Метформин в терапии сахарного диабета 2 типа, отягощенного саркопеническим ожирением, у лиц пожилого возраста. Фокус на плейотропные эффекты

Сахарный диабет 2 типа (СД2) является одним из самых распространенных эндокринных заболеваний. Количество пожилых пациентов с СД2 в последние годы резко возросло. Общая численность пациентов с СД2 в Российской Федерации, состоящих на диспансерном учете на 01.01.2023 г., по данным регистра, составила 4 581 990 человек [1]. По прогнозам, к 2035 г. число пациентов с СД2 во всем мире увеличится до 592 миллионов, а более 50% больных СД2 будут страдать ожирением [2]. Помимо микро- и макрососудистых осложнений, у пожилых пациентов с СД2 наблюдаются сопутствующие хронические заболевания, старческая астения и другие гериатрические синдромы. Саркопения зарегистрирована как новое осложнение у таких пациентов [3][4]. По результатам недавних метаанализов, распространенность саркопении в 2–3 раза выше среди пациентов с СД2, чем среди пациентов без диабета [5][6].

Саркопения (от греч. sarx — тело, penia — снижение) — прогрессирующее генерализованное заболевание скелетной мускулатуры, ассоциированное с повышением риска таких неблагоприятных исходов, как падения, переломы и инвалидизация. В гериатрии под этим термином понимают состояние, характеризующееся прогрессирующей генерализованной потерей силы, массы и функции скелетных мышц вследствие старения в отсутствие других причин [7]. С 50 лет начинается прогрессирующее снижение мышечной массы тела на 1–2% ежегодно [8]. Метаанализ 151 исследования, включавший в общей сложности 692 056 человек со средним возрастом 68,5 года, показал, что распространенность саркопении среди лиц старше 60 лет варьирует от 10 до 27% [9]. Согласно исследованиям, саркопения увеличивает риск смертности [10].

Саркопеническое ожирение (СО) является более тяжелым состоянием. Оно определяется как функциональное и клиническое состояние, характеризующееся сосуществованием потери массы и функции скелетных мышц и избытка жировой ткани. По оценкам, в связи с быстрым ростом численности пожилого населения во всем мире в период с 2016 по 2051 гг. СО затронет 100–200 млн человек [9]. Около 30% населения в мире страдают от избыточного веса. За последние несколько десятилетий ожирение достигло масштабов пандемии. С 1980 г. распространенность избыточного веса и ожирения во всем мире увеличилась более чем в два раза у обоих полов во всех возрастных группах, однако рост пропорционально выше у пожилых людей и женщин [11]. Ожирение стало главным фактором риска преждевременной смерти, связанной с образом жизни, сместив курение, и привело к увеличению расходов на здравоохранение на 30% [12]. Сочетание саркопении и ожирения может повысить риск развития остеопороза. Однако прямые исследования связи между СО и остеопорозом ограничены [13]. Метаанализ с участием около 200 тысяч человек в возрасте 65 лет и старше показал, что индекс массы тела (ИМТ) ниже 23 кг/м² и выше 33 кг/м² связан с повышенным риском смертности, что может указывать на U-образную кривую ИМТ для смертности. Возможное объяснение этого «парадокса ожирения» заключается в том, что ИМТ не учитывает состав тела, включая разницу между мышечной и жировой массой. Высокий риск смертности ассоциирован с избыточной жировой массой и отрицательно коррелирует с мышечной массой [14].

Несмотря на всю серьезность СО, до сих пор не установлен единый диагностический критерий. Следовательно, эпидемиологическая оценка СО остается неточной, и его распространенность варьирует в зависимости от используемого определения. Южнокорейское исследование СО, проведенное на здоровых добровольцах в возрасте 20-80 лет, показало, что распространенность СО варьирует от 0,8 до 22,3% у женщин и от 1,3 до 15,4% у мужчин [15]. Согласно исследованию Dutch Lifelines, распространенность СО в возрастной категории от 18 до 90 лет составляет 1,4 и 0,9% среди женщин и мужчин соответственно. В этом же исследовании показано, что с 50 лет начинается прогрессивное увеличение числа пациентов с саркопенией, достигающее 16,7% в возрастной группе 80–89 лет [16]. Метаанализ, включающий 50 исследований с участием 86 285 человек, показал, что распространенность СО среди взрослых в возрасте 60 лет составляет 11% [17].

Ускоренная потеря мышечной массы и силы значительно чаще встречается у пациентов с СД2. Причиной тому служит хроническое гипергликемическое состояние, которое ведет к снижению секреции инсулина и повышению инсулинорезистентности, что способствует развитию саркопении [18]. Метформин, являясь одним из наиболее распространенных препаратов, используемых во всем мире уже более 60 лет, признан препаратом первой линии для лечения СД2, сахароснижающий эффект которого осуществляется благодаря ингибированию печеночного глюконеогенеза и гликогенолиза, улучшению чувствительности периферических тканей к инсулину и активации синтеза гликогена. Вместе с тем обнаружено антионкогенное, противовирусное и антивозрастное действие метформина [19].

ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ В ОСНОВЕ РАЗВИТИЯ САРКОПЕНИЧЕСКОГО ОЖИРЕНИЯ

СО у пожилых людей является сложным и многофакторным заболеванием. Саркопения и ожирение — два состояния в основе которых имеются общие патофизиологические особенности и факторы риска развития, такие как низкая физическая активность, пожилой возраст, неправильное питание, дефицит витамина D, снижение уровня андрогенов, эстрогенов и гормона роста (рис. 1) [20].

Инсулинорезистентность, хроническое воспаление и окислительный стресс признаны ключевыми звеньями в патогенезе развития СО. Резистентность к инсулину является одним из основных признаков старения и ожирения. С возрастом наблюдается увеличение преимущественно висцеральной жировой массы [21][22]. Избыточное поступление свободных жирных кислот в кровоток при ожирении способствует их накоплению в разных тканях организма, в том числе не предназначенных для их метаболизма. Отложение липидов и их метаболитов в мышечной ткани называется миостеатоз и характеризуется снижением мышечной массы и потерей мышечной силы. Миостеатоз и стеатоз печени запускают механизмы инсулинорезистентности путем ингибирования транслокации GLUT-4 через нарушение передачи сигналов инсулина при участии диацилглицерина, церамида и ацилкоэнзима А. В результате снижается утилизация глюкозы скелетными мышцами. Помимо этого, высокая концентрация свободных жирных кислот обладает липотоксическим эффектом, приводя к апоптозу и снижению пролиферации β-клеток поджелудочной железы [23, 24].

Было предложено несколько механизмов, объясняющих взаимосвязь между резистентностью к инсулину и утратой мышечной массы и силы. Одним из таких связующих факторов является регулятор синтеза белка mTORC1, активность которого контролируется инсулином. Белковый комплекс mTORC1 играет центральную роль в контроле мышечной массы. В исследованиях показано, что делеция mTORC1 приводит к выраженной атрофии мышц у мышей. Известно также, что наблюдаемое при ежедневном приеме 10 г незаменимых аминокислот 60%-ное усиление синтеза белка отсутствует при их совместном приеме с ингибиторами mTORC1. Что подтверждает тот факт, что mTORC1 является одним из ключевых факторов регуляции синтеза белка. Инсулин и аминокислоты, действуя синергетически, увеличивают мышечную массу. На молекулярном уровне инсулин подавляет ингибирующее действие комплекса TSC на mTORC1, способствуя активации АКТ, в то время как аминокислоты напрямую активируют mTORC1 [25][26]. Другим фактором, связывающим инсулинорезистентность и саркопению, является регулятор синтеза белка FoxO. Транскрипционные факторы семейства FoxO регулируют катаболизм белков путем активации протеолитической системы. На фоне инсулинорезистентности происходит деградация белка через каспазу-3 и убиквитин-протеасомный протеолитический путь, приводя к саркопении [27].

Хроническое воспаление, развивающееся при ожирении и старении, обладает многочисленными неблагоприятными свойствами в отношении скелетной мышечной ткани. Избыток жировой массы способствует секреции провоспалительных цитокинов, которые приводят к накоплению воспалительных клеток, таких как макрофаги, Т-лимфоциты и тучные клетки, не только в жировой ткани, но и в мышечной. Макрофаги являются конечной стадией дифференцировки клеток моноцитарного ряда. Активированные макрофаги делятся на 2 фенотипа: М1 (классические, провоспалительный тип) и М2 (альтернативные, противовоспалительный тип). Макрофаги М2 секретируют противовоспалительные цитокины (IL-12low, IL-10high, TGF-β), способствуя подавлению воспаления. Макрофаги М1, напротив, инициируют воспаление, значительно повышая секрецию IL-6, TNF-α, IL-1β, IL-1 α, IL-12, IL-15, IL-18, IL-23 [28]. В условиях ожирения макрофаги изменяют свой фенотип с М2 на М1. Это приводит к местному воспалению и дисбалансу адипокинов (лептин, висфатин, кемерин, адипонектин и др.). Нарушение секреции адипокинов и их сигнальных путей напрямую связано с инсулинорезистентностью, дислипидемией, изменением белкового и углеводного гомеостаза. Цитокины, продуцируемые инфильтрирующими клетками, такими как макрофаги, могут вызывать атрофию мышечной ткани, индуцируя апоптоз и деградацию белка филамента [29]. Основными причинными факторами последовательной потери мышечной массы и высокой жировой массы являются снижение растворимых факторов, таких как адипонектин, и повышение таких факторов, как С-реактивный белок (СРБ), ФНО-α, ИЛ-6 и лептин [30].

Активные формы кислорода (АФК) и активные формы азота (АФА), образующиеся в результате клеточного метаболизма, участвуют в различных клеточных процессах. Их основная роль заключается в участии в дифференцировке и пролиферации клеток, иммунном ответе и метаболизме. Источники этих активных форм могут быть как эндогенными, так и экзогенными [31]. К эндогенным относятся никотинамидадениндинуклеотидфосфат восстановленный (НАДФН), оксидаза, липоксигеназа, миелопероксидаза (МПО), ксантиноксидаза и митохондрии. Экзогенными источниками являются табак, алкоголь, наркотические вещества и промышленные загрязнители [32]. Антиоксидантная система нейтрализует избыточно продуцируемые АФК и АФА, способствуя поддержанию гомеостаза. При нарушении баланса между оксидантами и антиоксидантами возникает окислительный стресс, что приводит к повреждению клеток и накоплению АФК и АФА. Окисление жирных кислот увеличивается в митохондриях, вызывая одновременное увеличение соотношения АТФ/АДФ и уменьшение цепи переноса электронов, что ухудшает окислительное фосфорилирование, тем самым способствуя выработке АФК, воспалению и в итоге к саркопении [33].

МЕТФОРМИН — АКТИВАТОР АМФК В БОРЬБЕ С САРКОПЕНИЕЙ

Основываясь на огромном количестве исследований, доказывающих положительное влияние на скелетные мышцы, исходы сердечно-сосудистых заболеваний, риск развития злокачественных новообразований и увеличение продолжительности жизни, метформин был предложен в качестве потенциального антивозрастного препарата [34]. Первостепенным механизмом, благодаря которому осуществляется антивозрастное действие метформина, является активация 5’-аденозин-монофосфат-активируемой протеинкиназы (АМФК). АМФК — клеточная протеинкиназа, которая представляет собой гетеротример из субъединиц альфа, бета и гамма. Ее основная функция — это контроль энергетического баланса клетки. Значительное потребление энергии клетки и увеличение внутриклеточного уровня АМФ активируют АМФК, в результате чего клетка переходит в энергосберегающее состояние. Наблюдается, что у пациентов пожилого возраста с СД2, получающих сахароснижающую терапию без метформина, чаще диагностируется саркопения, чем у пациентов в составе сахароснижающей терапии которых используется метформин [18]. В исследовании Lyu Q. и соавт. [35], проведенном на мышах с саркопенией, полученные данные свидетельствовали о том, что лечение метформином может способствовать профилактике возрастной саркопении путем регуляции липидного обмена в скелетных мышцах. Наблюдалось усиление липолиза и снижение воспалительных реакций, которые являются АМФК-зависимыми процессами. Кроме того, диета с высоким содержанием жиров, была связана со снижением мышечной и увеличением жировой массы, что сопровождалось снижением толерантности к физической нагрузке. Метаанализ, проведенный с целью оценки эффективности использования метформина у лиц с саркопенией, позволил подтвердить его положительное влияние на мышечную силу, что позволяет рассматривать его для лечения саркопении [36].

БЕЗОПАСНОСТЬ И РАЦИОНАЛЬНОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПИИ МЕТФОРМИНОМ У ПОЖИЛЫХ

Метформин не имеет ограничений по возрасту и относится к одним из приоритетных препаратов у пациентов с ожирением. В дополнение к этому, благодаря низкому риску гипогликемии и возможности комбинирования со всеми сахароснижающими препаратами, в том числе с инсулинами, этот препарат часто рекомендуется для применения у пожилых пациентов. Значимой является возможность комбинирования метформина с другими пероральными сахароснижающими препаратами без нивелирования его терапевтического эффекта [37].

Нередко сахароснижающая терапия у пожилых пациентов может быть небезопасной. Повышенное содержание метформина в крови увеличивает вероятность возникновения гипогликемии и лактатацидоза. Следует с осторожность подходить к назначению метформина у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), распространенность которой у лиц пожилого возраста достигает 30% [38]. В частности, согласно инструкции по медицинскому применению, при расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м² прием метформина не рекомендован. Опасность развития лактатацидоза значительно возрастает при совместном назначении метформина с рентгеноконтрастными веществами. Данный факт требует отмены метформина за несколько дней до проведения любых исследований с внутривенным введением рентгеноконтрастных средств и в течение двух суток после их завершения [37][39]. Известно, что количество используемых препаратов повышается с возрастом, что в свою очередь сопровождается увеличением частоты межлекарственных взаимодействий [40]. Ряд лекарственных средств (циметидин, ранитидин, триамтерен, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ванкомицин, цефалексин) при совместном использовании с метформином конкурентно ингибируют транспортные системы в почечных канальцах, снижая его почечный клиренс. В этом случае может быть проведена коррекция терапии, путем уменьшения дозы, отмены препарата или замены на препарат с меньшим риском развития побочных эффектов [39]. Следует иметь в виду, что снижение кислотности желудочного сока и замедление перистальтики кишечника, наблюдаемые у лиц пожилого возраста, могут влиять на растворение и всасывание метформина, снижая его эффективность [41].

Заключение

Саркопения и саркопеническое ожирение становятся все более распространенными хроническими заболеваниями с многофакторным патогенезом. На сегодняшний день не существует одобренного терапевтического препарата для лечения саркопении. Метформин имеет многолетнюю историю применения в качестве перорального сахароснижающего препарата первого выбора для лечения СД2 с высоким профилем безопасности. В последнее десятилетие повышенное внимание уделяется перепрофилированию метформина для лечения других состояний. Действительно, метформин продемонстрировал многообещающие терапевтические эффекты, выходящие за рамки лечения СД2. Положительное влияние на мышечную силу позволяет рассматривать этот препарат для лечения саркопении. Необходимы дальнейшие исследования, посвященные поиску предикторов и эффективного лечения саркопении.

Дополнительная информация

Источники финансирования. Статья подготовлена в рамках государственного задания № НИОКТР 122012100180-0.

Конфликт интересов. Трошина Е.А. — член редакционной коллегии журнала «Ожирение и метаболизм».

Участие авторов. Трошина Е.А. — формулирование научной проблемы, поиск и обработка материалов, анализ полученных данных, участие в подготовке публикаций; Богданова В.О. — формулирование научной проблемы, поиск и обработка материалов, анализ полученных данных, участие в подготовке публикаций; Умархаджиева З.-Ш. Р. — формулирование научной проблемы, поиск и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста, участие в подготовке публикаций. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.