Частота встречаемости и особенности синдрома гипогонадизма у мужчин с ожирением

ОБОСНОВАНИЕ

Установлено, что не менее 16% мужчин старше 18 лет страдает ожирением, а избыточный вес имеется у 43% мужчин населения мира, и, по прогнозам Всемирной Организации Здравоохранения, доля их будет расти [1]. Одним из последствий ожирения является синдром гипогонадизма [2]. Механизмы негативного влияния избытка жировой ткани на тестикулярную функцию разнообразны. Так, уменьшение амплитуды пиков выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ) и повышение их частоты при ожирении, по мнению ряда исследователей, может приводить к десенситизации клеток Лейдига к стимулирующему влиянию гонадотропина [3]. Жировая ткань у лиц с ожирением демонстрирует также повышенную активность фермента ароматазы, конвертирующего тестостерон в эстрогены [4]. Повышенный уровень эстрогенов, в свою очередь, снижает как амплитуду импульсной секреции ЛГ, так и может напрямую усиливать адипогенез [5]. Кроме того, ожирение значимо изменяет характер высвобождения адипоцитокинов [6]. Повышенная секреция лептина при ожирении нарушает центральную передачу сигналов и вносит вклад в развитие дисфункции гипоталамо-гипофизарно-яичковой оси [7]. По данным ряда публикаций, типичная для ожирения гиперлептинемия ассоциирована с возникновением дефицита андрогенов [8]. Кроме того, при ожирении снижается выработка адипонектина, снижение уровня которого ассоциировано с дефицитом тестостерона [9]. Также отмечается ассоциация системного воспаления при ожирении со снижением уровня тестостерона [10].

Частота гипогонадизма у взрослых мужчин с избыточной массой тела, по данным разных авторов, может достигать трети случаев в зависимости от сопутствующей патологии, в то время как при выраженном ожирении (индекс массы тела (ИМТ)≥40 кг/м²) 75% мужчин и более имеют гипогонадизм [11]. Высокая вариабельность показателей распространенности гипогонадизма при ожирении обусловлена его выраженностью, возрастом пациентов, а также методом определения тестостерона в крови [2][12]. На сегодняшний день в распоряжении клинико-диагностических лабораторий имеются различные диагностические системы иммуноферментного анализа (ИФА) для определения уровня тестостерона, но они характеризуются различной точностью, при этом особую сложность представляет разработка моноклональных антител для класса стероидных гормонов и их активных метаболитов в связи с близкой химической структурой [13]. Это основная причина расхождения в результатах определения стероидных гормонов. Появление и развитие современной технологии высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС/МС) обеспечивает высокую производительность, практически 100% селективность, необходимую чувствительность и воспроизводимость, и позволяет использовать ее в качестве эталонного метода при лабораторной диагностике, связанной с определением стероидных гормонов [14]. Это и определило целесообразность использования именно этого метода в нашей работе.

Цель ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценка частоты встречаемости и особенностей синдрома гипогонадизма у мужчин с ожирением.

МАТЕРИАЛЫ И Методы

Место и время проведения исследования

Место проведения. В исследование были включены мужчины с ожирением, обратившиеся за медицинской помощью в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ.

Время исследования. Период сбора материала с января 2023-го по май 2024 гг.

Изучаемая популяция

Мужчины с ожирением.

Критерии включения: мужской пол, возраст 30 лет и старше, индекс массы тела (ИМТ) более 25 кг/м² в сочетании с величиной окружности талии (ОТ) более 94 см (висцеральное ожирение) или ИМТ более 30 кг/м².

Критерии невключения: сахарный диабет (СД), нарушения пола и развития; отсутствие хотя бы одного из яичек, крипторхизм, травмы и/или хирургические вмешательства на половых органах; прием препаратов андрогенов, анаболических стероидов, гонадотропинов, антиэстрогенов или антиандрогенов на момент исследования или в анамнезе; алкоголизм или наркомания.

Критерии исключения: отказ от участия в исследовании, частичное выполнение программы исследования.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции

Сплошной.

Дизайн исследования

Сплошное, одномоментное, скрининговое, одноцентровое, неинтервенционное исследование.

Описание медицинского вмешательства

Проводился забор крови для исследования в утреннее время натощак из локтевой вены.

Методы

Анамнестические данные были получены путем опроса. При физикальном обследовании оценивалось состояние полового оволосения, грудных желез и наружных половых органов. Определение общего тестостерона выполнялось с помощью метода ВЭЖХ-МС/МС с тандемной масс-спектрометрией на хроматографе Agilint 1290 Infinity II, масс-спектрометре AB Sciex TripleQuad 5500; липидного профиля крови и мочевой кислоты — методом фотометрии на автоматическом биохимическом анализаторе ARCHITECH с8000 (Abbott). Гипогонадизм диагностировался при уровне общего тестостерона сыворотки крови менее 12,1 нмоль/л.

Проводилось сравнение групп пациентов с избытком массы тела, ожирением 1, 2 и 3 степени по частоте встречаемости гипогонадизма, а также групп пациентов с гипогонадизмом и без такового. Основным исходом исследования являлся показатель частоты встречаемости синдрома гипогонадизма при ожирении. Дополнительным исходом — ассоциация гипогонадизма с факторами, сопутствующими ожирению.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: предварительно не рассчитывался, включались все пациенты.

Методы статистического анализа данных: статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ statistica (StatSoft Inc. США, версия 13.0); количественные данные представлены в виде медиан и границ интерквартильного отрезка, качественные — в виде процентов; сравнение групп осуществлялось непараметрическим методом χ² с поправкой Йетса для качественных признаков и U-критерия Манна-Уитни для количественных. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. При множественных сравнениях применялась поправка Бонферрони.

Этическая экспертиза

Исследование было одобрено на заседании локального этического комитета ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России «Масс-спектрометрическая диагностика и персонализация лечения синдрома гипогонадизма у мужчин с ожирением» (протокол №20 от 08.11.2023). Представляемая работа является фрагментом неинтервенционной части исследования.

Результаты

В исследование было включено 300 мужчин с ожирением. Характеристики выборки представлены в таблице 1.

У всех включенных в исследование пациентов наблюдались те или иные симптомы, которые потенциально могли являться клиническими проявлениями синдрома гипогонадизма. Лабораторно подтвержденный синдром гипогонадизма был выявлен у 230 мужчин. Таким образом, его частота встречаемости составила 76,7 (95% ДИ 71,9–81,5)%. Она возрастала по мере увеличения выраженности ожирения (рис. 1).

Были выявлены статистически значимые различия в частоте гипогонадизма, выявляемого при избытке массы тела и ожирении 2 и 3 степени (p=0,004 и 0,002 соответственно, χ² с поправкой Йетса, применялась поправка Бонферрони, уровень значимости p<0,008). Величина частоты гипогонадизма при ожирении 1 степени занимала промежуточное значение при отсутствии статистически значимых различий как с частотой при избытке массы тела (p=0,134), так и с частотой при ожирении 2 и 3 степеней (p=0,079 и 0,056, соответственно, χ² с поправкой Йетса, применялась поправка Бонферрони, уровень значимости p<0,008). Частоты гипогонадизма, выявляемые при 2 и 3 степени ожирения статистически значимо не отличались (p=0,840).

При сравнении пациентов с наличием гипогонадизма и без такового были выявлены статистически значимые различия в ряде показателей (табл. 2).

Нежелательные явления не отмечались.

Обсуждение

Репрезентативность выборок

Формирование выборки проводилось из пациентов, обратившихся в крупный федеральный медицинский центр, следовательно, существуют риски не репрезентативности выборки в отношении общей популяции.

Сопоставление с другими публикациями

Полученные результаты согласуются с данными других работ — известно, что ожирение, прежде всего висцеральное, связано со снижением уровня тестостерона [4][15]. Работы зарубежных и отечественных авторов свидетельствуют о высокой частоте гипогонадизма при ожирении, составляющей от 15 до 100% [16][17]. Отличия в исследованиях частоты встречаемости гипогонадизма объясняются несколькими факторами. Главными факторами, влияющими на частоту гипогонадизма, являются возраст пациентов обследованной выборки и выраженность ожирения. Так, в исследовании Бобкова Д.Н. и соавт. (2022 г.) синдром гипогонадизма был выявлен у 36% мужчин с ожирением, что меньше, чем в нашей работе, однако в сравниваемом исследовании пациенты были моложе — их возраст составил 29 [ 27; 30] лет, в то время как у мужчин в нашем исследовании — 45 [ 38; 54] лет [16]. С другой стороны, в исследовании Tromsø при обследовании 1548 мужчин в возрасте 25–84 лет была установлена 100% распространенность гипогонадизма у мужчин с выраженным ожирением, а в нашей работе — 88,2–88,9% [17]. Еще в одной работе, включившей 1849 мужчин, сопоставимых с нашими пациентами по возрасту, но с менее выраженным ожирением, было установлено, что распространенность гипогонадизма при нормальной массе тела составила 26%, избыточной массе тела — 29% и ожирении — 40% [18]. Эта работа интересна тем, что в ней был использован лабораторный метод определения тестостерона, сходный с использованным в нашей работе, — определение тестостерона равновесным диализом. Применение подобных методов диагностики позволяет получить более точные результаты [19][20]. Так, в сравнительном исследовании результатов определения концентрации общего тестостерона методами ИФА на анализаторах Architect 2000 и Vitros 3600 и ВЭЖХ-МС/МС с использованием образцов сыворотки крови пациентов, направленных для обследования в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ, ВЭЖХ-МС/МС показала большую точность. Однако рассчитанное процентное распределение результатов определения содержания тестостерона по диапазонам ожидаемых значений показало допустимую, с точки зрения практической диагностики, сопоставимость полученных результатов. Следовательно, в рутинной клинической практике для определения тестостерона может быть использован метод ИФА при условии персонализированного подхода к интерпретации результатов анализа каждого пациента и использовании одного и того же метода в ходе лечения и долгосрочного наблюдения. ВЭЖХ-МС/МС может быть рекомендована для применения в качестве метода сравнения в спорных клинических случаях [12].

В нашем исследовании гипогонадизм сопровождался изменениями в липидном спектре крови — пациенты с гипогонадизмом имели статистически значимо более высокие уровни холестерина и триглицеридов. Полученные результаты подтверждаются работами других авторов. Так, в одном из исследований, проведенном с участием 83 пациентов, была показана статистически значимая ассоциация между снижением уровня тестостерона и повышением ИМТ, ОТ, уровня триглицеридов [21]. По данным другого исследования с участием 143 мужчин, низкий уровень тестостерона также ассоциировался с большими значениями уровня триглицеридов [23]. Большинство исследований четко указывают на то, что низкий уровень тестостерона крови ассоциирован с дислипидемией [23–25]. Другой ассоциацией с гипогонадизмом, выявленной в нашей работе, являлась гиперурикемия. Наличие данной ассоциации также подтверждается другими научными исследованиями. Так, в исследовании Zhang Q., et al. (2021 г.) было отмечено, что из 198 обследованных мужчин с гиперурикемией гипогонадизм был выявлен в 91% случаев [26]. Установлено, что дефицит тестостерона приводит к повышению уровня эндогенных пуринов, а гиперурикемия в сочетании с подагрой способствует тестикулярной дисфункции вследствие отложения кристаллов моноаурата натрия в ткани яичек, что приводит к тестикулярному оксидативному стрессу [27].

Клиническая значимость результатов

У 76,7 (95% ДИ 71,9–81,5)% пациентов с ожирением выявлен синдром гипогонадизма. Частота встречаемости гипогонадизма увеличивается по мере возрастания избытка жировой массы. Наличие гипогонадизма ассоциировано с дислипидемией и гиперурикемией.

Ограничения исследования

Формирование выборки проводилось из пациентов, обратившихся в крупный федеральный медицинский центр, следовательно, частота встречаемости гипогонадизма в общей популяции мужчин с ожирением может отличаться. Учитывая ассоциацию между частотой гипогонадизма и выраженностью ожирения, этот фактор будет влиять на его распространенность в других выборках. Кроме того, при использовании других методов выявления дефицита тестостерона у мужчин, нежели представленные в исследовании, его распространенность также может отличаться.

Направления дальнейших исследований

Планируется проведение проспективного, сравнительного (в сравнении с отсутствием конкурентного вмешательства), рандомизированного исследования по оценке влияния терапии препаратом трансдермального тестостерона на гликемический контроль и качество жизни у мужчин с гипогонадизмом и ожирением.

Заключение

Частота встречаемости гипогонадизма у мужчин с ожирением была определена высокоточным методом тандемной хромато-масс-спектрометрии и составила 76,7 (95%ДИ 71,9–81,5)%. Учитывая высокую распространенность этого синдрома, необходимо проводить мероприятия, направленные на его активное выявление у мужчин с ожирением. Внедрение в широкую клинической практику метода определения общего тестостерона в крови путем тандемной масс-спектрометрии может повысить точность выявления дефицита тестостерона. Наличие гипогонадизма ассоциировано с дислипидемией и гиперурикемией.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке «Безен Хелскеа РУС» (Besins Healthcare RUS).

Конфликт интересов. Роживанов Р.В. — выплата гонораров от «Безен Хелскеа РУС» (Besins Healthcare RUS) в 2017–2024 г. за чтение образовательных лекций; Морозова Е.В. — конфликт интересов отсутствует; Иоутси В.А. — конфликт интересов отсутствует; Савельева Л.В. — конфликт интересов отсутствует; Анцупова М.А — конфликт интересов отсутствует; Роживанова Е.Р. — конфликт интересов отсутствует; Андреева Е.Н. — конфликт интересов отсутствует; Мельниченко Г.А. — выплата гонораров от «Безен Хелскеа РУС» (Besins Healthcare RUS) в 2017— 2024 г. за чтение образовательных лекций; Мокрышева Н.Г. — конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов. Роживанов Р.В. — разработка концепции исследования, сбор и обработка научного материала, написание текста; Морозова Е.В. — сбор научного материала, написание текста; Иоутси В.А. — лабораторные исследования; Анцупова М.А. — лабораторные исследования; Савельева Л.В. — сбор научного материала, Роживанова Е.Р. — сбор литературного материала, Андреева Е.Н. — редактирование текста, Мельниченко Г.А. — редактирование текста; Мокрышева Н.Г. — редактирование текста.

Благодарности. Авторы выражают благодарность пациентам, принявшим участие в исследовании.