаемое предшествующее лечение), результаты лабораторных данных, включавших определение уровней глюкозы, гликированного гемоглобина, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), данные инструментального обследования (магнитно-резонансной томографии (МРТ)), морфологического и иммуногистохимического (ИГХ) исследований были проанализированы из электронной истории болезни, выписных эпикризов и амбулаторных карт.

Для вычисления объема опухоли гипофиза использовалась следующая формула: ABC*π*/6, где АВС — размеры полуосей (сагиттальной, вертикальной и фронтальной) опухоли. При ИГХ исследовании оценивались тип гранулированности аденомы с помощью антител к низкомолекулярному кератину CAM 5.2 и экспрессия маркера клеточной пролиферации Ki-67.

Эффективность терапии оценивали по изменению уровня ИФР-1 в крови, определенного исходно и на фоне терапии ПЭГ. Биохимическую ремиссию акромегалии определяли как нормализацию уровня ИФР-1 соответственно референсного диапазона для данного возраста той лаборатории, в которой проводилось исследование. Безопасность лечения оценивали по данным о всех зарегистрированных нежелательных явлениях (НЯ).

Учитывая значительное преобладание пациентов, получающих терапию АС и ПЭГ, в исследовании проведена оценка эффективности комбинированной терапии. Оценка эффективности монотерапии ПЭГ требует большей выборки пациентов.

Статистический анализ

Обработка полученных результатов осуществлялась с помощью программ Microsoft Exсеl и Statistica v.13 (Tibco, США).

Количественные данные представлены в виде медианы и межквартильного интервала — Ме [Q1; Q3], качественные признаки представлены в виде абсолютного и относительного значения n (%).

Для оценки корреляции между параметрами использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. При сравнении двух связанных между собой групп по количественным признакам применялся критерий Уилкоксона. Уровень статистической значимости принимался за р<0,05. При множественном сравнении применялась поправка Бонферрони.

Этическая экспертиза

Протокол исследования одобрен на заседании локального этического комитета ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России от 24.07.2024 протокол № 14.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Общая характеристика пациентов

В исследование были включены 199 пациентов, из них 45,7% мужчин и 54,3% женщин. Общая клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Средний возраст пациентов на момент инициации терапии ПЭГ составлял 44 года [ 35; 56]. В целом, средняя длительность заболевания до установления диагноза акромегалии составила 4 года [ 1; 8] (максимум — 37 лет), до инициации терапии ПЭГ — 6 лет [ 3; 11] (максимум 39 лет). Медиана ИМТ на момент инициации терапии ПЭГ составила 30,05 кг/м² [ 26,17; 34,32].

7,5% пациентов (n=15) не имели осложнений акромегалии на момент назначения ПЭГ, в то время как у 184 пациентов были диагностированы различные осложнения. 119 пациентов имели 3 и более осложнений. На момент инициации терапии ПЭГ 55,3% пациентов имели нарушения углеводного обмена. Медиана уровней АЛТ и АСТ исходно не превышала нормальных значений и составила 14,8 Ед/л [ 10,7; 22,6] и 17 Ед/л [ 14; 21,1] соответственно.

Хирургическое лечение было проведено у 173 пациентов, из них у 49 — в сочетании с лучевой терапией. 13,1% пациентам не проведено нейрохирургическое лечение по различным причинам (наличие противопоказаний, отказ пациента). До начала лечения ПЭГ все пациенты получали медикаментозную терапию АС, из них 53,3% получали ланреотид, 46,7% — октреотид. Медиана суточной дозы ланреотида составила 120 мг [ 120; 120], октреотида — 30 мг [ 30; 40]. Непереносимость АС, потребовавшая отмены препарата, зафиксирована у 4 (2%) пациентов. 38,2% пациентов до инициации терапии ПЭГ получали комбинированную терапию АС и каберголином (рис. 1).

Характеристика аденом гипофиза

На момент постановки диагноза акромегалии у 153 пациентов была выявлена макроаденома гипофиза (рис. 2), экстраселлярный рост опухоли гипофиза зафиксирован в 138 (87,9%) случаях. Медиана объема опухоли исходно составила 4394,2 мм³ [ 1318,8; 8138,9]. Общая характеристика аденомы гипофиза представлена в таблице 2.

К моменту инициации терапии ПЭГ остаточная ткань опухоли размерами более 10 мм отмечена у 121 больного, медиана объема опухоли составила 967,1 мм³ [ 263,8; 3758,8], экстраселлярный рост опухоли гипофиза сохранялся у 134 (87,0%) больных. При последнем МР-обследовании на фоне терапии ПЭГ макроаденома визуализировалась у 84 пациентов, медиана объема опухоли — 1105,3 мм³ [ 196,4; 3441,4], экстраселлярный рост отмечался у 96 пациентов (рис. 2). Размер аденомы гипофиза на фоне терапии ПЭГ статистически значимо не различался (р=0,221). Тем не менее у 19 пациентов (15,8%) отмечалось увеличение размеров опухоли на фоне терапии ПЭГ. Увеличение размера опухоли наблюдалось у 13 пациентов (12,7%) от всех пациентов на комбинированной терапии и у 6 пациентов (33,3%) из 18 на монотерапии ПЭГ.

Данные иммуногистохимического исследования послеоперационного материала были доступны у 53 пациентов, редкогранулированные соматотропиномы встречались в 75,5% случаев, плотногранулированные — в 18,9%. По результатам исследования, у 55 больных медиана индекса пролиферативной активности в опухоли (индекс Ki-67) составила 5% [ 2,2; 8,8].

Характеристика лечения ПЭГ

Наиболее часто (86,5%) ПЭГ назначался в дополнение к лечению АС, 13,5% пациентов получали монотерапию антагонистом рецептора гормона роста.

На момент назначения АС медиана уровня ИФР-1 составила 603,9 нг/мл [ 456; 817,2], на фоне лечения уровень ИФР-1 в среднем снизился на 27,7% от исходных значений и на момент инициации терапии ПЭГ медиана уровня ИФР-1 составила 395,15 нг/мл [ 328; 560,4].

На момент инициации терапии 141 (76,2%) больному назначен ПЭГ в стартовой дозе 10 мг/сутки, 41 пациенту (22,2%) — в дозе 15 мг/сутки, в редких случаях начальная доза составляла 20 (1,1%) и 30 мг/сутки (0,5%). Общая характеристика лечения пациентов ПЭГ представлена в таблице 3.

На момент последнего обследования 57 (39%) пациентов продолжали принимать препарат в начальной дозе 10 мг/сут, 35 (24%) больных получали дозу 15 мг/сут, у 39 (26,7%) суточная доза была увеличена до 20 мг, 15 (10,3%) пациентов получали препарат в максимальной разрешенной дозе 30 мг/сут (рис. 3). Медиана суточной дозы составила 15 мг/сут [ 10; 20].

Корреляционный анализ по Спирмену показал наличие прямой зависимости между дозой ПЭГ, получаемой на момент последнего обследования, и последними значениями ИМТ (r=0,33; р<0,001) и уровня HbA_1c (r=0,32; р<0,001). Также отмечена прямая корреляция между получаемой дозой ПЭГ и уровнем ИФР-1 на момент инициации терапии (r=0,39; р<0,001) (рис. 4).

Медиана продолжительности лечения ПЭГ составила 25 месяцев [ 13; 38] (минимум 2 месяца, максимум 47 месяцев). Терапия ПЭГ показала высокую эффективность в отношении снижения уровня ИФР-1: медиана уровня ИФР-1, отмеченная на фоне лечения АС на момент инициации терапии ПЭГ, снизилась с 395,15 нг/мл [ 328,0; 560,4] до 214,6 [ 145,5; 316,4] на момент последнего обследования (р<0,001) (рис. 5). В процессе проведенного ретроспективного исследования было выявлено, что у пациентов, получавших терапию ПЭГ, зарегистрирован более высокий процент снижения уровня ИФР-1, чем на фоне монотерапии АС [ 47,7 против 27,7% (Ме)].

Биохимическая ремиссия акромегалии на фоне лечения ПЭГ была достигнута в 85 (70,8%) случаях.

При анализе причин отсутствия ремиссии отмечается прямая зависимость между итоговым уровнем ИФР-1 и ИФР-1 на момент инициации терапии ПЭГ (r=0,30; р<0,001), а также прямая зависимость с ИМТ на момент последнего обследования (r=0,26; р<0,001), что требует назначения более высоких доз ПЭГ у пациентов с ожирением.

При сравнении групп пациентов, достигших и не достигших контроля акромегалии на фоне терапии ПЭГ, по ИМТ, возрасту, длительности заболевания, количеству осложнений и видам предыдущего лечения после поправки на множественные сравнения статистически значимых различий выявлено не было.

Статистически достоверного улучшения углеводного обмена на фоне терапии ПЭГ не выявлено (р=0,057), однако отмечалось незначительное снижение гликемии натощак [ 5,7 против 6,1 ммоль/л (Ме)] и HbA_1c [ 5,9 против 6,1% (Ме)].

В целом, по нашим данным, отмечалась хорошая переносимость препарата. На фоне терапии показатели печеночных трансаминаз не выходили за пределы референсных показателей: медиана уровня АЛТ на момент последнего обследования составила 17 Ед/л [ 12,9; 24], АСТ — 18,7 Ед/л [ 15; 22,3]. Лишь в одном случае зафиксировано значительное повышение трансаминаз >3 от верхней границы нормы (ВГН), потребовавшее прекращения терапии ПЭГ.

Во время лечения НЯ были зарегистрированы у 58 (39,5%) из 147 пациентов, включенных в анализ. Наиболее часто регистрируемыми НЯ явились липогипертрофия/изменения в местах инъекций — в 38 (25,7%) случаях, головная боль — у 15 (10,1%) пациентов, повышение трансаминаз — 11 (7,4%) (табл. 4).

ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно международному консенсусу [12], стратегической целью лечения акромегалии является нормализация уровня ИФР-1 соответственно возрасту как основное условие для увеличения продолжительности и повышения качества жизни больных. Длительное отсутствие биохимической ремиссии акромегалии приводит к высокой частоте осложнений, инвалидизации и повышенной смертности. Лечение акромегалии монотерапией АС пролонгированного действия в качестве основного лечения или в дополнение к хирургическому вмешательству, или лучевой терапии позволяет достичь биохимической ремиссии в среднем у 40% пациентов [13].

ПЭГ является первым и в настоящее время единственным доступным в клинической практике препаратом из класса антагонистов рецепторов гормона роста для медикаментозного биохимического контроля акромегалии. Благодаря более чем 20-летнему опыту применения в мировой практике его эффективность и безопасность хорошо известны. Тем не менее некоторые аспекты его широкого применения в клинической практике до сих пор остаются спорными [14]. В первых клинических исследованиях была продемонстрирована высокая эффективность терапии ПЭГ: нормализация уровня ИФР-1 наблюдалась более чем у 90% пациентов [15]. Международное обсервационное исследование ACROSTUDY в реальной клинической практике показало несколько меньшую эффективность: контроль акромегалии в среднем был достигнут в 64% случаев [9]. Ранее были опубликованы первые отечественные результаты использования ПЭГ [17][18], однако в нашем исследовании впервые проведена оценка частоты ремиссии на фоне лечения ПЭГ на большой когорте больных: у 70,8% пациентов, резистентных к многолетнему лечению АС, была достигнута стойкая биохимическая ремиссия, что согласуется с мировыми данными.

К неудовлетворительным результатам лечения может приводить запоздалая диагностика акромегалии, несмотря на типичные изменения внешности. Время между появлением первых симптомов заболевания и диагностикой акромегалии, по данным разных национальных регистров, составляет в среднем от 5 до 15 лет [17]. Согласно данным настоящего исследования, медиана длительности акромегалии от момента первых изменений внешности до установления диагноза составила 4 года [ 1; 8], максимальная продолжительность — 37 лет. Возможными причинами поздней диагностики могут быть низкая осведомленность врачей первичного звена относительно данной патологии, позднее обращение пациентов к врачу из-за недооценки симптомов заболевания.

На показатель эффективности лечения ПЭГ существенное влияние оказывает и длительность заболевания до инициации терапии, которая, как правило сопряжена с продолжительной монотерапией АС. В соответствии с проектом российских клинических рекомендаций первоначальная оценка эффективности терапии АС должна проводиться через 3 месяца после начала лечения. Под резистентностью к АС в настоящее время подразумевается отсутствие биохимического и опухолевого ответа на проводимое лечение в максимальной дозе в течение 6 месяцев [4]. Однако в реальной клинической практике больные в течение многих лет могут находиться в активной стадии заболевания с эскалацией дозы АС до максимальной или уменьшением интервала между инъекциями. Неоправданно длительное ожидание терапевтического эффекта приводит к отсроченному переходу на комбинированную терапию и снижению эффективности лечения. Медиана длительности акромегалии с момента установления диагноза до инициации терапии ПЭГ в нашей когорте пациентов составила 6 лет [ 3; 11], максимальная длительность заболевания достигала 39 лет.

На эффективность терапии ПЭГ в отношении нормализации уровня ИФР-1 могут влиять демографические и клинические характеристики пациентов. В ранее проведенных исследованиях были получены противоречивые результаты о влиянии возраста, пола, ИМТ и предшествующего лечения на контроль акромегалии. Рядом исследователей было показано, что мужской пол, нормальный ИМТ, отсутствие нарушений углеводного обмена, лучевая терапия в анамнезе могут быть предикторами, ассоциированными с лучшей чувствительностью к терапии ПЭГ [ 18, 19]. В нашей когорте пациентов было примерно равное соотношение мужчин и женщин с незначительным преобладанием женщин (54,3%). Медиана возраста на момент инициации терапии составила 44 года [ 35; 56]. Большинство пациентов имели избыточную массу тела или ожирение на момент инициации терапии ПЭГ, ИМТ в среднем составлял 30,05 кг/м² [ 26,17; 34,32]. Нарушения углеводного обмена встречались более чем у половины пациентов (55,3%). Остаточная опухолевая ткань преимущественно превышала 10 мм (72,5%). Преобладали редкогранулированные аденомы гипофиза (75,5%). Хирургическое лечение было проведено 173 пациентам (86,9%), 36 из них — повторно. Лучевая терапия назначалась 49 больным (24,6%). Всем пациентам до инициации терапии ПЭГ назначались АС пролонгированного действия, частота назначения октреотида и ланреотида составила 46,7% и 53,3% соответственно.

Согласно результатам международных клинических исследований эффективность пролонгированных форм октреотида и ланреотида в достижении контроля акромегалии сопоставима [20–22]. При оценке эффективности лечения акромегалии в реальной клинической практике, по итогам анализа единого Российского регистра пациентов с ОГГО, были получены данные, что пациенты, получающие ланреотид пролонгированного действия, чаще достигают биохимического контроля заболевания по сравнению с пролонгированным октреотидом (51% против 24%) [23]. Также опыт ряда исследователей показывает, что у части больных акромегалией замена октеротида при недостаточной эффективности на ланреотид может дать положительный эффект [24]. Однако в нашей когорте пациентов, резистентных к терапии АС, доли пациентов, получающих октреотид и ланреотид, были равными.

Оценку эффективности терапии ПЭГ рекомендуется проводить через 4–6 недель после начала лечения путем измерения уровня ИФР-1. По данным литературы, значимое снижение уровня ИФР-1 на фоне терапии ПЭГ наблюдалось уже через 2 недели терапии, и при правильной титрации дозы нормализация уровня ИФР-1 наблюдалась в 85% случаев [25][26]. При этом в ряде исследований была показана наибольшая эффективность терапии антагонистами гормона роста при длительности лечения более 2 лет [27]. В нашем исследовании медиана длительности лечения составила 25 месяцев [ 13; 38]. Медиана суточной дозы на момент инициации терапии составила 10 мг, средняя суточная доза ПЭГ для большинства пациентов на момент последнего наблюдения составила 15 мг. Биохимический контроль был достигнут у 70,8% пациентов, что, в целом, сопоставимо с данными мировой практики. По результатам исследования ACROSTUDY, применение ПЭГ в средней дозе 18 мг в сутки позволило достичь нормализации уровня ИФР-1 в 73% случаев, при этом по мере увеличения длительности лечения требовалась постепенная эскалация дозы препарата (с 14 до 18 мг/сут) [15].

Согласно клиническим наблюдениям, чувствительность к ПЭГ зависит от исходного уровня ИФР-1. Более высокая стартовая доза и быстрая титрация необходима у пациентов с уровнем ИФР-1, превышающим верхнюю границы нормы более чем в 2 раза. Эффективность терапии ПЭГ повышается по мере титрации дозы [31]. Наши результаты подтвердили данные других исследователей о наличии прямой зависимости между дозой ПЭГ, получаемой на момент последнего обследования, и уровнем ИФР-1 на момент инициации терапии [32]. Можно предположить, что при продолжении терапии ПЭГ, а также назначении стартовой дозы 15 мг пациентам с исходным уровнем ИФР-1>2ВГН, стойкая биохимическая ремиссия будет достигнута еще в большем количестве случаев.

Немаловажной задачей является внедрение персонализированного подхода в лечении акромегалии путем ранней идентификации биомаркеров для прогностической оценки чувствительности опухоли к медикаментозной терапии. Несмотря на имеющиеся многочисленные исследования [33–35] о связи низкой экспрессии 2 подтипа соматостатиновых рецепторов, характерной для редкогранулированных соматотропином, и заведомой резистентностью к терапии АС первого поколения, большинство пациентов с акромегалией получают лечение в соответствии с существующей практикой последовательного подбора медикаментозной терапии путем «ex juvantibus». По данным ряда исследований, также было обнаружено, что высокая экспрессия Кi-67, маркера клеточной пролиферации, служит маркером не только агрессивного поведения опухоли, но и предиктором резистентности к АС [36]. Кроме того, были получены данные, что высокая экспрессия Ki-67 может быть ассоциирована с резистентностью к ПЭГ, однако число обследованных пациентов было слишком низким (n=6) [37]. ИГХ исследование является золотым стандартом в определении экспрессии рецепторов к соматостатину, оценки степени гранулированности и уровня экспрессии Ki-67 как прогностической модели, позволяющей судить о чувствительности остаточной аденомы к медикаментозной терапии, однако методы иммуногистохимического анализа все еще не доступны в широкой клинической практике в России за исключением нескольких референс-центров. Результаты нашего исследования показали высокую частоту распространенности редкогранулированных соматотропином (75,5%) в когорте пациентов, нуждающихся в терапии ПЭГ, плотногранулированные соматотропиномы встречались в 18,9% случаев, другие подтипы реже. Средний индекс метки Ki-67 составил 5%. Полученные данные могут объяснять неэффективность многолетней высокодозной монотерапии АС, которая увеличивает длительность активной стадии акромегалии и повышает коморбидность пациентов, что ухудшает терапевтический исход [38].

В нашем исследовании 92,5% пациентов на момент инициации терапии ПЭГ имели различные осложнения акромегалии (артериальная гипертензия, кардиомиопатия, нарушения углеводного, липидного обмена, артропатии, ночное апноэ и др.), что может потребовать назначения более высокой суточной дозы ПЭГ.

По данным ряда исследований, было показано, что пациентам с сахарным диабетом требуются более высокие дозы ПЭГ для нормализации уровня ИФР-1 в крови по сравнению с пациентами без нарушений углеводного обмена [39][40]. Необходимость назначения более высоких доз может быть объяснена хронической гиперинсулинемией и, как следствие, большим числом рецепторов к гормону роста в печени, для блокады которых требуются более высокие концентрации пэгвисоманта [41]. В исследовании ACROSTUDY были получены данные, что пациенты более молодого возраста, с высоким ИМТ, апноэ сна, склонностью к артериальной гипертонии нуждались в назначении более высокой средней дозы ПЭГ [16]. В нашем исследовании мы не выявили статистически значимой корреляции между дозой ПЭГ и возрастом на момент инициации терапии, однако нами обнаружены статистически значимые положительные связи между ИМТ, уровнем HbA_1c и дозой ПЭГ, что подтверждается данными других исследований. Пациентам с избыточной массой тела, нарушением углеводного обмена требуются более высокая стартовая доза и скорость титрации.

Большое внимание уделяется вопросам безопасности терапии ПЭГ. На фоне терапии ПЭГ должна проводиться оценка активности печеночных трансаминаз, транзиторное повышение ферментов печени, по данным ряда авторов [27][41], наблюдается у 1–5% пациентов. В большинстве случаев бессимптомное повышение уровней печеночных ферментов не требовало коррекции дозы или отмены препарата. В нашей когорте пациентов данное НЯ регистрировалось у 7,4% пациентов, при этом отмена терапии в связи с развитием данного побочного эффекта потребовалась лишь у 1 пациента.

Ежедневные подкожные инъекции ПЭГ в одни и те же участки кожи могут приводить к уплотнению подкожно-жировой клетчатки, получившему название «липогипертрофия». В 2006 г. Maffei и соавт. впервые описали состояние липогипертрофии в месте инъекции ПЭГ у двух пациентов с акромегалией [47], в дальнейшем ретроспективное исследование большой когорты пациентов, получавших ПЭГ, предоставило аналогичные наблюдения [48]. Однако патогенез липогипертрофии, связанной с ПЭГ, до сих пор остается до конца не изученным. По данным литературы, снижение соотношения между липолитическим действием гормона роста и липосинтетическим влиянием инсулина в местах инъекций приводит к локальной модуляции липолитических ферментов, таких как 11-ß-гидроксистероиддегидрогеназа, и местному ингибированию липолиза [43]. Данное НЯ носит обратимый характер и исчезает после прекращения терапии. В исследовании G. Sesmilo и соавт. (2014 г.) липодистрофии на фоне лечения антагонистом гормона роста наблюдались в 1,2% случаев. Регресс НЯ был зарегистрирован у всех пациентов после отмены терапии [49]. В нашем исследовании липогипертрофии были наиболее частым НЯ и наблюдались у 38 пациентов (25,7%). Гипертрофия подкожно-жировой клетчатки может негативно влиять на абсорбцию препарата, что приводит к необходимости введения большей дозы ПЭГ для достижения контроля акромегалии. Регулярная смена места инъекции имеет решающее значение для предотвращения липогипертрофии и обеспечения устойчивого действия ПЭГ. В клинической практике диагностика данной нежелательной реакции сводится к визуальному осмотру и пальпации мест инъекций и должна быть обязательным элементом мониторинга пациентов, получающих терапию ПЭГ.

Поскольку ПЭГ является препаратом периферического действия и не оказывает влияния на аденому гипофиза, существуют противоречивые данные о потенциальном увеличении размера опухоли на фоне терапии ПЭГ. Согласно результатам немногочисленных исследований, у 5–7% больных отмечалось увеличение объема аденомы, однако в большинстве случаев изменение размеров не было клинически значимым и не требовало отмены препарата [50]. В исследовании ACROSTUDY сообщалось об уменьшении объема аденомы в 17,3% случаев, тем не менее, у 7,1% пациентов был выявлен рост аденомы при контрольном МРТ [16]. До сих пор ведутся споры о том, связано ли это с реальным увеличением размеров аденомы гипофиза, повторным ростом опухоли после прекращения лечения АС (ребаунд-эффект) при переходе на монотерапию ПЭГ или же это естественное течение более агрессивных опухолей [51]. В нашем исследовании статистически значимых изменений медианы объема аденомы гипофиза на фоне терапии ПЭГ относительно исходного уровня не было выявлено, однако у 19 пациентов (15,8%), по данным МРТ, отмечалось увеличение размеров опухоли. Полученные результаты диктуют необходимость МР-контроля размеров аденомы до и на фоне лечения ПЭГ.

Ограничение исследования

Поскольку определение ИФР-1 в ходе исследования проводилось в различных лабораториях, интерпретация данных о степени снижения уровня ИФР-1 должна проводиться с осторожностью. В связи с зависимостью референсного значения ИФР-1 от возраста и лабораторных наборов, для динамического обследования целесообразно использовать ИФР-1 индекс.

На показатель эффективности терапии ПЭГ в некоторых случаях могли повлиять недостаточная продолжительность лечения, невозможность регулярного динамического контроля уровня ИФР-1 для своевременной эскалации дозы, а также длительный период ожидания лекарственного обеспечения, особенно при смене дозировки ПЭГ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Резистентность к терапии у пациентов с акромегалией является серьезной проблемой, оказывающей влияние на качество и продолжительность жизни. Появление в клинической практике ПЭГ весьма востребовано, так как демонстрирует высокую эффективность достижения биохимического контроля акромегалии при минимальных побочных эффектах.

Своевременное включение ПЭГ в лечебную схему пациентов, не достигших контроля на фоне высокодозной монотерапии АС, позволяет добиться стойкой нормализации уровня ИФР-1, уменьшить суммарную дозу препаратов, что снижает частоту побочных эффектов.

Высокая эффективность и благоприятный профиль безопасности ПЭГ предполагает хорошую перспективу для широкого использования препарата в клинической практике и открывает новые терапевтические возможности для пациентов с акромегалией.

Дополнительная информация

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Пржиялковская Е.Г. — разработка концепции и дизайна исследования, написание текста рукописи; Филькина Е.Е. — составление базы данных, написание текста рукописи; Перепелова М.А. — сбор материала и анализ данных, написание текста рукописи; Пронин Е.В. — разработка концепции и дизайна исследования, сбор материала, внесение в рукопись важной правки; Иловайская И.А. — разработка концепции и дизайна исследования, сбор материала, внесение в рукопись важной правки; Кукушкина Ю.А. — сбор материала и анализ данных, написание текста рукописи; Михайлова Д.С. — сбор материала и анализ данных, написание текста рукописи; Дзеранова Л.К. — курация пациентов, одобрение финальной версии рукописи; Пигарова Е.А. — курация пациентов, одобрение финальной версии рукописи; Белая Ж.Е. — курация пациентов, одобрение финальной версии рукописи; Анциферов М.Б. — курация пациентов, одобрение финальной версии рукописи; Алексеева Т.М. — курация пациентов, одобрение финальной версии рукописи; Мокрышева Н.Г. — разработка концепции и дизайна исследования, одобрение финальной версии рукописи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.