Проба с гипертоническим раствором для дифференциальной диагностики несахарного диабета и первичной полидипсии: оценка диагностической точности

ВВЕДЕНИЕ

Основными причинами синдрома полиурии-полидипсии являются абсолютный или относительный дефицит антидиуретического гормона (АДГ) и первичная полидипсия (ПП) [1].

Абсолютный дефицит АДГ (центральный несахарный диабет) может быть результатом различных состояний, нарушающих работу гипоталамо-гипофизарной системы, таких как травмы, опухоли, хирургические вмешательства, метастатическое поражение, воспалительные/аутоиммунные или гранулематозные заболевания, которые приводят к нарушению функции нейрогипофиза, в частности к повреждению крупноклеточных нейронов, продуцирующих АДГ [2]. Относительный дефицит АДГ (нефрогенный несахарный диабет) возникает вследствие отсутствия опосредованной аквапорином 2 (AQP2) реабсорбции воды в собирательных трубочках в результате генной мутации рецептора вазопрессина 2 типа (AVPR2), либо дефекта гена AQP2, а также побочного действия различных нефротоксичных препаратов (чаще всего лития) или вследствие нарушений электролитного баланса (гиперкальциемии, гиперкальциурии или гипокалиемии) [3].

ПП характеризуется избыточным потреблением жидкости, что приводит к физиологическому подавлению секреции АДГ и активности AQP2 в почках [4]. Независимо от этиологии, все формы синдрома полиурии-полидипсии характеризуются увеличением объема мочевыделения более 40 мл/кг массы тела или более 3 л в течение 24 часов вследствие невозможности канальцевого аппарата почек сконцентрировать мочу [5].

Дифференциальная диагностика между несахарным диабетом (НД) (независимо от его патогенеза) и ПП крайне важна, поскольку некорректная стратегия лечения может повлечь нежелательные последствия для здоровья пациента вплоть до летального исхода, что связано преимущественно с диснатриемическими нарушениями [6].

После подтверждения гипотонической полиурии и сбора анамнеза клиническая картина и изменение лабораторных показателей могут предоставить полезные диагностические данные. Однако в подавляющем большинстве случаев лабораторные показатели, такие как осмотическая концентрация крови и мочи, имеют низкую диагностическую ценность, поскольку у пациентов с синдромом полиурии-полидипсии с сохраненным механизмом жажды биохимические параметры существенно не отличаются от таковых у здоровых добровольцев [7]. Чувство жажды вместе со следующими за ним потреблением жидкости и секрецией/действием АДГ являются основными механизмами поддержания осмотического гомеостаза. Поддержание нормальных электролитных показателей крови у пациентов с несахарным диабетом происходит путем приема большого, но адекватного потерям объема жидкости. При этом функциональные резервы организма также в большинстве случаев не допускают развития водной интоксикации при избыточном потреблении жидкости у пациентов с ПП, что происходит благодаря резкому снижению секреции АДГ при снижении осмоляльности крови ниже пороговых величин и водному диурезу. Различия между НД центрального или нефрогенного генеза и ПП становятся очевидными только в условиях дегидратации, которая представляет собой естественный осмотический стимул для секреции АДГ.

На сегодняшний день методом диагностики НД (независимо от его патогенеза) считается проба с водной депривацией (син. проба с сухоедением), но применение ее, по данным Регистра пациентов с НД [7], отмечается только в 3,7% случаев. По-видимому, неприменение данной пробы обуславливает высокие цифры гипердиагностики заболевания, неправомерное назначение десмопрессина и, таким образом, развитие водной интоксикации, наблюдаемое у 14,6% пациентов [7].

Впервые протокол пробы с депривацией жидкости был представлен Miller M. и соавт. в 1970 г., однако протокол проведения и интерпретации результатов этой пробы не стандартизированы и варьируют в разных исследованиях. Fenske W. и соавт. оценивали чувствительность пробы к выявлению НД в 86–93%, к выявлению ПП — в 41–70% [8], однако эти исследования были методологически некорректными (результат пробы являлся частью референсного диагноза). Проба и в настоящее время имеет несколько протоколов выполнения, зависит от особенностей проведения и применения различных отрезных точек, а также характеризуется сравнительно плохой переносимостью пациентами, что не позволяет в существенной части случаев получить диагностически значимые результаты. В целом в литературе имеется ограниченное количество публикаций по данной пробе [6].

Инфузионная проба с 3-процентным гипертоническим раствором NaCl в качестве диагностического теста впервые применена в исследовании Fenske W. и соавт. в 2018 г., причем чувствительность и специфичность пробы в выявлении НД составила 93% (95% ДИ: 84; 98%) и 100% (95% ДИ: 96; 100%) соответственно [9]. Однако предложенный протокол предусматривает довольно высокий объем инфузии натрия хлорида, что приводит к высокой частоте побочных эффектов, связанных с ятрогенной гипернатриемией.

Таким образом, актуальна модификация протокола проведения инфузионной пробы и оценка ее диагностической точности в дифференциации НД и ПП.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценка диагностической точности инфузионной пробы с 3% гипертоническим раствором NaCl по отношению к совокупности клинико-лабораторных данных (включая пробу с депривацией жидкости и данных МРТ) с целью дифференциальной диагностики НД (Е23.2) и ПП (Е87.8).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Целевая популяция определялась критериями включения и исключения.

Критерии включения: пациенты обоих полов в возрасте от 18 до 50 лет, с синдромом полиурии-полидипсии (объем потребляемой и выделяемой жидкости — более 3 литров или 40 мл на 1 кг массы тела в сутки).

Критерии исключения:

1.Беременность и период грудного вскармливания.

2.Концентрация Na в крови выше 145 ммоль/л.

3.Декомпенсация соматических заболеваний по мнению исследователя.

Набор пациентов выполнялся с сентября 2021-го по сентябрь 2023 гг. в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России.

Способ формирования выборки — сплошной.

Проведено интервенционное одномоментное исследование.

Выполнялся сбор клинико-анамнестических данных — жалоб, анамнеза основного заболевания, анамнеза жизни, наличия психиатрических заболеваний, перенесенных операций; проводилось биохимическое исследование крови и мочи (Na, осмоляльность крови, глюкоза, осмоляльность мочи).

Всем пациентам последовательно проведены сначала проба с депривацией жидкости, а затем — инфузионная проба с 3% гипертоническим раствором NaCl. Разница во времени между двумя пробами составляла не менее 12 часов. Прием десмопрессина у пациентов с ранее установленным диагнозом «НД» был отменен за 24 часа. Маскирование результатов первой пробы при проведении второй пробы не выполнялось.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга проводилась всем пациентам не более чем за 3 месяца до включения в исследование.

Протокол пробы с водной депривацией

Проба начиналась в 00:00 часов, когда выполнялся анализ крови на осмоляльность и натрий, а также — при возможности получить образец мочи — анализ мочи на осмоляльность. Во время проведения пробы пациентам запрещался прием жидкости. Следующие анализ крови на осмоляльность и натрий, анализ мочи на осмоляльность проводились в 08:00. В начале пробы и с 08:00 каждый час пациент взвешивался, измерялся объем выделенной мочи и ее осмоляльность, проводился клинический осмотр пациента на выявление нежелательных явлений. Каждые 3 часа и/или в конце пробы (на пике обезвоживания) проводился забор крови для определения осмоляльности и натрия. Измерения АД и ЧСС проводились в 00:00, 08:00 и далее ежечасно на протяжении всего периода обезвоживания.

Критерии прекращения пробы:

• повышение осмоляльности мочи более 600 мОсм/кг;
• повышение осмоляльности и/или натрия крови;
• потеря более 3% массы тела;
• объективно тяжелое состояние пациента (гипотония, гипертонический криз, нестерпимая жажда, сопровождаемая объективной сухостью слизистой рта).

Интерпретация результатов пробы

Положительный результат пробы, свидетельствующий о наличии ПП, определялся при повышении осмоляльности мочи более 600 мОсм/кг с осмоляльностью и уровнем натрия крови в пределах референтного диапазона.

Отрицательный результат пробы, свидетельствующий о наличии НД, определялся при уровне натрия крови ≥145 ммоль/л при сопутствующей осмоляльности мочи <600 мОсм/кг.

Регистрировалась продолжительность пробы.

Протокол инфузионной пробы с 3% гипертоническим раствором NaCl

Проведение пробы начиналось не позднее 11 часов утра. Исходно проводился анализ крови на осмоляльность и натрий. Далее осуществлялась инфузия 300 мл 3% гипертонического раствора NaCl. Инфузия проводилась следующим образом: болюсное введение 300 мл 3% гипертонического раствора NaCl — 150 мл в течение 10–15 минут (15 минут со скоростью 600 мл/час), затем со скоростью 300 мл/час — до 3 часов. Во время пробы каждые 30 минут проводился клинический осмотр пациента, измерение АД, ЧСС на выявление нежелательных явлений, анализ крови на натрий и осмоляльность, анализ мочи на осмоляльность.

Критерии остановки введения гипертонического раствора:

• содержание натрия в сыворотке крови >150 ммоль/л;
• повышение осмоляльности мочи более 600 мОсм/кг;
• выраженное объективно плохое самочувствие пациента (нестерпимая жажда, озноб, сильная головная боль, затуманенность сознания, тошнота).

После окончании пробы пациенту предлагалось потреблять воду в размере 30 мл/кг в течение 30 минут. Двум пациентам проводилась внутривенная инфузия 5% раствора глюкозы (гипотонический раствор) со скоростью 500 мл/час в течение 1 часа в связи с продолжающимся головокружением и нарастанием головной боли после окончания пробы.

Уровень Na крови дополнительно измерялся после завершения введения гипотонической жидкости c целью оценки возврата его уровня к нормальным значениям.

Интерпретация результатов пробы

Положительный результат пробы, свидетельствующий о наличии ПП, определялся при повышении осмоляльности мочи более 600 мОсм/кг с уровнем натрия крови <150 ммоль/л.

Отрицательный результат пробы, свидетельствующий о наличии НД, определялся при уровне натрия крови ≥150 ммоль/л при сопутствующей осмоляльности мочи <600 мОсм/кг.

Регистрировалась продолжительность пробы.

Оценка нежелательных явлений

Нежелательные явления оценивались в течение обеих проб с помощью созданного нами индивидуального опросника, фиксирующего возникновение симптомов дегидратации: жажда, сухость во рту, озноб, головная боль, головокружение, туман перед глазами, слабость, потливость с указанием баллов выраженности нарушения с 0 (отсутствие) до 10 (максимально выраженное). Также как нежелательное явление оценивался уровень Na крови >155 ммоль/л.

Постановка заключительного диагноза НД

Для постановки заключительного диагноза НД использовалась совокупность анамнестических данных пациента (наличие психических заболеваний, перенесенные операции, заболевания гипоталамо-гипофизарной области), данных МРТ (наличие гиперинтенсивного сигнала от нейрогипофиза на Т1-взвешенных изображениях, выявленная опухоль или инфильтративное образование гипоталамо-гипофизарной области, наличие кисты кармана Ратке), результатов пробы с депривацией жидкости (пробы с сухоедением) согласно клиническим рекомендациям (КР) [10]. Заключительный диагноз использовался как референсный тест для оценки диагностической точности инфузионной пробы с 3% гипертоническим раствором NaCl.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено Локальным этическим комитетом ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России (Протокол №24 от 24.11.2021). Все авторы подтверждают точность и полноту представленных данных, а также соответствие исследования представленному протоколу. Пациенты давали информированное согласие на проведение описываемого в статье исследования.

Статистический анализ

Статистический анализ проведен в программном пакете Statistica v. 13 (TIBCO Inc., США). Описательная статистика количественных признаков представлена в виде медианы, нижних и верхних квартилей — Me [Q₁; Q₃], качественных признаков в виде абсолютных и относительных частот — n (%). Сравнение двух независимых групп по бинарным признакам проводили с помощью двустороннего точного критерия Фишера, по количественным признакам — с помощью критерия Манна-Уитни. Сравнение двух связанных групп по бинарным признакам проводили с помощью критерия МакНемара, по количественным признакам — с помощью критерия Вилкоксона. Согласованность проб оценивалась коэффициентом Каппа (https://www.graphpad.com/quickcalcs/kappa1/). Рассчитывались операционные характеристики диагностического теста — диагностические чувствительность и специфичность (ДЧ и ДС), прогностические ценности положительного и отрицательного результатов (ПЦПР и ПЦОР), общая диагностическая точность (ОДТ). Границы доверительных интервалов для долей рассчитывали методом Клоппера-Пирсона. Критический уровень статистической значимости Р₀ при проверке статистических гипотез принят равным 0,05. При множественных сравнениях применяли поправку Бонферрони. Значения р в диапазоне от критического до 0,05 интерпретировали как индикаторы статистической тенденции.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

В исследование включено 95 пациентов, проба с депривацией жидкости выполнена у 90 из них в связи с нарушением протокола проведения пробы. Таким образом, комплаентность на пробе с депривацией жидкости составила 95%, 95% ДИ (88; 98%)). Проба с гипертоническим раствором проведена у 95 (комплаентность 100%, 95% ДИ (96%; 100%)). Для достижения цели исследования далее анализировались данные 90 пациентов, у которых получены результаты обеих проб (рис. 1), их основные характеристики представлены в таблице 1.

Основные результаты исследования

На пробе с депривацией жидкости (сухоедением) диагноз «НД» был поставлен 42 пациентам. На пробе с 3-процентным гипертоническим раствором NaCl диагноз «НД» был поставлен 48 пациентам. Согласованность результатов двух проб является существенной — Каппа = 0,823, 95% ДИ (0,707; 0,939) (табл. 2).

По результатам анализа совокупности клинико-анамнестических, лабораторных и инструментальных данных, результатов пробы с депривацией жидкости, у 48 (53%) поставлен заключительный диагноз «НД», у 42 (47%) пациентов — «ПП». Согласованность заключительного диагноза и пробы с гипертоническим раствором является отличной — Каппа = 0,955, 95% ДИ (0,894; 1,000) (табл. 3).

Операционные характеристики пробы с инфузией 3% гипертонического раствора NaCl:

ДЧ = 98%, 95% ДИ (89%; 100%);

ДС = 98%, 95% ДИ (87%; 100%);

ПЦПР = 98%, 95% ДИ (89%; 100%);

ПЦОР = 98%, 95% ДИ (87%; 100%);

ОДТ=98%, 95% ДИ (92%; 100%).

Описательная статистика и сравнение групп пациентов, сформированных по заключительному диагнозу, представлены в таблице 4. Статистически значимые различия обнаружены по частоте гипопитуитаризма, вторичного гипогонадизма, вторичной надпочечниковой недостаточности, вторичного гипотиреоза, сигнала от нейрогипофиза и оперативного вмешательства в гипоталамо-гипофизарной области.

Продолжительность пробы у пациентов на пробе с депривацией жидкости (сухоедением) была больше — 11 [ 11; 16] часов, чем на инфузионной пробе с 3% гипертоническим раствором NaCl — 1,5 [ 2; 2,5] часа (Р<0,001, тест Манна-Уитни).

Наблюдалась большая частота озноба, а также выраженность головокружения и головной боли на пробе с 3% гипертоническим раствором NaCl (табл. 5).

ОБСУЖДЕНИЕ

Диагностическую ценность пробы с водной депривацией следует рассматривать в контексте физиологии почек. Применение данной пробы как эталонного стандарта дифференциальной диагностики НД и ПП подвергалось сомнению рядом экспертов по нескольким причинам. Во-первых, длительный период обезвоживания наряду с осмотической стимуляцией может обеспечивать высвобождение АДГ вследствие снижения объема циркулирующей крови [11]. Во-вторых, исследование Gellai M. и соавт. на мышиных моделях с дефицитом АДГ продемонстрировало, что обезвоживание само по себе может вызвать значительную АДГ-независимую концентрацию мочи [12]. В-третьих, хроническая полиурия — независимо от лежащей в ее основе патологии — может вызывать вымывание концентрационного градиента мозгового вещества почек, а также приводить к снижению синтеза почечного белка — переносчика воды, AQP-2 и в итоге к нарушению концентрационной способности почек [13]. Недостатком пробы с депривацией жидкости с точки зрения переносимости, приверженности пациентов, и, как следствие, результативности достижения лабораторных критериев диагностики НД и ПП является ее большая длительность.

Согласно полученным данным, средняя продолжительность пробы с депривацией жидкости была в 7 раз выше в сравнении с инфузионной пробой с 3% гипертоническим раствором NaCl, что могло оказывать прямое влияние на переносимость. В данном случае более длительная и более трудоемкая для персонала проба с депривацией жидкости сопряжена с недостаточной комплаентностью пациентов в период обезвоживания — протокол проведения пробы был нарушен в нашем исследовании 5 пациентами из 95 в связи с несанкционированным приемом жидкости. С другой стороны, короткая и менее трудоемкая проба с 3% гипертоническим раствором NaCl, возможно, имеет более высокую комплаентность (отсутствие выбывания пациентов в связи с нарушением протокола проведения пробы) во многом благодаря недолгому периоду обезвоживания, характерного для данной пробы. Доказать различия в комплаентности в нашем исследовании не удалось из-за недостаточного объема выборки, который предварительно не рассчитывался.

Впервые инфузионная проба с 3% гипертоническим раствором NaCl в качестве диагностического теста применена в исследовании Fenske и соавт. 2018 г., причем чувствительность и специфичность пробы составила 93% (95% ДИ: 83%; 98%) и 100% (95% ДИ: 95%; 100%) соответственно [9]. По результатам нашего исследования, оценки этих показателей были аналогичными. Отличие протокола, представленного Fenske и соавт., заключается во введении 3% гипертонического раствора NaCL в большем объеме, чем в нашей работе (болюсное введение 250 мл в начале, далее — 0,15 мл/кг/мин до окончания пробы), что не приводило к улучшению осмотически-опосредованной секреции и дальнейшего действия АДГ и повышению операционных характеристик при одновременной повышенной опасности нежелательных явлений и гипернатриемии.

Переносимость проводимых проб в нашей работе в целом была удовлетворительной. Озноб наблюдался чаще на пробе с 3% гипертоническим раствором NaCl, для других клинических признаков обезвоживания (головокружение, туман перед глазами, головная боль) наблюдалась только статистическая тенденция к более высоким частотам в этой же группе, что не позволяет нам сделать вывод о худшей переносимости пробы с гипертоническим раствором. При этом следует отметить, что сбор жалоб пациентов является субъективным методом оценки нежелательных явлений.

Объективным признаком относительного обезвоживания является повышение уровня натрия крови >155 ммоль/л, которое в нашем исследовании также на уровне статистической тенденции чаще отмечалось при проведении пробы с гипертоническим раствором. Известно, что гипернатриемия в тяжелой форме (более 160 ммоль/л) может приводить к дезориентации в пространстве, затуманенности сознания, мышечным судорогам, коме и смерти, но такого уровня гипернатриемии не было достигнуто ни у одного пациента в ходе настоящего исследования. Отсюда следует, что обязательным условием проведения теста с 3% гипертоническим раствором NaCl является своевременное определение уровня натрия в крови, прицельный мониторинг пациента для оценки симптомов гипернатриемии и прекращение пробы при появлении характерных для нее симптомов (озноб, тошнота, затуманенность сознания). Вторым условием безопасности этой пробы следует считать ограничение объема планируемого к введению гипертонического раствора — максимальный объем введения 3% гипертонического раствора NaCl в рамках предлагаемого протокола пробы составляет менее 1000 мл, что обеспечивает эффективное достижение осмотического стимула для секреции АДГ, но ограничивает количество натрия, поступающего в кровоток и, таким образом, вероятность тяжелой гипернатриемии. Недостатком инфузионной пробы 3% гипертонического раствора NaCl может быть неспособность канальцевого аппарата почек сконцентрировать мочу за столь короткий срок на уровне достижения диагностических критериев ПП, установленных при проведении пробы с водной депривацией.

Ограничения исследования

Данное исследование характеризуется низким риском систематических ошибок (10 баллов по шкале QUADAS) [14]. Из ограничений важно указать на отсутствие маскировки результатов первой пробы при проведении второй пробы. Относительно небольшое число пациентов в исследовании обусловлено редкостью изучаемой патологии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Инфузионная проба с 3% гипертоническим раствором NaCl обладает высокой (98%, 95% ДИ (92%; 100%)) общей диагностической точностью по отношению к классической совокупности клинико-лабораторно-инструментальных данных пациентов (включающей пробу с сухоедением), однако имеет более короткий срок проведения, сопоставимую переносимость и, вероятно, более высокую комплаентность, чем проба с водной депривацией, в дифференциальной диагностике НД и ПП.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Статья подготовлена в рамках государственного задания № НИОКТР АААА-А17-117012610108-6.

Конфликт интересов. Работа выполнена в соавторстве с заведующей редакцией журнала «Ожирение и метаболизм» Дзерановой Л.К. и членами редакционной коллегии журнала «Ожирение и метаболизм» Пигаровой Е.А., Трошиной Е.А.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающее надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.