Трудности дифференциальной диагностики остеомаляции и остеопороза, ассоциированного с беременностью и лактацией: клинический случай

АКТУАЛЬНОСТЬ

Одно из первых описаний этиологии и лечения остеомаляции датируется 1896 годом [1]. В XX веке в научной литературе использовался термин «остеопоромаляция» в связи с частым сочетанным развитием этих заболеваний [2]. Распространенность остеомаляции остается недостаточно изученной, что обусловлено трудностями верификации диагноза при отсутствии выраженных клинических проявлений [3]. Подтверждение возможно лишь при гистологическом исследовании биоптатов костной ткани с применением специальных морфологических методик [4].

Впервые гипотеза о рассмотрении послеродового остеопороза как самостоятельного синдрома была выдвинута британскими учеными Б. Нордином и А. Ропером в 1955 г. [5]. Согласно эпидемиологическим данным, распространенность остеопороза, ассоциированного с беременностью и лактацией (ОБЛ), составляет 4–8 случаев на 1 000 000 женщин, однако фактическое число может быть выше, поскольку у значительной части пациенток заболевание остается не диагностированным [6].

При остеопорозе в процессе ремоделирования резорбция костной ткани сопровождается формированием меньшего объема нормальной пластинчатой кости, тогда как при остеомаляции замещение происходит неминерализованным матриксом (или остеоидом) [7]. Понимание этих фундаментальных патогенетических различий в сочетании с комплексной оценкой клинической картины, результатов инструментальных и лабораторных исследований является ключевым фактором в дифференциальной диагностике. Ошибочная интерпретация остеомаляции как остеопороза может привести к назначению нецелесообразной антиостеопоротической терапии, не устраняющей причину возникновения патологии.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациентка Б. обратилась в ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в 2019 г. в возрасте 32 лет с жалобами на боли в пояснично-крестцовом и грудном отделах позвоночника, возникшие в 2014 г. после первых срочных физиологических родов.

Из анамнеза заболевания известно, что с 2016 г. после вторых родов у пациентки отмечалось ухудшение состояния, проявляющееся в усилении болевого синдрома и прогрессирующем снижении подвижности. По данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA), диагностирован тяжелый остеопороз с максимальным снижением минеральной плотности кости (МПК) в поясничном отделе позвоночника L_1-4 до -3,7 SD по Z-критерию (табл. 1). По результатам МРТ, визуализированы компрессионные переломы тел Th₅, Th₈, Th₁₀ позвонков с явлениями отека. Лактация прекращена пациенткой самостоятельно после 5 месяцев вскармливания ребенка.

По данным клинико-лабораторного исследования от 2017 г., выявлен выраженный дефицит витамина D (8,0 нг/мл), в связи с чем инициирована терапия колекальциферолом 6000 МЕ ежедневно в комбинации с цитратом кальция в суточной дозе 500 мг с последующим достижением целевых показателей фосфорно-кальциевого обмена. Ввиду снижения МПК поясничного отдела позвоночника и наличия переломов тел грудных позвонков, с 2017 г. назначена ибандроновая кислота 150 мг перорально 1 раз в месяц. При динамическом обследовании отмечен прирост МПК на DXA (табл. 1).

В декабре 2019 г. на фоне приема антирезорбтивной терапии при проведении МРТ рентгенологами описаны новые компрессионные переломы тел позвонков (рис. 1 и рис. 2). Однако по результатам DXA зарегистрировано увеличение МПК (табл. 1). В этот период пациенткой самостоятельно отменен прием нативной формы витамина D.

В апреле 2020 г. состояние пациентки было отягощено выраженным болевым синдромом в грудном и поясничном отделах позвоночника, в тазобедренных суставах и в верхних конечностях с онемением пальцев кисти. Кроме того, сохранялись периодические головные боли, купируемые на протяжении длительного времени нестероидными противовоспалительными средствами. Учитывая отсутствие клинически значимого ответа на предшествующее антиостеопоротическое лечение, было принято решение о назначении терипаратида.

С целью исключения онкологических процессов перед инициацией костно-анаболической терапии рекомендовано проведение остеосцинтиграфии с технефором Тс-99m. В ходе исследования обнаружено очаговое накопление остеотропного радиофармацевтического препарата в костномозговом канале диафиза правой бедренной кости. По результатам МРТ, данное образование имело гиперваскулярную структуру неправильной формы с нечеткими, неровными контурами размером до 14х9 мм.

При повторной медицинской интерпретации МРТ-диска в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» изменение в правой бедренной кости интерпретировано как участок фиброзной дисплазии малых размеров с наименьшей вероятностью злокачественного процесса. Также с целью исключения миеломной болезни в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ проведен анализ на иммунохимическое исследование белков сыворотки крови. По результатам иммуноэлектрофореза патологической секреции иммуноглобулинов установлено не было.

На основании врачебного консилиума с мая 2020 г. пациентке инициирован терипаратид 20 мкг подкожно ежедневно. После 18 месяцев анаболической терапии зафиксирована положительная динамика МПК (табл. 1) с последующим закреплением эффекта золедроновой кислотой 5 мг внутривенно капельно.

В 2023 г., по данным клинико-лабораторного исследования, у пациентки впервые диагностирован вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ), возникший из-за недостаточного потребления кальция и применения бисфосфонатов (табл. 2). Назначена терапия карбонатом и лактоглюконатом кальция 1000 мг в сутки. На фоне постоянного приема колекальциферола в поддерживающей дозе достигнут целевой уровень 25(ОН) витамина D.

При обследовании в апреле 2025 г. на фоне проведенного лечения пациенткой отмечено улучшение общего самочувствия, уменьшение интенсивности болей в грудном и поясничном отделах позвоночника. По результатам биохимического исследования крови, данных за нарушения минерального обмена не получено (табл. 2). При проведении DXA МПК во всех отделах скелета соответствует возрастной норме, в связи с чем принято решение о перерыве в лечении бисфосфонатами (табл. 1).

ОБСУЖДЕНИЕ

Остеомаляция представляет собой системное поражение скелета, проявляющееся в генерализованной дефектной минерализации зрелой пластинчатой кости. В основе патогенеза заболевания лежит избыточное накопление новосинтезированного неминерализованного остеоида, что приводит к снижению объема минерализованной костной ткани [8]. К наиболее значимым причинам развития данного заболевания относятся дефицит витамина D, патологии околощитовидных желез и почек, синдром мальабсорбции, нарушение всасывания макро- и микроэлементов после бариатрических операций, наследственные формы гипофосфатемического рахита, воздействие ряда лекарственных препаратов, а также мезенхимальные опухоли, продуцирующие фактор роста фибробластов 23 [9].

Остеопороз, ассоциированный с беременностью и лактацией (ОБЛ), — редкое заболевание женщин репродуктивного возраста, патогенез и эпидемиология которого остаются недостаточно изученными. В настоящее время известно, что в третьем триместре беременности увеличивается концентрация паратгормонподобного пептида (ПТГпП), участвующего в минерализации скелета развивающегося плода. ПТГпП, секретируемый плацентой, децидуальной оболочкой и молочными железами, способствует активному транспорту материнского кальция через плацентарный барьер во время беременности и в грудное молоко при лактации. Данные изменения проявляются в виде остеоцитарного остеолиза и повышенной резорбции костной ткани, что в норме является временным и обратимым процессом [10–12].

Другая гипотеза развития ОБЛ основывается на наличии генетических мутаций, способствующих патологическому прогрессированию заболеваний костной системы. Работы С. Бутшейдта и соавт., а также Ф. Кука и его коллег продемонстрировали, что распространенность генетических вариантов достигает 50% среди пациенток с ОБЛ. Данные варианты преимущественно затрагивают гены LRP₅, WNT₁, COL₁A₁/A₂, MTHFR и связаны с низкими показателями ремоделирования костной ткани, что располагает к возникновению большего количества тяжелых низкоэнергетических переломов [13][14].

Характерными симптомами остеомаляции являются двусторонние симметричные боли в костях, выраженная мышечная слабость, деформации скелета и повышенный риск патологических переломов. Болевой синдром обусловлен перерастяжением надкостницы в результате накопления избыточно гидратированного остеоида. В связи с неспецифичностью клинических проявлений костная боль при иррадиации в грудную клетку, обусловленная псевдопереломами ребер, может маскироваться под стенокардию, а при локализации в костях свода черепа — под головную боль напряжения (так называемая «остеомаляционная цефалгия»). При длительно некомпенсированном течении заболевания развивается «утиная походка», возникающая в результате сочетания выраженной мышечной слабости и болей в костях [15][16].

К основным клиническим признакам ОБЛ относятся выраженные боли в спине и, как следствие, функциональные ограничения. Данное заболевание характеризуется стремительной потерей МПК и возникновением низкотравматических, преимущественно компрессионных, переломов тел грудных и поясничных позвонков на поздних сроках беременности или в послеродовом периоде [17].

При остеомаляции наиболее частым биохимическим маркером является повышенная сывороточная щелочная фосфатаза [18]. Однако у некоторых пациенток показатель может находиться в референсном интервале даже при гистоморфометрически подтвержденном диагнозе [19]. В преобладающем большинстве случаев определяются выраженные снижения уровней 25(ОН) витамина D (<10 нг/мл) и 1,25(ОН)₂D₃, в том числе с сопутствующим развитием ВГПТ [20].

В норме средняя ежедневная потеря материнского кальция составляет 280–400 мг для минерализации скелета плода во время беременности и новорожденного в период лактации. Недостаток потребления кальция с пищей является дополнительным фактором, приводящим к ВГПТ и ускоренной резорбции костей в гестационном и послеродовом периодах [21].

Основные рентгенологические признаки остеомаляции включают структурные изменения костной ткани, проявляющиеся в генерализованном снижении ее видимой плотности, деформации позвонков и характерных псевдопереломах — зонах Лоозера. Последние представляют собой просветления шириной 2–5 мм, перпендикулярные длинной оси кости или надкостницы и ограниченные склеротическими краями — синдром Милкмана [22]. На МРТ-снимках симметричная двояковогнутость («рыбьи позвонки») формируется вследствие прогиба мягкой позвоночной кости под давлением межпозвоночных дисков. Эти изменения служат ключевым диагностическим признаком остеомаляции и резко контрастируют с переднеклиновидными компрессионными переломами тел позвонков, типичными для остеопороза [23].

Генерализованное снижение костной плотности на рентгенограммах может сопровождаться уменьшением МПК на DXA. Несмотря на разнообразие этиопатогенетических факторов различных видов остеомаляции, DXA не обладает достаточной чувствительностью и специфичностью для ее надежного распознавания. Гистоморфометрия биоптата костной ткани с тетрациклиновой меткой является золотым стандартом верификации диагноза [24]. Данный метод высокоинформативен, однако его применение в клинической практике ограничено рядом факторов, включая инвазивность, трудоемкость выполнения, необходимость в специализированном оборудовании и квалифицированном персонале.

При ОБЛ применение рентгенологических методов исследования в период гестации сопряжено с рисками патологического воздействия на развивающийся плод.

Лечение остеомаляции, вне зависимости от этиологии ее возникновения, направлено на устранение дефицита витамина D и коррекцию минерального обмена. Основу терапии составляет насыщающий курс колекальциферола с последующим переходом на поддерживающие дозы в комбинации с препаратами кальция. При тяжелых формах с выраженным болевым синдромом, патологическими переломами обосновано назначение активных метаболитов витамина D под контролем показателей кальция сыворотки крови [25].

Согласно данным впервые опубликованного систематического обзора и метаанализа, оценившего сравнительную эффективность терапевтических вмешательств при ОБЛ, наибольший прирост МПК через 12–24 месяца лечения при применении терипаратида в послеродовом периоде составил: от 8 до 24,4% в поясничном отделе позвоночника и 8,4–18,6% в шейке бедра. Бисфосфонаты и деносумаб показали повышение на 5–41,5% и 21,2–32,0% для поясничного отдела позвоночника и 0,7–18% и 5,6–13% в шейке бедра соответственно. На фоне комбинированного приема препаратов кальция и нативной формы витамина D отмечено увеличение МПК на 2–12,2% в поясничном отделе, а при монотерапии альфакальцидолом — на 21,4–36,6% [26].

Представленный клинический случай демонстрирует трудности дифференциальной диагностики остеомаляции и ОБЛ.

Исходно выраженный дефицит витамина D, развитие ВГПТ, положительный эффект после назначения терипаратида и коррекции дефицита витамина D у пациентки являются подтверждением нарушения процессов минерализации костей. Постоянный характер клинических проявлений между родами и по завершении грудного вскармливания наряду с повторным ухудшением состояния при нерегулярном приеме препаратов витамина D также свидетельствуют о развитии остеомаляции. Жалобы на хроническую головную боль могут быть объяснены «остеомаляционной цефалгией» — редким, но патогномоничным симптомом остеомаляции.

DXA не позволяет достоверно оценить степень нарушения минерализации костной ткани, что требует применения дополнительных методов диагностики. Отсутствие компрессионных переломов, характерных для остеопороза, и наличие двояковогнутых деформаций тел позвонков на МРТ («рыбьи позвонки») служат важным диагностическим критерием остеомаляции. Дополнительным фактором, опровергающим диагноз ОБЛ, является продолжающееся у пациентки прогрессирование болевого синдрома, несмотря на прирост МПК на фоне применения антирезорбтивной терапии.

Сочетание клинических проявлений, результатов биохимических и прежде всего рентгенологических исследований послужили основой для углубленного диагностического поиска. Это позволило ретроспективно верифицировать у пациентки остеомаляцию. Приведенный клинический случай подчеркивает важность всесторонней оценки визуализирующих и лабораторных данных, особенно в случаях атипичного течения заболевания у молодых женщин.

Заключение

Остеомаляция и ОБЛ в равной степени являются значимыми, однако часто недооцененными и труднодиагностируемыми заболеваниями. Тщательная прегравидарная подготовка, включающая выявление и коррекцию дефицита витамина D, имеет основополагающее значение в предупреждении нарушений метаболизма костной ткани во время беременности и в послеродовом периоде.

Междисциплинарный подход, персонализированные стратегии, а также грамотная интерпретация результатов различных методов исследований, в частности рентгенологических, позволят повысить осведомленность специалистов здравоохранения о данных патологиях для обеспечения своевременной диагностики и назначения эффективного патогенетического лечения, повышая качество жизни пациенток и предотвращая раннюю инвалидизацию женщин репродуктивного возраста.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена в рамках НИОКТР №124020700097-8.

Конфликт интересов. Л.К. Дзеранова — заведующий редакцией журнала «Ожирение и метаболизм»; Е.А. Пигарова — член редакционной коллегии журнала «Ожирение и метаболизм».

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы

Согласие пациента. Авторы настоящей статьи получили письменное согласие от пациента на публикацию фотографий и медицинских данных, упоминаемых в статье, в журнале «Ожирение и метаболизм».