Отечественный опыт применения пэгвисоманта при акромегалии (многоцентровое ретроспективное исследование)

Введение. Акромегалия является хроническим нейроэндокринным заболеванием, жизненный прогноз которого зависит от своевременного и адекватного лечения. Высокий процент нерадикального хирургического лечения, проблема резистентности к медикаментозной терапии первой линии диктуют необходимость своевременного подключения препаратов второй линии.

Цель исследования. Оценка эффективности и безопасности терапии пэгвисомантом (ПЭГ) у больных с неудовлетворительным контролем акромегалии.

Методы. Проанализированы особенности и результаты лечения 185 пациентов с акромегалией, не достигших биохимической ремиссии на фоне терапии аналогами соматостатина, получающих терапию ПЭГ, назначенную на базе 3 медицинских центров Российской Федерации г. Москвы в период с 2019 по 2024 гг. На фоне лечения проводился динамический контроль уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), показателей углеводного обмена, печеночных трансаминаз, магнитно-резонансной томографии головного мозга с контрастным усилением.

Результаты. На фоне лечения ПЭГ у 70,8% пациентов была достигнута стойкая биохимическая ремиссия акромегалии. Средняя суточной доза ПЭГ составила 15 мг. Установлена прямая зависимость дозы препарата от исходного уровня ИФР-1, индекса массы тела и уровня гликированного гемоглобина. Применение препарата не сопровождалось значимым изменением размеров аденомы гипофиза и развитием серьезных нежелательных явлений.

Заключение. Своевременное включение препарата 2-й линии (ПЭГ) в лечебную схему пациентов, не достигших контроля на фоне высокодозной монотерапии аналогами соматостатина, позволяет достигнуть стойкого биохимического контроля акромегалии при минимальных побочных эффектах.

1. Dal J, Feldt-Rasmussen U, Andersen M, Kristensen LØ, Laurberg P, et al. Acromegaly incidence, prevalence, complications and long-term prognosis: a nationwide cohort study. Eur J Endocrinol. 2016;175(3):181-90. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-16-0117

2. Alhawyan FS. Mortality in Acromegalic Patients: Etiology, Trends, and Risk Factors. Cureus. 2021;13(4):e14265. doi: https://doi.org/10.7759/cureus

3. Phan K, Xu J, Reddy R, Kalakoti P, Nanda A, Fairhall J. Endoscopic Endonasal versus Microsurgical Transsphenoidal Approach for Growth Hormone-Secreting Pituitary Adenomas-Systematic Review and Meta-Analysis. World Neurosurg. 2017;97:398-406. doi: https://doi.org/10.1016/j.wneu.2016.10.029

4. Colao A, Auriemma RS, Pivonello R, Kasuki L, Gadelha MR. Interpreting biochemical control response rates with first-generation somatostatin analogues in acromegaly. Pituitary. 2016;19(3):235-47. doi: https://doi.org/10.1007/s11102-015-0684-z

5. Sandret L, Maison P, Chanson P. Place of cabergoline in acromegaly: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):1327-35. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2010-2443

6. Gadelha MR, Bronstein MD, Brue T, et al. Pasireotide versus continued treatment with octreotide or lanreotide in patients with inadequately controlled acromegaly (PAOLA): a randomised, phase 3 trial. Lancet Diab Endocrinol. 2014;2(11):875–884. doi: https://doi.org/10.1016/s2213-8587(14)70169-x

7. Ságová I, Mokáň M, Payer J, Vaňuga P. Pegvisomant v liečbe akromegálie [Pegvisomant in the treatment of acromegaly]. Vnitr Lek. 2022;68(E-7):17-22. doi: https://doi.org/10.36290/vnl.2022.101

8. Реброва Д.В., Ворохобина Н.В. Применение пэгвисоманта в лечении акромегалии. // Фарматека. — 2024. — Т.31. — №2. — С.55-59 doi: https://doi.org/10.18565/pharmateca.2024.2.55-59

9. Fleseriu M, Führer-Sakel D, van der Lely AJ, et al. More than a decade of real-world experience of pegvisomant for acromegaly: ACROSTUDY. Eur J Endocrinol. 2021;185(4):525-538. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-21-0239

10. Maione L, Chanson P. National acromegaly registries. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2019;33(2):101264. doi: https://doi.org/10.1016/j.beem.2019.02.001

11. Луценко А.С., Пржиялковская Е.Г., Викулова О.К., Белая Ж.Е., Исаков М.А., и др. Акромегалия: клинико-эпидемиологические данные всероссийского регистра опухолей гипоталамо-гипофизарной области. Сборник тезисов V (XXX) Национального конгресса эндокринологов «Инновационные технологии в эндокринологии» с международным участием (ИТЭ 2024) 21–24 мая 2024 года — М.: 2024; 40

12. Giustina A, Biermasz N, Casanueva FF, et al. Consensus on criteria for acromegaly diagnosis and remission [published correction appears in Pituitary. 2024 Feb;27(1):88. doi: 10.1007/s11102-023-01373-w.]. Pituitary. 2024;27(1):7-22. doi: https://doi.org/10.1007/s11102-023-01360-1

13. Franck SE, Muhammad A, van der Lely AJ, Neggers SJ. Combined treatment of somatostatin analogues with pegvisomant in acromegaly. Endocrine. 2016;52(2):206-13. doi: https://doi.org/10.1007/s12020-015-0810-8

14. Haberbosch L, Strasburger CJ. Efficacy and Safety of Pegvisomant in the Treatment of Acromegaly. Arch Med Res. 2023;54(8):102884. doi: https://doi.org/10.1016/j.arcmed.2023.102884

15. Brue T. ACROSTUDY: Status Update on 469 Patients. Horm Res. 2009;71(Suppl 1):34-8. doi: https://doi.org/10.1159/000178035

16. van der Lely AJ, Biller BM, Brue T, Buchfelder M, Ghigo E, et al. Long-term safety of pegvisomant in patients with acromegaly: comprehensive review of 1288 subjects in ACROSTUDY. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):1589-97. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2011-2508

17. Дзеранова Л.К., Поваляева А.А., Романова А.А., Пржиялковская Е.Г., Пигарова Е.А., Федорова Н.С. Пэгвисомант и современные подходы к медикаментозному лечению акромегалии (обзор литературы и описание клинического случая). // Ожирение и метаболизм. — 2019. — Т.16. — №4. — С.73-79 doi: https://doi.org/10.14341/omet12207

18. Пронин Е.В., Алексеева Т.М., Анциферов М.Б. Эффективность применения пэгвисоманта для больных акромегалией, резистентных к аналогам соматостатина 1-й генерации. // Фарматека. — 2022. — Т. 29. — № 4. — С. 60-68. doi: https://doi.org/10.18565/pharmateca.2022.4.60-68

19. Schneider HJ, Kosilek RP, Günther M, Roemmler J, Stalla GK, et al. A novel approach to the detection of acromegaly: accuracy of diagnosis by automatic face classification. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7):2074-80. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2011-0237

20. Пржиялковская Е.Г., Мокрышева Н.Г., Трошина Е.А., Мельниченко Г.А., Дедов И.И., и др. Клинические рекомендации «Акромегалия» (проект). // Ожирение и метаболизм. — 2024. — Т.21. — №2. — С.215-249. doi: https://doi.org/10.14341/omet13153

21. Parkinson C, Burman P, Messig M, Trainer PJ. Gender, body weight, disease activity, and previous radiotherapy influence the response to pegvisomant. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(1):190-5. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2006-1412

22. Sievers C, Baur DM, Schwanke A, Buchfelder M, Droste M, et al. Prediction of therapy response in acromegalic patients under pegvisomant therapy within the German ACROSTUDY cohort. Pituitary. 2015;18(6):916-23. doi: https://doi.org/10.1007/s11102-015-0673-2

23. Alexopoulou O, Abrams P, Verhelst J, Poppe K, Velkeniers B, Abs R, Maiter D. Efficacy and tolerability of lanreotide Autogel therapy in acromegalic patients previously treated with octreotide LAR. Eur J Endocrinol. 2004;151(3):317-24. doi: https://doi.org/10.1530/eje.0.1510317

24. Andries M, Glintborg D, Kvistborg A, Hagen C, Andersen M. A 12-month randomized crossover study on the effects of lanreotide Autogel and octreotide long-acting repeatable on GH and IGF-l in patients with acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;68(3):473-80. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2007.03067.x

25. Schopohl J, Strasburger CJ, Caird D, Badenhoop K, Beuschlein F, et al. Efficacy and acceptability of lanreotide Autogel® 120 mg at different dose intervals in patients with acromegaly previously treated with octreotide LAR. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2011;119(3):156-62. doi: https://doi.org/10.1055/s-0030-1267244

26. Belaya ZE, Golounina OO, Rozhinskaya LY, Melnichenko GA, Isakov MА, et al. [Epidemiology, clinical manifestations and efficiency of different methods of treatment of acromegaly according to the United Russian Registry of Patients with Pituitary Tumors]. Probl Endokrinol (Mosk). 20204;66(1):93-103. doi: https://doi.org/10.14341/probl10333

27. Анциферов М.Б., Алексеева Т.М., Пронин В.С. Московский регистр больных акромегалией: отдаленные результаты наблюдения. // Фарматека. — 2016. — №16 (329). — С. 62-66.

28. Trainer PJ, Drake WM, Katznelson L, Freda PU, Herman-Bonert V, et al. Treatment of acromegaly with the growth hormone-receptor antagonist pegvisomant. N Engl J Med. 2000;342(16):1171-7. doi: https://doi.org/10.1056/NEJM200004203421604

29. van der Lely AJ, Hutson RN, Trainer PJ, et al. Long-term Treatment of Acromegaly With Pegvisomant, a Growth Hormone Receptor Antagonist. Lancet. 2001;358(9295):1754-9. doi: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(01)06844-1

30. Fleseriu M, Führer-Sakel D, van der Lely AJ, De Marinis L, Brue T, van der Lans-Bussemaker J, et al. More than a decade of real-world experience of pegvisomant for acromegaly: ACROSTUDY. Eur J Endocrinol. 2021;185(4):525-538. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-21-0239

31. Ragonese M, Grottoli S, Maffei P, Alibrandi A, Ambrosio MR, et al. How to improve effectiveness of pegvisomant treatment in acromegalic patients. J Endocrinol Invest. 2018;41(5):575-581. doi: https://doi.org/10.1007/s40618-017-0773-0

32. Пронин Е.В., Алексеева Т.М., Анциферов М.Б. Эффективность применения пэгвисоманта для больных акромегалией, резистентных к аналогам соматостатина 1-й генерации. Фарматека. 2022. Т. 29. № 4. С. 60-68 doi: https://doi.org/10.18565/pharmateca.2022.4.60-68

33. Gadelha MR, Wildemberg LE, Kasuki L. The Future of Somatostatin Receptor Ligands in Acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(2):297-308. doi: https://doi.org/10.1210/clinem/dgab726

34. Gadelha MR, Wildemberg LE, Bronstein MD, Gatto F, Ferone D. Somatostatin receptor ligands in the treatment of acromegaly. Pituitary. 2017;20(1):100-108. doi: https://doi.org/10.1007/s11102-017-0791-0

35. Пронин Е.В., Пронин В.С., Анциферов М.Б., Петряйкин А.В., Алексеева Т.М., и др. Предикторы морфофункциональных особенностей соматотрофных опухолей и эффективности лечения аналогами соматостатина 1-й генерации. // Медицинский Совет. — 2024. — №6. — С.98-111 doi: https://doi.org/10.21518/ms2024-147

36. Gliga MC, Tătăranu LG, Popescu M, Chinezu L, Paşcanu MI. Immunohistochemical evaluation of biomarkers with predictive role in acromegaly: a literature review. Rom J Morphol Embryol. 2023;64(1):25-33. doi: https://doi.org/10.47162/RJME.64.1.03

37. Chiloiro S, Giampietro A, Mirra F, Donfrancesco F, Tartaglione T, et al. Pegvisomant and Pasireotide LAR as second line therapy in acromegaly: clinical effectiveness and predictors of response. Eur J Endocrinol. 2021;184(2):217–229. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-20-0767

38. Esposito D, Ragnarsson O, Johannsson G, Olsson DS. Prolonged diagnostic delay in acromegaly is associated with increased morbidity and mortality. Eur J Endocrinol. 2020;182(6):523-531. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-20-0019

39. van der Lely AJ, Jönsson P, Wilton P, Åkerblad AC, Cara J, Ghigo E. Treatment with high doses of pegvisomant in 56 patients with acromegaly: experience from ACROSTUDY. Eur J Endocrinol. 2016;175(4):239-45. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-16-0008

40. Droste M, Domberg J, Buchfelder M, et al. Therapy of acromegalic patients exacerbated by concomitant type 2 diabetes requires higher pegvisomant doses to normalise IGF1 levels. Eur J Endocrinol. 2014;171(1):59-68. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-13-043

41. Giustina A, Arnaldi G, Bogazzi F, et al. Pegvisomant in acromegaly: an update. J Endocrinol Invest. 2017;40(6):577–89. doi: https://doi.org/10.1007/s40618017-0614-1

42. Higham CE, Rowles S, Russell-Jones D, Umpleby AM, Trainer PJ. Pegvisomant improves insulin sensitivity and reduces overnight free fatty acid concentrations in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(7):2459-63. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2008-2086

43. Ghigo E, Biller BM, Colao A, Kourides IA, Rajicic N, et al. Comparison of pegvisomant and long-acting octreotide in patients with acromegaly naïve to radiation and medical therapy. J Endocrinol Invest. 2009;32(11):924-33. doi: https://doi.org/10.1007/BF03345774

44. Chiloiro S, Giampietro A, Visconti F, Rossi L, Donfrancesco F, et al. Glucose metabolism outcomes in acromegaly patients on treatment with pasireotide-LAR or ­pasireotide-LAR plus Pegvisomant. Endocrine. 2021;73(3):658-666. doi: https://doi.org/10.1007/s12020-021-02711-3

45. Hannon AM, Thompson CJ, Sherlock M. Diabetes in Patients With Acromegaly. Curr Diab Rep. 2017;17(2):8. doi: https://doi.org/10.1007/s11892-017-0838-7

46. Biering H, Saller B, Bauditz J, Pirlich M, Rudolph B, et al. Elevated transaminases during medical treatment of acromegaly: a review of the German pegvisomant surveillance experience and a report of a patient with histologically proven chronic mild active hepatitis. Eur J Endocrinol. 2006;154(2):213-20. doi: https://doi.org/10.1530/eje.1.02079

47. Maffei P, Martini C, Pagano C, Sicolo N, Corbetti F. Lipohypertrophy in acromegaly induced by the new growth hormone receptor antagonist pegvisomant. Ann Intern Med. 2006;145(4):310-2. doi: https://doi.org/10.7326/0003-4819-145-4-200608150-00017

48. Marazuela M, Lucas T, Alvarez-Escolá C, Puig-Domingo M, de la Torre NG, et al. Long-term treatment of acromegalic patients resistant to somatostatin analogues with the GH receptor antagonist pegvisomant: its efficacy in relation to gender and previous radiotherapy. Eur J Endocrinol. 2009;160(4):535-42. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-08-0705

49. Rochira V, Zirilli L, Diazzi C, Romano S, Carani C. Clinical and radiological evidence of the recurrence of reversible pegvisomant-related lipohypertrophy at the new site of injection in two women with acromegaly: a case series. J Med Case Rep. 2012;6:2. doi: https://doi.org/10.1186/1752-1947-6-2

50. Buchfelder M, Weigel D, Droste M, Mann K, Saller B, et al. Pituitary tumor size in acromegaly during pegvisomant treatment: experience from MR re-evaluations of the German Pegvisomant Observational Study. Eur J Endocrinol. 2009;161(1):27-35. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-08-0910

51. Doknic M, Stojanovic M, Miljic D, Milicevic M. Medical treatment of acromegaly - When the tumor size matters: A narrative review. Growth Horm IGF Res. 2024;78:101608. doi: https://doi.org/10.1016/j.ghir.2024.101608