Ожирение, сахарный диабет и витамин D

Введение

Дефицит и недостаточность витамина D широко распространены в глобальном масштабе, при этом в их развитии играют роль многочисленные факторы, такие как ограниченное воздействие солнечного света, недостаточное питание, заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также ожирение, которое затрагивает примерно 39% взрослого населения мира [1]. В частности, одним из основных факторов, способствующих дефициту витамина D, является современный образ жизни, характеризующийся низкой физической активностью на открытом воздухе и последующим уменьшением пребывания на солнце. Диетические привычки также играют решающую роль в этиологии дефицита витамина D. Многие люди не получают достаточного количества продуктов, богатых витамином D, таких как жирные сорта рыбы, а также обогащенные продукты питания (молочные, хлеб и крупы), которые доступны далеко не во всех странах мира. Этот дефицит питательных веществ еще больше усугубляется определенными диетическими предпочтениями и ограничениями, которые могут уменьшать разнообразие источников витамина D в рационе.

Синтез и метаболизм витамина D

Витамин D3 (колекальциферол) синтезируется в коже из 7-дегидрохолестерола в два этапа: на первом этапе под действием ультрафиолетового излучения с длиной волны 280–320 нм образуется превитамин D3, который на втором этапе изомеризуется в D3 в результате термочувствительного, но некаталитического процесса. Витамин D может быть также получен из пищи, растительной (D2, или эргокальциферол) или животной (D3). В большинстве продуктов, за исключением жирных сортов рыбы, содержится незначительное количество витамина D. Превитамин D3 не является активной молекулой, и для активации должен пройти два последовательных гидроксилирования [2][3].

Два основных этапа метаболизма витамина D — 25- и 1α-гидроксилирование — выполняются цитохром Р450-зависимыми оксидазами смешанного действия. Эти ферменты находятся в эндоплазматическом ретикулуме (например, CYP2R1) или в митохондриях (например, CYP27A1, CYP27B1) [3].

Первое гидроксилирование происходит в положении C25, в результате чего образуется форма, обладающая наибольшим сродством к основному переносчику витамина D в крови, — витамин D-связывающему белку (DBP). Образование 25(ОН)D происходит преимущественно в печени за счет CYP2R1, фермента, экспрессирующегося в основном в печени и яичках, а также вследствие активности других ферментов, обладающих 25-гидроксилирующей активностью, в частности, CYP27A1, распространенного повсеместно в организме [4][5].

В настоящее время для оценки статуса витамина D применяется общий уровень 25-гидроксивитамина D (25(OH)D), который включает 25(OH)D3 и 25(OH)D2, хотя растительное происхождение D2 не имеет для российской популяции существенного значения, поскольку уровни этой формы витамина вносят вклад менее 1 нг/мл в общие уровни 25(OH)D. 25(OH)D имеет длительный период полувыведения, этой формы больше всего в организме, и ее технически легко измерить, что делает 25(OH)D идеальной «кандидатурой» для оценки общего количества витамина D в организме [6][7].

Витамин D превращается в активный гормон 1,25-дигидроксивитамин D (кальцитриол, 1,25(OH)2D) путем 25-гидроксилирования в печени и 1α-гидроксилирования в почках. Именно кальцитриол является стероидным гормоном (D-гормон) и способен связываться с рецептором витамина D (VDR). Заключительный этап 1α-гидроксилирования строго регулируется для предотвращения гиперкальциемии [3]. В отличие от 25-гидроксилаз печени, почечная 1α-гидроксилаза регулируется тремя гормонами: паратиреоидный гормон стимулирует ее, тогда как фактор роста фибробластов 23 (FGF23) и сам 1,25(ОН)2D ингибируют. 25(OH)D и 1,25(OH)2D дезактивируются и выводятся путем 24-гидроксилирования до 24,25(OH)2D, 1,24,25(OH)D, а также других неактивных метаболитов [4][5].

Известно, что конверсия 25(OH)D в активную форму (1,25(ОН)2D) может происходить не только в почках для нужд кальций-фосфорного обмена, но и экстраренально, для интра- и паракринного действия, от которого зависят многочисленные внекостные (плейотропные) эффекты витамина D. В большей степени это определяется характером экспрессии 1α-гидроксилазы и VDR в различных тканях, а данные о системной регуляции экстраренальной активности 1α-гидроксилазы носят противоречивый характер, поскольку большое количество факторов, не относящихся к паратиреоидному гормону [3][8][9].

Рецептор витамина D относится к ядерным факторам транскрипции, обеспечивающим влияние витамина D на транскрипцию генов, промотеры которых имеют специфические ДНК-последовательности, так называемые витамин-D-чувствительные элементы. При связи с рецептором 1,25(ОН)2D происходят изменения конформации VDR, делающие возможность его гетеродимеризации с Х-ретиноидным рецептором и дальнейшим связыванием с витамин-D-чувствительным элементом ДНК и коактиваторами. Указанным геномным путем регулируются по меньшей мере 11 генов, отвечающих за гомеостаз минерального обмена в костной ткани (остеопонтин, остеокальцин, RANKL и другие; в том числе TRPV6, кальциевый канал, участвующий во всасывании кальция в кишечнике), а также порядка 300 генов, влияющих на клеточный цикл, иммунитет и метаболические процессы [10].

Некоторые эффекты витамина 1,25(ОН)2D наблюдаются слишком рано для их объяснения изменением транскрипции и не ингибируются антагонистами лиганда геномного ответа. К быстрым эффектам витамина D относятся гормональная стимуляция кишечной абсорбции кальция, секреция инсулина панкреатическими β-клетками, влияние на скорость миграции человеческих эндотелиальных клеток в культуре, открытие потенциал-зависимых Cl каналов и экзоцитоз в культуре мышиных остеобластов, а также открытие быстрых Са и Cl каналов в культуре мышиных клеток Сертоли [10][11]. В настоящее время считается, что эти быстрые эффекты 1,25(ОН)2D опосредованы связыванием с локализованным в плазматической мембране VDR или ассоциированного с мембраной стероид-связывающего белка быстрого ответа (1,25 D-MARRSBP), что приводит к активации различных цитоплазматических сигнальных путей (MAP или PKC-киназного) и активирует экзоцитоз или открытие кальциевых или хлорных каналов [12, 13]. Основные механизмы различных эффектов витамина D представлены в таблице 1.

Особенности адипогенеза у человека

Адипоциты возникают из мультипотентных мезодермальных стволовых клеток (МСК), обнаруживаемых в строме жировой ткани. Их дифференцировка в зрелые адипоциты достигается в две фазы. Первая фаза называется детерминацией и заключается в стремлении МСК стать преадипоцитами. По сути, преадипоцитами являются фибробласты, дифференцировку которых можно стимулировать в адипоциты [16]. Вторая фаза — терминальная дифференцировка, или превращение преадипоцитов в зрелые адипоциты. Существует два основных типа жировой ткани: белая жировая ткань (предназначена преимущественно для хранения жирных кислот) и бурая жировая ткань (для выработки тепла) [17]. И два основных компартмента: подкожная жировая клетчатка (ПЖК) и висцеральная жировая клетчатка (ВЖК).

Адипогенез включает каскад взаимодействий между многими сигнальными молекулами, основными из которых являются белки, связывающие энхансер CCAAT (C/EBP) и гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPARγ). Из 6 изоформ C/EBP C/EBPα, β и δ способствуют адипогенезу. C/EBPβ и C/EBPδ индуцируются на ранних стадиях адипогенеза и вместе индуцируют экспрессию C/EBPα. Усиление экспрессии генов, участвующих в хранении липидов и адипогенезе, происходит через активацию PPARγ и дальнейшую гетеродимеризацию с ретиноидным рецептором. Многие факторы транскрипции влияют на экспрессию C/EBPα и PPARγ в адипоцитах. Положительными влияниями обладают преобразователь сигнала и активатор транскрипции 5 (STAT5), фактор транскрипции, связывающий регуляторный элемент стерола 1c (SREBP1c), C/EBPm и круппл-подобный белок (KLF) 5 и 15 типов, а отрицательные эффекторы включают белок, гомологичный C/EBP (CHOP), KLF 2 и 7 типов, а также сайт интеграции MMTV бескрылого типа 10 b (Wnt10b) [18].

Жировая ткань постоянно находится в состоянии ремоделирования, которое происходит за счет увеличения размера (гипертрофия) или количества (гиперплазия) адипоцитов [19]. Процесс гиперплазии считается защитным, поскольку вновь дифференцированные адипоциты чувствительны к инсулину и обладают более высокой способностью запасать избыточную энергию, защищая другие органы от эктопического отложения жира. С другой стороны, гипертрофическое ожирение ассоциировано с нарушением адипогенеза, выраженным воспалением и фиброзом, повышением маркеров дисфункции жировой ткани [20].

При ожирении наблюдается гипертрофия адипоцитов, обнаруживаемых в ВЖК, которая связана с увеличением продукции и высвобождения провоспалительных цитокинов, что и является основным фактором развития инсулинорезистентности и метаболического синдрома [17][21]. ПЖК может также способствовать резистентности к инсулину и метаболическому синдрому посредством провоспалительного действия, изменения метаболизма жирных кислот, гипертрофии адипоцитов и снижения способности к ангиогенезу [22].

Метаболизм витамина D в жировой ткани человека

Жировая ткань со скелетными мышцами считаются основными структурами хранения жирорастворимого витамина D в организме человека. Высокие уровни витамина D были обнаружены в жировой ткани людей с ожирением, несмотря на его низкие значения в крови 25(OH)D [23]. Точный механизм, с помощью которого жировая ткань «удерживает» связанный витамин D, до конца не понятен, но его уровень в ПЖК людей с ожирением может многократно превышать значения в крови, — в исследовании Blum M. et al. соотношение составило 13,2 (102,8 vs 7,78 нмоль/л в ПЖК и крови соответственно) [24].

Все ферменты, метаболизирующие витамин D, — 25-гидроксилаза (CYP2R1, CYP27A1, CYP2J2), 1α-гидроксилаза (CYP27B1) и катаболическая 24-гидроксилаза (CYP24A1) — экспрессируются в адипоцитах, что указывает на активную роль жировой ткани в метаболизме витамина D; это может объяснять низкий статус витамина D при ожирении [25-27].

Экспрессия этих ферментов не является одинаковой, а зависит от функционального состояния и дифференцировки адипоцита. Уровни экспрессии 25-гидроксилазы (CYP2J2) и 1α-гидроксилазы (CYP27B1) снижаются в жировых тканях при ожирении, а экспрессия VDR увеличивается при ожирении и положительно ассоциирована с экспрессией провоспалительных цитокинов [26-28]. Висцеральная жировая ткань в сравнении с ПЖК экспрессирует более высокие уровни CYP27A1 и сравнительно низкие уровни CYP27B1 и CPY2J2 [26]. Помимо этого, 1,25(OH)2D повышает экспрессию VDR в ВЖК у людей с ожирением, но не у худых индивидуумов [27]. Эти данные указывают на то, что местная активация витамина D, а также его действие в жировой ткани могут различаться в зависимости от степени ожирения, размера и соотношения жировых депо.

Известно, что преадипоциты тоже экспрессируют ферменты, метаболизирующие витамин D, а локально активированный 1,25(OH)2D может также модулировать адипогенез. Nimitphong H. et al. продемонстрировали, что 25(OH)D усиливает адипогенез в культуре стволовых клеток, полученных из жировой ткани человека. Это указывает на то, что они могут генерировать активную форму витамина D из 25(OH)D. Этими же авторами было получено свидетельство превращения 25(OH)D в 1,25(OH)2D в культуральной среде этих клеток при инкубации 25(OH)D. При этом витамин D не увеличивал экспрессию CYP24A1, что позволяет предположить, что 25-гидроксилаза может быть нефункциональна в культуре стволовых клеток, полученных из жировой ткани человека [25].

Динамика концентрации витамина D при похудении

В липидных каплях жировой ткани находится примерно 65% витамина D и 35% 25(OH)D [29]. Высокие концентрации витамина D в жировой ткани, как следствие его жирорастворимости и высокой липотропности, позволили предположить, что похудение может приводить к выраженному высвобождению витамина из жировых депо и формированию токсических уровней в крови. Но исследования опровергают данные опасения. Действительно, небольшое увеличение, на 2,9 нг/мл, витамина D происходит при значимом снижении веса на 10–11,5%, но это является прямым следствием уменьшения объема циркулирующей крови, а не результатом высвобождения из жировых депо [30]. Примечательно, что в исследовании по изучению уровней 25(OH)D в сыворотке крови и уровней экспрессии ферментов, метаболизирующих витамин D, в ПЖК до и после 12-недельного применения низкокалорийной диеты [26], было продемонстрировано повышение экспрессии деградирующего фермента CYP24A1 на 79% по сравнению с исходным уровнем для разрушения избытка витамина D, высвобождаемого из жировой ткани [26].

Витамин D и ожирение

Повышенная масса жировой ткани прямо коррелирует с нарушением метаболических процессов, но при этом также служит механизмом безопасного хранения излишков питательных веществ и предотвращения их накопления в других тканях, следовательно, правильное функционирование жировой ткани имеет решающее значение для поддержания метаболического благополучия [31]. Жировая ткань играет решающую роль в биосинтезе и расщеплении свободных жирных кислот и других питательных веществ, а также дополнительно модулирует метаболические функции других органов посредством секреции адипокинов, включая адипонектин и лептин [32]. Следовательно, сохранение равновесия между гипертрофией, пролиферацией, фиброзом и липолизом адипоцитов, наряду с нормальным синтезом и высвобождением адипокинов, имеет первостепенное значение для метаболического благополучия.

VDR играет важную роль в пролиферации и гипертрофии висцеральных адипоцитов. Он тесно связан с развитием центрального ожирения, что подтверждается исследованиями на человеке и животных моделях, включающих сверхэкспрессию VDR [33].

Исследования показывают, что витамин D оказывает как проадипогенные, так и антиадипогенные эффекты, которые опосредуются через VDR. В исследовании Kong J. et al. было показано, что 1,25(OH)2D ингибирует адипогенез посредством VDR-зависимого подавления экспрессии главного регулятора адипогенеза — PPARγ [34]. В то же время 1,25(OH)2D стимулирует адипогенез в мезенхимальных стволовых клетках костномозгового происхождения (BM-MSC), полученных от мышей дикого типа, но не от мышей с нокаутированным геном VDR, а введение человеческого VDR в нокаутные клетки спасало проадипогенные эффекты 1,25(OH)2D [35].

Противовоспалительные свойства витамин D демонстрирует в печени, мышцах и жировой ткани, что проявляется ингибированием моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (MCP-1) и рекрутирования макрофагов [36-38]. Гиповитаминоз D связан с гипометилированием генов адипокинов, ассоциированных с воспалением (BCL5, CXCL8, IL-12A), особенно при увеличении общей жировой массы, массы висцерального жира и нарушением чувствительности к инсулину [39][40]. Также инфильтрация макрофагами ВЖК у лиц с ожирением демонстрирует дозозависимое увеличение по мере усугубления дефицита витамина D [40]. И наоборот, было продемонстрировано, что нормализация статуса витамина D улучшает воспалительную реакцию, наблюдаемую в ВЖК у людей с ожирением [41]. Дефицит витамина D усиливает гипертрофию адипоцитов и рекрутирует макрофаги в жировую и в эпидидимальную жировую ткань, что приводит к повышенным уровням интерлейкина 6 (IL-6) и фактора некроза опухолей альфа (TNF-α) при алиментарном ожирении у животных и связан со снижением активности сиртуина 1 (STRT1) и АМФ-активированная протеинкиназа (AMPK), и это оказывает существенное влияние на энергетический обмен и реализацию воспалительных реакций [42][43].

Ограничение витамина D в рационе у мышей в течение 12 недель приводит к значительному увеличению уровней NF-kB в ВЖК [43]. Более того, у самок мышей с жироспецифическим снижением экспрессии VDR наблюдалось увеличение массы ВЖК, напоминающее фенотип дефицита витамина D [44]. В совокупности эти данные подчеркивают решающее значение витамина D в накоплении и воспалении ВЖК, предполагая, что он может служить важным регуляторным фактором в патогенезе центрального ожирения. Более того, комплекс витамина D с его рецептором VDR может играть роль в модуляции пути NLRP3/каспаза, представляющего важнейший компонент врожденной иммунной системы [45][46].

Витамин D при сахарном диабете 2 типа

Основным звеном патогенеза сахарного диабета 2 типа (СД2), безусловно, являются ожирение и особенности функционирования жировой ткани, что предопределяет однонаправленное влияние витамина D при этих состояниях. Это связано со снижением массы и функции β-клеток поджелудочной железы, вызываемое множественными факторами, включающими глюкотоксичность, липотоксичность и воспаление [47]. β-клетки экспрессируют как VDR, 1α-гидроксилазу (Cyp27b1), так и имеют элемент ответа на кальцитриол (VDRE) в промоторной области гена инсулинового рецептора человека, что подтверждает потенциальную роль витамина D в секреции инсулина [48].

Фундаментальные работы подтверждают, что витамин D регулирует синтез и секрецию инсулина посредством множества механизмов. Во-первых, активная форма витамина D (1,25(OH)2D) связывается с VDR и индуцирует гены, связанные с транспортом глюкозы, секрецией инсулина и клеточным ростом в β-клетках [49]. Во-вторых, витамин D может косвенно регулировать секрецию инсулина, влияя на внутриклеточную концентрацию кальция, который запускает высвобождение инсулина, способствуя мобилизации инсулиновых везикул и их экзоцитозу [50]. 1,25(OH)2D через активацию фосфокиназы А (PKA) приводит к деполяризации цитоплазматических мембран β-клеток, открытию кальциевых каналов и повышению его внутриклеточных уровней, активации фосфолипазы С (PLC) с повышенным высвобождением кальция из эндоплазматического ретикулума и усилению экспрессии кальбиндина, кальций-связывающего белка, участвующего в поддержании концентрации внутриклеточного кальция [51]. Исследования in vivo на изолированных островках поджелудочной железы показали, что дефицит витамина D приводит к снижению уровня инсулина в сыворотке крови и нарушению секреции инсулина β-клетками, а добавление витамина D способно восстановить секрецию инсулина, что указывает на прямую роль витамина D в регуляции секреторной функции островкового аппарата поджелудочной железы [51-53].

В периферических клетках-мишенях инсулина активные метаболиты витамина D могут повышать чувствительность к инсулину несколькими путями. Так, 1,25(OH)2D напрямую увеличивает чувствительность к инсулину, стимулируя экспрессию инсулиновых рецепторов (INS-R) [54]. 1,25(OH)2D в инсулиночувствительных клетках взаимодействует с VDR, активируя комплекс VDR-X-рецептор ретиноевой кислоты, который, в свою очередь, связывается с элементом ответа на витамин D (VDRE) в промоторе гена инсулинового рецептора человека. Результатом является усиление транскрипционной активации гена рецептора инсулина (INSR), что увеличивает общее количество INS-R без изменения сродства лиганда к рецептору. 1,25(OH)2D также может повышать чувствительность к инсулину путем транскрипционной активации PPPR-δ, транскрипционного фактора, участвующего в регуляции метаболизма жирных кислот в скелетных мышцах и жировой ткани [55]. Косвенное влияние 1,25(OH)2D на чувствительность к инсулину может также осуществляться за счет его регуляции внеклеточной концентрации кальция и его потока через клеточные мембраны. Хорошо известно, что кальций необходим для инсулин-опосредованных внутриклеточных процессов в таких инсулин-чувствительных тканях, как скелетные мышцы и жировая ткань. При этом для оптимизации функций, опосредованных инсулином в клетках, важен очень узкий диапазон концентрации внутриклеточного кальция [56][57]. Изменения внутриклеточного кальция в тканях-мишенях для инсулина могут способствовать периферической резистентности к инсулину за счет нарушения передачи сигнала гормона, что приводит к снижению активности транспортера глюкозы в клетки и развитию гипергликемии [58-61].

Гиповитаминоз D может также влиять на резистентность к инсулину косвенно через ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) и через увеличение концентрации паратиреоидного гормона (ПТГ), что ассоциировано с повышенной резистентностью к инсулину [62][63].

Влияние добавок витамина D при ожирении и СД2

Было выдвинуто множество гипотез, объясняющих низкие уровни 25(OH)D при ожирении, но ключевым механизмом все же является секвестрация витамина D жировой ткани, которая служит увеличенным местом хранения витамина D и/или 25(OH)D, приводя к низким концентрациям 25(OH)D в плазме крови и более высокой потребности в витамине для достижения целевых уровней, чем у лиц без ожирения [64]. Недавний метаанализ показал, что ожирение снижает эффект от приема витамина D у пациентов с ожирением [64]. В нем было продемонстрировано, что концентрация витамина D в крови у пациентов с ожирением ниже в среднем на -15,3 нг/мл, а увеличение доз витамина D не приводило к значительному увеличению концентрации 25(OH)D в плазме, что подчеркнуло необходимость особой стратегии оптимального приема витамина D для людей с ожирением. Также было показано, что одинаковая доза ультрафиолетового облучения кожи или прием одинаковой дозы витамина D приводят у пациентов с ожирением к достижению в два раза более низких концентраций 25(ОН)D [64].

Было проведено несколько РКИ, различавшихся планом эксперимента (набранная популяция, 25(OH)D на исходном уровне, доза и продолжительность приема добавок витамина D и т. д.). Метаанализы на основе этих РКИ показали разнородные результаты: два метаанализа не смогли продемонстрировать положительного влияния добавок витамина D на различных параметры ожирения (ИМТ, жировая масса, процент жировой массы или безжировая масса тела) [65][66], тогда как третий метаанализ указал на улучшение ИМТ и окружности талии после инициации терапии витамином D [67].

Нельзя исключать, что, как и закладка/дифференцировка/эпигенетическая модификация функций адипоцитов происходит во внутриутробном периоде, так и максимальное влияние витамина D происходит в этом критическом периоде развития и оставляет последствия на всю оставшуюся жизнь. Как было показано в множестве исследований, прием витамина D во время беременности снижает риск преэклампсии, гестационного диабета и рождения детей с низкой массой тела, а также связан с более низким ИМТ у детей в возрасте 3–6 лет [68]. В исследовании Xue J. et al. продемонстрировано, что дефицит витамина D у матери приводит к нарушениям метилирования ДНК в соматических клетках печени и зародышевых клетках (сперматозоидах) в течение двух последовательных поколений, и показано, что эти эпигенетические изменения связаны с различиями в массе тела и соотношении мышечной массы и жировой [69].

Влияние добавок витамина D на гликемию, инсулинорезистентность, СД изучалось во множестве исследований. Одноцентровое двойное слепое РКИ, проведенное среди не страдающих СД лиц, показало значительный положительный эффект приема витамина D на периферическую чувствительность к инсулину по сравнению с плацебо через шесть месяцев применения [70]. Аналогичный вывод был сделан в исследованиях, проведенных на субъектах с избыточным весом, дефицитом витамина D и субъектах с нарушением уровня глюкозы натощак [71][74]. В работах, проведенных на женщинах с СД2 или с гестационным СД, которым давали добавки витамина D или плацебо, также подтверждено положительное влияние на улучшение углеводного обмена [75][76]. В недавних метаанализах показана положительная роль витамина D у субъектов, не страдающих ожирением, а также предполагается, что прием добавок может способствовать реверсии предиабета к нормогликемии. У лиц с предиабетом прием витамина D снижает риск развития СД2 на 76% и увеличивает скорость реверсии предиабета к нормогликемии на 30% без повышения частот нежелательных явлений (камни в почках, гиперкальциемия, гиперкальциурия) [77-79].

Проведено несколько метаанализов, посвященных динамике параметров углеводного обмена у пациентов с установленным диагнозом СД2, в рамках которых продемонстрировано, что витамин D оказывает значительное влияние на регулирование резистентности к инсулину, и существует значительная обратная связь между уровнем витамина D в сыворотке и инсулинорезистентностью [80][81]. Отмечено, что прием витамина D в дозе минимум 4000 МЕ в сутки и достижение уровней 25(ОН)D в крови статистически значимо снижает уровень глюкозы в плазме натощак, HbA_1c и HOMA-IR [81].

Прием витамина D положительно влияет на профилактику и лечение осложнений СД. Так, выявлена сильная связь между приемом витамина D в дозе 4000 МЕ и улучшением сердечно-сосудистой вегетативной нейропатии и болевой формы диабетической нейропатии [82][83]. В исследованиях также показано, что витамин D снижает развитие и прогрессирование диабетической нефропатии. Показана сильная связь 25(OH)D с уровнем альбуминурии, прогрессированием диабетической болезни почек, а метаанализ подтвердил снижение микроальбуминурии при диабетической нефропатии и защищу пациентов с диабетической нефропатией от повреждения почек, не зависящее от эффектов снижения артериального давления и глюкозы [84][85].

Таким образом, применение добавок витамина D и улучшение его концентрации в крови могут быть использованы как часть стратегии профилактики СД2. Ожидается, что добавление витамина D будет интегрировано в традиционные медицинские алгоритмы для предотвращения диабета 2 типа и смягчения бремени диабета для отдельных людей и общества.

Диагностика, профилактика и лечение дефицита витамина D

Согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов 2021 г., диагностика дефицита витамина D проводится с помощью определения в крови уровня 25(ОН)D, суммарного для двух форм витамина — D3 и D2. Взрослым лицам для профилактики дефицита витамина D рекомендуется поступление 800–1000 МЕ витамина в сутки.

При выявлении дефицита витамина D (<20 нг/мл) лечение у взрослых рекомендуется начинать с суммарной насыщающей дозы витамина D3 400 000 МЕ, а коррекцию недостаточности (уровень 25(ОН)D в сыворотке крови 20–30 нг/мл) — с использованием половинной суммарной насыщающей дозы витамина D3, равной 200 000 МЕ с дальнейшим переходом на поддерживающие дозы 1000–2000 МЕ в сутки для сохранения уровней целевого диапазона. Выбор схемы распределения указанных дозировок (ежедневный, еженедельный, ежемесячный прием) определяется индивидуально с учетом предпочтений пациента и максимальной ожидаемой приверженности к лечению. Пациентам с синдромами мальабсорбции, ожирением, а также принимающим препараты, нарушающие метаболизм витамина D, может потребоваться прием более высоких доз для лечения дефицита витамина D (в 2–3 раза больше с переходом на поддерживающую дозу не менее 3000–6000 МЕ в сутки) [87].

Одним из лекарственных препаратов колекальциферола для осуществления как профилактики, так и коррекции дефицита/недостаточности витамина D, является препарат Солигамма, выпускающийся в виде таблеток малого размера, покрытых пленочной оболочкой, в дозировке 10 000 МЕ. Лечение дефицита витамина D у взрослых с помощью препарата Солигамма может осуществляться приемом 5 таблеток по 10 000 МЕ 1 раз в неделю в течение 8 недель (соответствует дозе насыщения 400 000 МЕ). Коррекция недостаточных уровней витамина D в объеме 5 таблеток по 10 000 МЕ 1 раз в неделю в течение 4 недель (соответствует половинной дозе насыщения — 200 000 МЕ). У лиц с ожирением, синдромами мальабсорбции или при приеме препаратов, нарушающих всасывание или метаболизм витамина D, эти дозы должны быть повышены в 2–3 раза или увеличена длительность приема соответственно, при этом последний вариант является приоритетным. Для поддержания целевых уровней витамина достаточно после периода насыщения продолжать прием Солигаммы в дозе 10 000 МЕ (1 таблетка) 1 раз в неделю.

Обследование с комплексной оценкой параметров фосфорно-кальциевого обмена (ПТГ, Са общий, альбумин, креатинин, фосфор) рекомендуется проводить всем пациентам при исходном уровне 25(ОН)D менее 20 нг/мл, а также определение уровня Са общего, скорректированного на альбумин, после окончания периода насыщения, что позволяет исключить первичный гиперпаратиреоз и редкие активирующие нарушения метаболизма витамина D. Контроль уровня витамина D в виде определения общего 25(ОН)D необходимо проводить через 12–24 нед. от начала терапии. Фармакокинетика колекальциферола предопределяет отсроченное определение 25-гидроксилированной формы в крови на 3–7 дней, в связи с чем рекомендуется определение 25(ОН)D в крови через 3 и более дней после приема доз более 10 000 МЕ [86].

Заключение

Помимо своей канонической роли в функционировании скелета, витамин D модулирует адипогенез, а также секрецию и действие инсулина при диабете. Недостаточность витамина D, обусловленная ожирением, вероятно, связана со снижением биодоступности витамина D посредством синтеза в коже и из пищевых источников, что связано с его отложениями в жировых депо организма, тогда как прямое действие на адипогенез, по-видимому, реализуется в критические периоды жизни (пре- и постнатальные периоды). Витамин D напрямую регулирует гены, участвующие в путях секреции и действии инсулина. Широкая мировая распространенность дефицита витамина D может быть связана с высокой заболеваемостью СД2, а нормализация уровня витамина D у пациентов может быть эффективной стратегией по замедлению прогрессирования СД2 и его осложнений.

Дополнительная информация

Источники финансирования. Тема государственного задания «Новые технологии диагностики и дифференциальной диагностики первичного и вторичного остеопороза на фоне эндокринопатий и орфанных заболеваний скелета».

Конфликт интересов. Дзеранова Л.К. — заведующая редакцией журнала «Ожирение и метаболизм».

Участие авторов.

Пигарова Е.А. — существенный вклад в подготовку и отбор материалов, написание статьи; Дзеранова Л.К. — существенный вклад в подготовку и отбор материалов, написание статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы