Генетическая структура раннего морбидного ожирения у детей в Российской Федерации: пилотное исследование

Обоснование. В современном мире, где избыточная масса тела и ожирение становятся все более распространенными, особенно тревожным фактором можно назвать появление морбидных форм среди детей младшего возраста (до 7 лет), что считается наиболее нетипичным явлением и представляет особый интерес для поиска причин данной патологии. По данным литературы, около 7% случаев тяжелого детского ожирения связано с различными генетическими нарушениями. Вместе с тем распространенность моногенного и синдромального ожирения в российской популяции остается неизвестной.

Цель. Изучить клинические особенности и генетические характеристики пациентов с ожирением, возникшим в раннем детском возрасте.

Материалы и методы. Обследовано 115 пациентов (49 девочек (42,6% случаев, 95% ДИ [33,4; 52,1]), 66 мальчиков (57,4% случаев, 95% ДИ [47,8; 66,5]) с ожирением (SDS ИМТ>3,0) и дебютом заболевания в раннем возрасте (до 7 лет). Всем пациентам проведено комплексное обследование. Генетическое исследование включало в себя полноэкзомное секвенирование методом NGS (next-generation sequencing) или генетический анализ методом метил-чувствительной мультиплексной лигазо-зависимой амплификации зондов (МЧ-MLPA) (при выявлении анамнестических, фенотипических, клинических данных, позволяющих заподозрить болезни геномного импринтинга).

Результаты. В нашем исследовании у 48,7% детей выявлены изменения нуклеотидной последовательности в следующих генах: SNRPN, GNAS, MC4R, POMC, ALMS1, MKKS, BBS10, SIM1, PCSK1, LEP, ADCY3, MAGEL2, BBS1, BBS7, NTRK2, SH2B1, SEMA3A, LEPR, NRP2, MC3R, ADRB2, DYRK1B, KSR2, ENPP1, KCNJ11, FFAR4, PACS1, NAA10, METTL5, ADNP, TRIP12, SPEN, FAT1, KCNJ15, BAP1, TNPO2, MKLC, SNRPN, GNAS. По результатам генетического исследования пациенты распределены на 2 группы: группа 1 — «генетическое ожирение», группа 2 — «ожирение с неустановленной причиной». Медиана возраста пациентов на момент обследования составила 8,2 года [5,5; 13,6], SDS ИМТ составила 4,0 [3,6; 4,4]. Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, SDS ИМТ, SDS роста. У пациентов с ожирением с неустановленной причиной отягощенный наследственный анамнез по ожирению встречался статистически значимо чаще, чем у пациентов с генетическими нарушениями (p<0,001). Полифагия у пациентов с генетическими нарушениями встречалась более чем в 79% случаев, тогда как у пациентов с «простым» ожирением данный симптом полностью отсутствовал (p<0,001). Частота встречаемости метаболических осложнений ожирения, таких как нарушения углеводного обмена, инсулинорезистентность, неалкогольная жировая болезнь печени, артериальная гипертензия статистически значимо не различалась у пациентов обеих групп.

Заключение. Высокий процент выявленных генетических изменений в нашей когорте можно объяснить строгими критериями включения пациентов в исследование, что подчеркивает актуальность данной работы. Дальнейшее изу­чение патогенетических механизмов ожирения будет способствовать созданию таргетной терапии, что позволит разрабатывать персонализированный подход к лечению и профилактике данного заболевания.

1. Vajravelu ME, Tas E, Arslanian S. Pediatric Obesity: Complications and Current Day Management. Life (Basel). 2023;13(7):1591. doi: https://doi.org/10.3390/life13071591

2. Васюкова О.В., Окороков П.Л., Малиевский О.А., Неймарк А.Е., Зорин Е.А., Яшков Ю.И., Бурмицкая Ю.В., Копытина Д.А., Безлепкина О.Б., Петеркова В.А. Клинические рекомендации «Ожирение у детей» // Ожирение и метаболизм. — 2024. — Т. 21. — №4. — C. 439-453. doi: https://doi.org/10.14341/omet13194

3. Malhotra S, Sivasubramanian R, Srivastava G. Evaluation and Management of Early Onset Genetic Obesity in Childhood. J Pediatr Genet. 2021;10(3):194-204. doi: https://doi.org/10.1055/s-0041-1731035

4. Dykens EM, Maxwell MA, Pantino E, Kossler R, Roof E. Assessment of hyperphagia in Prader-Willi syndrome. Obesity (Silver Spring). 2007;15(7):1816-26. doi: https://doi.org/10.1038/oby.2007.216

5. Vasyukova OV. Insulin, leptin, lipidy i perifericheskie rostovye faktory pri ozhirenii u detey [Dissertation]. — Moscow. doi: https://doi.org/10.14341/probl201460213-19

6. Takahara M, Katakami N, Kaneto H, Noguchi M, Shimomura I. Distribution of the Matsuda Index in Japanese healthy subjects. J Diabetes Investig. 2013;4(4):369-371. doi: https://doi.org/10.1111/jdi.12056

7. Vajro P, Lenta S, Socha P, et al. Diagnosis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children and Adolescents. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;54(5):700-713. doi: https://doi.org/10.1097/MPG.0b013e318252a13f

8. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Тихонов И.Н., Широкова Е.Н., Буеверов А.О., Драпкина О.М., Шульпекова Ю.О., Цуканов В.В., Маммаев С.Н., Маев И.В., Пальгова Л.К. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;26(2):24-42. doi: https://doi.org/10.22416/1382-4376-2016-26-2-24-42

9. Александров А.А., Кисляк О.А., Леонтьева И.В. Клинические рекомендации. Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии у детей и подростков. // Системные гипертензии. — 2020. — Т.17. — №2. — С.7-35. doi: https://doi.org/10.26442/2075082X.2020.2.200126

10. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-24. doi: https://doi.org/10.1038/gim.2015.30

11. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). // Медицинская генетика. — 2019. — Т.18. — №2. — С.3-23. doi: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23

12. Javadi A, Shamaei M, Mohammadi Ziazi L, Pourabdollah M, Dorudinia A, et al. Qualification study of two genomic DNA extraction methods in different clinical samples. Tanaffos. 2014;13(4):41-7

13. Панченко Е.Г., Васюкова О.В., Окороков П.Л., Копытина Д.А., Сигин В.О., Стрельников В.В., Залетаев Д.В. Клинический случай многолокусного нарушения импринтинга: первое описание в Российской Федерации. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2024;69(4):90-96. doi: https://doi.org/10.21508/1027-4065-2024-69-4-90-96

14. da Fonseca ACP, Mastronardi C, Johar A, Arcos-Burgos M, Paz-Filho G. Genetics of non-syndromic childhood obesity and the use of high-throughput DNA sequencing technologies. J Diabetes Complicat. 2017;31:1549–61. doi: https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2017.04.026

15. Malhotra S, Sivasubramanian R, Srivastava G. Evaluation and Management of Early Onset Genetic Obesity in Childhood. J Pediatr Genet. 2021;10:194–204. doi: https://doi.org/10.1055/s-0041-1731035

16. Akıncı A, Türkkahraman D, Tekedereli İ, et al. Novel Mutations in Obesity-related Genes in Turkish Children with Non-syndromic Early Onset Severe Obesity: A Multicentre Study. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2019;11:341–349. doi: https://doi.org/10.4274/jcrpe.galenos.2019.2019.0021

17. Šket R, Kotnik P, Bizjan BJ, Kocen V, Mlinarič M, et al. Heterozygous Genetic Variants in Autosomal Recessive Genes of the Leptin-Melanocortin Signalling Pathway Are Associated With the Development of Childhood Obesity. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:832911. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.832911

18. Loid P, Mustila T, Mäkitie RE, Viljakainen H, Kämpe A, et al. Rare Variants in Genes Linked to Appetite Control and Hypothalamic Development in Early-Onset Severe Obesity. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:81. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00081

19. Nalbantoğlu Ö, Hazan F, Acar S, Gürsoy S, Özkan B. Screening of non-syndromic early-onset child and adolescent obese patients in terms of LEP, LEPR, MC4R and POMC gene variants by next-generation sequencing. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. 2022;35(8):1041-1050. doi: https://doi.org/10.1515/jpem-2022-0027

20. Mohammed I, Haris B, Al-Barazenji T, Vasudeva D, Tomei S, et al. Understanding the Genetics of Early-Onset Obesity in a Cohort of Children From Qatar. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(12):3201-3213. doi: https://doi.org/10.1210/clinem/dgad366

21. George A, Navi S, Nanda P, Daniel R, Anand K, et al. Clinical and molecular characterisation of children with monogenic obesity: a case series. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2024;30(2):104-109. doi: https://doi.org/10.5114/pedm.2024.140934

22. Morandi A, Fornari E, Corradi M, Umano GR, et al. Variant reclassification over time decreases the level of diagnostic uncertainty in monogenic obesity: Experience from two centres. Pediatr Obes. 2024;19(12):e13183. doi: https://doi.org/10.1111/ijpo.13183

23. Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H, et al. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. Nature. 1997;387:903–908. doi: https://doi.org/10.1038/43185

24. Farooqi IS, Jebb SA, Langmack G, Lawrence E, Cheetham CH, et al. Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency. N Engl J Med. 1999;341:879–884. doi: https://doi.org/10.1056/NEJM199909163411204

25. Clément K, van den Akker E, Argente J, Bahm A, Chung WK, Connors H, et al. Efficacy and safety of setmelanotide, an MC4R agonist, in individuals with severe obesity due to LEPR or POMC deficiency: single-arm, open-label, multicentre, phase 3 trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8:960–970. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30364-8

26. Haqq AM, Chung WK, Dollfus H, Haws RM, Martos-Moreno GÁ, et al. Efficacy and safety of setmelanotide, a melanocortin-4 receptor agonist, in patients with Bardet-Biedl syndrome and Alström syndrome: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial with an open-label period. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10:859–868. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(22)00277-7