Нефрогенный несахарный диабет, обусловленный ранее не описанной мутацией в гене AVPR2

АКТУАЛЬНОСТЬ

Несахарный диабет (НД) — это орфанное заболевание, клинически проявляющееся выраженной жаждой (полидипсией) и экскрецией большого количества разведенной мочи (полиурией) [1]. Симптомы обусловлены нарушением синтеза антидиуретического гормона (АДГ) либо снижением его действия в почечных канальцах, что приводит к потере жидкости с мочой, электролитным нарушениям и компенсаторной полидипсии [2]. Центральный НД (ЦНД) характеризуется дефицитом АДГ, нефрогенный НД (ННД) — резистентностью к АДГ. Обе формы НД подразделяются на врожденные, связанные с мутациями в генах, и приобретенные. Говоря о синдроме полидипсии-полиурии, необходимо помнить о таких редких формах НД, как гестагенный, ятрогенный и функциональный, своевременно проводить дифференциальную диагностику типов НД, отличая их также от первичной полидипсии [3].

Генетически обусловленный ЦНД ассоциирован с мутацией в гене AVP, также заболевание встречается при DIDMOAD синдроме (Синдроме Вольфрама). Наследственный ННД в 90% случаев связан с мутацией в гене рецептора вазопрессина, который экспрессируется в почках на собирательных трубочках (AVPR2), реже встречается дефект гена аквапорина 2 (AQP2) [4]. Приобретенные формы ЦНД связаны с патологией срединных структур мозга, в частности — нейрогипофиза, могут быть как следствием аномалий развития, так и повреждений головного мозга различного генеза [5]. Вторичный ННД может быть следствием различных заболеваний, в частности сахарного диабета, метаболических нарушений: гиперкальциемии и гипокалиемии, патологии почек, в том числе связанной с обструкцией мочевыводящих путей, лечением препаратами лития, некоторыми группами антибиотиков, противогрибковыми и противоопухолевыми средствами [6].

При развитии НД любого генеза наблюдается выделение большого количества разбавленной мочи плотностью менее 1005 г/л и осмоляльностью менее 300 мОсм/кг, что приводит к дефициту внутриклеточной и внутрисосудистой жидкости, гиперосмоляльности плазмы, происходит активация осморецепторов гипоталамуса и возникновение жажды. Клиническая картина НД зависит от степени обезвоживания и компенсации почечных потерь воды достаточным потреблением жидкости. При отсутствии своевременного восполнения потерь воды и адекватного лечения развиваются осложнения в виде тяжелой дегидратации и гипернатриемии [7].

Важнейшим аспектом лечения пациента с синдромом полидипсии-полиурии является своевременная дифференциальная диагностика, так как прогноз заболевания во многом зависит от его этиологии. Ввиду полиэтиологичности синдрома в первую очередь необходимо подтвердить наличие гипотонической полиурии, в дальнейшем исключить наиболее распространенные причины ННД, такие как сахарный диабет, почечная недостаточность, гиперкальциемия, гиперкалиемия и гиперкальциурия. Одномоментная оценка осмоляльности мочи и крови, а также уровня натрия в крови, безусловно, должна быть проведена, однако, учитывая, что пациент потребляет большое количество воды, при низких показателях осмоляльности мочи мы вряд ли получим данные, свидетельствующие о гиперосмоляльности плазмы и гипернатриемии. В этом случае целесообразно проведение теста водной депривации с целью исключения первичной полидипсии и подтверждения НД. Следующим шагом, согласно клиническим рекомендациям, является проведение теста с десмопрессином для дифференциальной диагностики между ЦНД и ННД [8].

Первичный ННД чаще дебютирует в раннем детском возрасте, угрожая задержкой физического, нервно-психического развития и когнитивных функций вследствие постоянной дегидратации и тяжелых метаболических нарушений [9]. Вторичный ННД диагностируется чаще у взрослых на фоне заболеваний, нарушающих концентрационную функцию почек, однако описаны случаи врожденных аномалий мочевыделительной системы, приводящие к нарушению уродинамики, когда клиническая симптоматика сходна с первичным НД [10].

Описанный нами клинический случай демонстрирует отсутствие своевременной терапии ННД при ранней диагностике заболевания.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациент К., 29 лет, самостоятельно обратился в 2024 г. в ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологи» Минздрава России с жалобами на интенсивную жажду, полиурию до 15 литров в сутки, никтурию. Со слов пациента, диагноз «НД» установлен в возрасте 3 лет на фоне выраженного синдрома полиурии-полидипсии и проведенной пробы с сухоедением. В последующем инициирована терапия десмопрессином без значимого клинического эффекта.

Ежегодно с 2014 по 2016 гг. пациент находился на стационарном обследовании по месту жительства с жалобами на сохраняющиеся полиурию, полидипсию, а также постоянное чувство холода в области верхних и нижних конечностей, посинение носогубного треугольника. Неоднократно проводилась МРТ головного мозга (ГМ) — данных за нарушение центральных структур ГМ получено не было. Согласно выписному эпикризу пациент получал в течение одной недели десмопрессин интраназально без клинического эффекта, выписан с диагнозом: «Гипоталамический синдром, несахарный диабет, тяжелое течение, нефрогенная форма, стадия декомпенсации. Резистентность к лечению (минирину, гипотиазиду)». Со слов пациента, лечение гипотиазидом не получал.

В августе 2024 г. амбулаторно в ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», учитывая данные анамнеза и резистентность к терапии десмопрессином, поставлен диагноз «ННД» и рекомендован прием гидрохлоротиазида в дозе 25 мг утром и вечером совместно с препаратами калия (панангин по 2 таб. 2 раза в сутки) под контролем диуреза и электролитов 1 раз в 2–4 недели. Через 2 недели пациент отметил снижение чувства жажды, объем выделяемой жидкости сократился с 15 до 8 литров. При оценке электролитов крови выявлено снижение уровня калия с 4,37 до 3,07 ммоль/л. В связи с возникшим чувством дискомфорта, «покалывания» за грудиной, гипокалиемией, самостоятельно отменил прием препаратов, после чего уровень калия в крови повысился до 3,97 ммоль/л, исчезли неприятные ощущения за грудиной.

В ноябре 2024 г. на фоне декомпенсации ННД, ввиду отсутствия лечения, пациент госпитализирован в отделение нейроэндокринологии ГНЦ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. По результатам лабораторного исследования: осмоляльность мочи — 62 мОсм/кг, натрий — 144,5 ммоль/л (135,00–145,00), калий — 4,2 ммоль/л (3,50–5,10), относительная плотность разовой порции мочи — 1,003 г/л (1,018–1,030). Функция почек сохранена, СКФ по CKD-EPI — 82 мл/мин/1,73 м². Для исключения центрального генеза НД в отделении проведена проба с десмопрессином, по результатам которой прироста осмоляльности мочи выявлено не было. При генетическом исследовании обнаружена мутация в гене AVPR2 (гемизиготная мутация c.587T>C p.Phe196Ser), ранее не описанная в литературе, что позволило верифицировать диагноз: «ННД».

Учитывая развитие гипокалиемии на фоне терапии тиазидными диуретиками, несмотря на прием препаратов калия, в стационаре инициирована терапия нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС). На фоне приема ибупрофена в дозе 400 мг/сут значимого клинического эффекта получено не было. Принято решение возобновить терапию гидрохлоротиазидом в уменьшенной вдвое суточной дозе — 25 мг совместно с препаратами калия (калия и магния аспарагинат). Также к терапии добавлен калийсберегающий диуретик (амилорид) в дозе 5 мг/сут. Рекомендовано наблюдение в динамике с контролем суточного диуреза, электролитов, креатинина с расчетом СКФ. При развитии гипокалиемии, несмотря на прием калия и магния аспарагината, рекомендовано решение вопроса о замене препарата на калия хлорид. Наблюдение за пациентом продолжается.

ОБСУЖДЕНИЕ

Врожденная форма ННД обусловлена мутацией в генах AVPR2, AQP2, SLC14А1 или SLC14А2 [11][12]. Представленный клинический случай демонстрирует развитие заболевания вследствие мутации в гене AVPR2, в основе которой лежит нечувствительность V2-рецепторов (V2R) к АДГ. У здорового человека взаимодействие АДГ с V2R на базолатеральной мембране клеток собирательных трубочек активирует цАМФ и протеинкиназу А, что приводит к встраиванию белков водных каналов AQP-2 в апикальную мембрану клеток и повышению проницаемости этой мембраны для воды. У пациентов с мутациями в гене AVPR2, картированными на длинном плече Х-хромосомы в регионе 28 (Xq 28) и кодирующими V2R, развиваются проявления ННД [11-13]. Стоит отметить, что данный вид генетической патологии встречается в 90% случаев и чаще у мужчин, поскольку характерно Х-сцепленное рецессивное наследование [11][12]. У женщин с гетерозиготными мутациями может наблюдаться легкое течение ННД в зависимости от наличия различной активации мутированного гена [14].

При исследовании биоматериала пациента К., при секвенировании гена AVPR2, выявлена гемизиготная транзиция, замена цитозина на тимин, в экзоне 2 в положении 587 (c.587T>C), что привело к замене аминокислоты фенилаланин (Phe) на серин (Ser) в положении 196 молекулы белка-рецептора (p.Phe196Ser). Данная мутация ранее не описана в медицинской литературе, характеризуется яркой клинической картиной. В настоящее время существует не менее 250 различных мутаций генов AVPR2 [15]. Наиболее распространенными являются миссенс-мутации, нонсенс-мутации и делеции [16]. У пациента К. нонсенс-мутация (NM_000054.7) стала причиной замены одного пиримидинового основания на другое, произошло изменение кодирующей последовательности ДНК, что привело к образованию стоп-кодона.

Учитывая генетическую природу заболевания, специфических методов профилактики не существует. В настоящее время применяется симптоматическое лечение, направленное на клинические проявления, связанные с нарушением концентрации мочи: адекватный питьевой режим, диета с низким содержанием натрия, применение гидрохлоротиазида, препаратов калия, нестероидных противовоспалительных средств [17]. Гидрохлоротиазид оказывает свое действие путем ингибирования реабсорбции натрия в дистальных канальцах через блокирование котранспортера Na и Cl, что приводит к гиповолемии и реабсорбции натрия и воды в проксимальных канальцах. Также описано, что гидрохлоротиазид может индуцировать регуляцию AQP2 через АДГ-независимый механизм [18].

У пациента К. с генетически подтвержденным диагнозом «ННД» наблюдался положительный эффект на фоне приема гидрохлоротиазида в виде уменьшения жажды и объема выделенной жидкости. Однако развитие гипокалиемии, несмотря на прием препаратов калия, требует рассмотреть иные пути лечения, например, добавление к терапии калийсберегающего диуретика. Динамическое наблюдение продолжается.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

НД является редким заболеванием с социальной значимостью. Своевременная правильная диагностика позволяет не только избежать тяжелых осложнений и начать адекватное лечение, но и значительно улучшить качество жизни пациента. Поэтому целями лечения НД являются нормализация жажды, коррекция полиурии, нормализация сна и образа жизни. Настороженность врачей первичного звена при наличии синдрома полидипсии-полиурии, грамотная маршрутизация пациента и междисциплинарный подход крайне актуальны в диагностике и лечении пациентов с НД.

Дополнительная информация

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Алейникова Ю.А. — вклад в получение, анализ данных, написание статьи; Берлович М.С. — вклад в получение, анализ данных, написание статьи; Пигарова Е.А. — интерпретация результатов и внесение в рукопись важной правки с целью повышения научной ценности статьи; Дзеранова Л.К. — интерпретация результатов и внесение в рукопись важной правки с целью повышения научной ценности статьи; Панкратова М.С. — получение данных и внесение в рукопись важной правки с целью повышения научной ценности статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме (именно в этом журнале).