Эффективность лираглутида в комплексной терапии больных псориазом в сочетании с метаболическими нарушениями: метаанализ наблюдательных и контролируемых исследований

Обоснование

Псориаз и псориатический артрит характеризуются высокой частотой сопутствующих метаболических нарушений. В частности, риск развития ожирения у пациентов с псориазом увеличен на 50% [1]. Кроме того, тяжелое течение псориаза ассоциировано с более высоким шансом развития ожирения [2]. И наоборот, у пациентов с ожирением риск развития псориаза почти в 2 раза выше в сравнении с больными, имеющими нормальную массу тела. Более того, сам по себе процесс набора веса может увеличивать риск псориаза [3]. Отмечено, что сахарный диабет 2 типа (СД2), важным фактором развития которого является ожирение, также встречается значимо чаще при псориатической болезни в сравнении с пациентами без него, в среднем у 6–20% пациентов [4]. Предрасполагающими факторами, способствующими развитию СД2 при псориатической болезни, могут быть большее число болезненных суставов и показатель СОЭ [5].

Негативное влияние ожирения на течение псориатической болезни может быть обусловлено изменением уровня адипокинов в условиях избытка жировой ткани, в частности снижения уровня адипонектина, ингибирующего выработку ИЛ-6 и ФНО-α, а также «воспалительную» поляризацию макрофагов и Th1- и Th17-опосредованный иммунный ответ [6]. Уровень других цитокинов (химерина, лептина, резистина и висфатина), в отличие от адипонектина оказывающих провоспалительный эффект, при ожирении, наоборот, увеличивается [7].

Ожирение может ухудшать эффективность генно-инженерной биологической терапии [8], а также является фактором, увеличивающим дозу вводимого генно-инженерного препарата [9]. Кроме того, ожирение — фактор риска развития неблагоприятных эффектов базисной противовоспалительной терапии, а в частности, гепатотоксичности метотрексата, что связано с высокой частотой неалкогольной жировой болезни печени при ожирении [10].

Снижение массы тела может приводить к улучшению течения псориатической болезни. Потеря массы тела более чем на 5% от исходной за 6 мес на фоне диеты с ограничением калорийности может сопровождаться более выраженным ответом на применение ингибиторов ФНО-α, а также значимо увеличивает вероятность достижения минимальной активности псориатического артрита [11][12]. Данные исследований влияния бариатрической хирургии у пациентов с морбидным ожирением на течение псориатической болезни также показали положительные результаты [13][14].

Актуальность изучения влияния медикаментозной терапии ожирения в последнее десятилетие возросла, что связано с появлением новой группы препаратов для лечения СД2 и ожирения — агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (АрГПП-1), которые, с одной стороны, имеют высокую эффективность снижения массы тела, а с другой — могут иметь потенциальные экстрапанкреатические механизмы влияния на воспаление [15]. В настоящий момент основные исследования по влиянию АрГПП-1 на псориатическую болезнь опубликованы по дираглутиду и только в отношении псориаза [16].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ эффективности лираглутида в комплексной терапии больных псориазом в сочетании с метаболическими нарушениями.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В метаанализ были включены исследования оценки эффективности лираглутида у пациентов с псориазом как с наличием, так и с отсутствием сопутствующего СД2. Систематический поиск исследований проводился в базе данных PubMed. В поиске использовались термины «psoriasis» и «liraglutide». Для улучшения чувствительности использовался оператор «AND». Поиск включал работы, опубликованные до 15 августа 2024 г. без нижнего предела даты (рис. 1).

Из каждого исследования были извлечены данные о дизайне исследования, размерах выборки, преобладании пола, среднем возрасте, наличии нарушений углеводного обмена, продолжительности лечения и режиме дозирования лираглутида, индекса площади поражения и тяжести псориаза PASI и дерматологического индекса качества DLQI, показатели индекса массы тела (ИМТ), глюкозы крови натощак и гликированного гемоглобина (HbA_1c) до назначения и через некоторое время после терапии лираглутидом (табл. 1). Во всех исследованиях, кроме работы M. Buysschaert и соавт. [18], указано отсутствие какой-либо локальной/системной терапии псориаза на протяжении как минимум 2 мес до включения и на всем протяжении исследования.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программы для проведения метаанализов MetaXL 5.3 (Австралия). Результаты представлены в виде средневзвешенной разницы (WMD) и 95% доверительного интервала (ДИ). Гетерогенность между различными публикациями оценивалась при помощи Cochrane’s Q-критерия и критерия I2. При р<0,05 и I2>40% гетерогенность результатов считалась значительной.

Результаты

Индекс площади поражения и тяжести псориаза (PASI)

По результатам проведенного анализа на основе всех 5 исследований на фоне терапии лираглутидом показано значимое снижение средневзвешенной разницы по индексу PASI (-4,85 [ 95% ДИ -7,08; -4,02]) при незначительной гетерогенности (I2=25%, p=0,26) (рис. 2).

Индекс качества жизни в дерматологии (DLQI)

Из включенных 5 исследований динамика DLQI не была описана только в исследовании Buysschaert M. и соавт. [18]. По результатам анализа 4 остальных исследований на фоне терапии лираглутидом показано значимое снижение средневзвешенной разницы по индексу DLQI (-6,95 [ 95% ДИ -11,59; -2,32]) при значительной гетерогенности данных (I2=86%, p=<0,001) (рис. 3).

Глюкоза плазмы натощак

Из включенных 5 исследований динамика уровня глюкозы плазмы натощак также не была описана только в исследовании Buysschaert M. и соавт. [18]. По результатам анализа 4 остальных исследований на фоне терапии лираглутидом не отмечено значимого снижения средневзвешенной разницы глюкозы плазмы натощак (-0,26 [ 95% ДИ -0,54; 0,03]) при незначительной гетерогенности данных (I2=32%, p=0,21) (рис. 4).

Гликированный гемоглобин (HbA_1c)

По результатам проведенного анализа на основе всех 5 исследований на фоне терапии лираглутидом не отмечено значимого снижения средневзвешенной разницы уровня гликированного гемоглобина (-0,20 [ 95% ДИ -0,41; 0,02]) при незначительной гетерогенности (I2=32%, p=0,21) (рис. 5).

Индекс массы тела (ИМТ)

По результатам проведенного анализа на основе всех 5 исследований на фоне терапии лираглутидом показано значимое снижение средневзвешенной разницы по индексу массы тела (-2,97 [ 95% ДИ -3,58; -2,37]) при незначительной гетерогенности (I2=0%, p=0,94) (рис. 6).

Обсуждение

Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) относится к гормонам желудочно-кишечного тракта инкретинам, состоит из 30–31 аминокислот и продуцируется L-клетками кишечника в ответ на пищевые и воспалительные стимулы. Кроме того, ГПП-1 вырабатывается в нейронах ядра одиночного тракта ствола мозга. Рецепторы к ГПП-1 экспрессируются в β-клетках островков поджелудочной железы, эпителиальных клетках легких, кардиомиоцитах предсердий, афферентных нейронах блуждающего нерва, нейронах ряда областей головного мозга, а также клетках, составляющих слизистые оболочки желудка и тонкого кишечника. Эффекты ГПП-1 при взаимодействии с мембранным рецептором реализуются через систему G-белка с увеличением образования цАМФ, а также высвобождением кальция, что приводит к активации путей передачи сигналов PKA, Epac-2, фосфолипазы C и ERK1/2 [22]. Гипогликемическая активность ГПП-1 связана со стимуляцией глюкозозависимой секреции инсулина, ингибированием продукции глюкагона и регуляцией пролиферации, дифференцировки и выживания островковых клеток поджелудочной железы [23].

Потенциальные экстрапанкреатические механизмы влияния АрГПП-1 на воспаление, как предполагается, могут быть связаны, с активацией AMPK, NF-kB, влиянием на T-клеточное звено, в частности инвариантных натуральных Т-киллеров, а также влиянием на продукцию ИЛ-17 [15].

В одном из включенных в метаанализ исследований (Buysschaert M. и соавт.) при применении лираглутида отмечено также снижение числа Т-клеток в коже и экспрессии ИЛ-17 в псориатических бляшках [18]. В исследовании Ahern T. и соавт., где помимо включенных в метаанализ показателей, оценивались иммуннологические показатели, отмечено увеличение доли циркулирующих инвариантных натуральных Т-киллеров среди всей популяции Т-лифомцитов с 0,13 до 0,4% (p=0,03) [17]. Интересно также, что экспрессия рецептора к ГПП-1 была выявлена в клетках псориатических бляшек у человека, но не в культуре здоровых кератиноцитов [24].

Ранее в 2022 г. уже проводился метаанализ 4 исследований, суммарно включавших 32 пациента, получавших лираглутид (от 8 до 16 недель), страдавших СД2 или нарушением толерантности к глюкозе. Было показано значимое снижение индекса PASI (-4,3, 95% ДИ от -7,6 до -1,05, p=0,01) и глюкозы натощак (-0,34, 95% ДИ от -0,68 до -0,01, p=0,048) после проведения лечения, однако не было получено значимых различий по ИМТ, индексу DLQI и уровню гликированного гемоглобина [16]. В наш метаанализ добавлено исследование Nicolau J. и соавт., опубликованное в 2023 г. [21]. Особенностью данного исследования является наибольшая выборка пациентов (n=20) в сравнении с другими работами, отсутствие нарушений углеводного обмена у них, а также более высокая максимальная доза применяемого лираглутида (до 3,0 мг/сут). Учитывая высокий вклад исследования Nicolau J. и соавт. [21] в результаты проведенного нами метаанализа, были получены отличные от предыдущего метаанализа результаты. Так, помимо значимого изменения индекса PASI, получена значимая разница по индексу DLQI и ИМТ, в то время как для показателей углеводного обмена значимой разницы не отмечалось, что может быть объяснено высокой долей лиц без нарушений углеводного обмена из исследования Nicolau J. и соавт. [21]. Различия в результатах двух метаанализов могут быть обусловлены изменением размеров выборки с включением значительной доли пациентов без нарушений углеводного обмена, что обуславливает отсутствие серьезных колебаний уровня глюкозы натощак и гликированного гемоглобина. С другой стороны, пациенты из исследования Nicolau J. и соавт. характеризовались высоким исходным ИМТ, а также значимой динамикой его снижения, что и внесло вклад в появление значимой динамики по данному показателю в нашем метаанализе.

Исследования влияния других АрГПП-1 при псориазе к настоящему времени представлены лишь единичными описаниями клинических случаев, где отмечался положительный эффект [25][26].

Ограничением настоящего исследования, как и ранее проведенного метаанализа, по-прежнему остается небольшое количество исследований, общее число пациентов и длительность наблюдения. Однако результаты настоящего метаанализа учитывают и пациентов без СД2, а также применение лираглутида и в максимально зарегистрированной суточной дозе 3,0 мг.

Заключение

Представленные данные позволяют говорить о возможности наличии влияния АрГПП-1 на активность псориаза. Необходимы дальнейшие контролируемые исследования с большим объемом выборок, а также отдельные исследования влияния данной группы препаратов для пациентов с псориатическим артритом.

Дополнительная информация

Источники финансирования. Работа выполнена в рамках фундаментальной научной тематики ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой №125020501435-8 «Эволюция аксиальных спондилоартритов на основе комплексного динамического изучения молекулярно-биологических, молекулярно-генетических, клинико-визуализационных факторов прогрессирования заболевания, качества жизни, коморбидности и таргетной инновационной терапии».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Коротаева Т.В. — концепция исследования, интерпретация результатов, внесение существенной правки; Трошина Е.А. — концепция исследования, внесение в рукопись существенной правки; Лила А.М. — концепция исследования, внесение в рукопись существенной правки; Паневин Т.С. — концепция и дизайн исследования, написание статьи; Насонов Е.Л. — концепция исследования, внесение в рукопись существенной правки; Корсакова Ю.Л. — дизайн исследования, внесение в рукопись существенной правки; Глухова С.И. — дизайн исследования, получение, анализ данных, написание статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.