Содержание адипокинов и миокинов в крови детей и подростков с различным генотипом по полиморфизму гена печеночной триацилглицероллипазы rs2070895 при ожирении

ОБОСНОВАНИЕ

До настоящего времени в экономически развитых странах сохраняется выраженная тенденция к повышению распространенности ожирения среди детей и подростков [1]. Это определяет высокую актуальность разработки новых эффективных подходов к лечению и профилактике данного заболевания.

Согласно современным представлениям, существуют различные причины возникновения ожирения. Особое место среди них занимают генетические факторы, связанные в том числе с генетическим полиморфизмом ферментов, участвующих в липидном обмене [2]. К подобным ферментам относится триацилглицероллипаза, катализирующая гидролиз триацилглицеролов. Данный энзим представляет собой гликопротеин, состоящий из 449 аминокислотных остатков, который синтезируется преимущественно в печени. Здесь он участвует в гидролизе триацилглицеролов (ТАГ) липопротеинов крови (ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП), обеспечивая тем самым их катаболизм.

Ген печеночной триацилглицероллипазы (LIPC) имеет непосредственное отношение к регуляции липидного обмена в целом организме. Он находится в хромосоме 15q21 и состоит из 9 экзонов. Полиморфизм этого гена не связан с мутациями в его кодирующей области. Тем не менее с изменениями в промоторной области гена LIPC связаны четыре распространенные варианта его однонуклеотидного полиморфизма, среди которых особое место занимает -250G/A (rs2070895) [3][4]. Согласно литературным данным, с ними связано изменение уровня липопротеинов крови, а появление в результате однонуклеотидного замещения А в аллели сопровождается снижением активности печеночной триацилглицероллипазы и увеличением уровня ЛПВП в крови обследуемых [3][4]. В периодической литературе встречаются указания на то, что с генетическим полиморфизмом LIPC по rs2070895 у носителей аллели -250А повышается склонность к сахарному диабету 2 типа [5] и появлению кардиоваскулярной патологии за счет развития каротидного атеросклероза как следствия снижения обратного транспорта холестерола и накопления ТАГ в крови [6][7]. Подобные изменения при полиморфизме LIPC по rs2070895 у носителей аллели -250G/A в генотипе закономерно сопровождаются повышением риска возникновения артериальной гипертензии [8].

Однако несмотря на значительный интерес к изучению роли полиморфизма гена LIPC в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа, до настоящего времени все еще отсутствуют ясные представления об его участии в развитии ожирения в детском и подростковом возрасте. Подобные исследования будут способствовать прогрессу в лабораторной диагностике ожирения и оценке его прогноза в детском и подростковом возрасте.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение взаимосвязи полиморфизма гена LIPC (rs2070895) с характером сдвигов в содержании адипокинов, миокинов, а также показателей липидного и углеводного обмена в крови у детей и подростков разного пола с ожирением.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Исследования были выполнены в 2019–2020 гг. В них были включены дети и подростки, обратившиеся в Детскую городскую поликлинику №1 г. Ростова-на-Дону для плановой диспансеризации.

Изучаемые популяции (одна или несколько)

Обследованы дети и подростки с алиментарно-конституциональным ожирением разной степени, находившиеся на диспансерном учете с установленным диагнозом. Группой сравнения были дети и подростки без ожирения.

Критерии включения в обе группы: возраст от 10 до 18 лет, отсутствие приема антибиотиков, пробиотических и пребиотических препаратов в течение 3 месяцев до включения в исследование, а также подписанное информированное согласие для участия в исследовании.

Критерии исключения из обеих групп: тяжелые соматические заболевания (хроническая почечная и печеночная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, заболевания желудочно-кишечного тракта — неспецифический язвенный колит, болезнь Крона), а также любое заболевание в острой форме. Дополнительными критериями включения в группу наблюдения были: SDS ИМТ >2,0 и установленный диагноз «Алиментарно-конституциональное ожирение I-III степени».

Исследование проходило на 194 мальчиках и девочках в возрасте от 10 до 18 лет. Проводился сравнительный анализ между здоровыми (n=96) детьми и их сверстниками с ожирением (n=98), между здоровыми мальчиками (дети и подростки) (n=58) и их сверстниками с ожирением (n=48), между здоровыми девочками (дети и подростки) (n=38) и их сверстницами с ожирением (n=50), между здоровыми мальчиками (детьми и подростками) (n=58) и здоровыми девочками (детьми и подростками) (n=38). При этом обследуемые всех групп подразделялись на две подгруппы, в зависимости от выявленного генотипа по полиморфизму LIPC (rs2070895) — с гомозиготной -250G/G и с гетерозиготной аллелью -250G/A в генотипе. Половое развитие у всех групп обследуемых соответствовало II-V стадии по Tanner.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или несколько выборок из нескольких изучаемых популяций)

Выборка участников исследования была случайной.

Дизайн исследования

Одноцентровое, одномоментное.

Описание медицинского вмешательства

У всех обследованных детей и подростков проводилось исследование по оценке однонуклеотидного полиморфизма гена LIPC (rs2070895), биохимический анализ крови.

Методы

Выделение геномной ДНК из лейкоцитов крови проводилось с помощью метода термокоагуляции с использованием набора реактивов Lytech (Россия). Генотипирование однонуклеотидного полиморфизма гена LIPC изучалось с использованием SNP-Express reagent kit Lytech (Россия) при помощи метода ПЦР. Продукты амплификации фракционировались с помощью горизонтального электрофореза в 3-процентном агарозном геле. Обследуемые подразделялись на 2 подгруппы в зависимости от выявленного генотипа по полиморфизму LIPC (rs2070895).

Биохимические показатели: общий холестерол (ОХЛ), холестерол ЛПВП (ХЛ-ЛПВП), холестерол ЛПНП (ХЛ-ЛПНП), холестерол ЛПОНП (ХЛ-ЛПОНП) и триацилглицеролы (ТАГ) исследовались фотометрическим методом на спектрофотометре Hitachi U-2900 (Япония) наборами реагентов «Ольвекс Диагностикум» (Россия). Содержание лептина, адипонектина, резистина, апелина, ирисина, адипсина, миостатина, FGF21, остеокрина, онкостатина и инсулина измерялось при помощи метода мультиплексного ИФА на анализаторе Magpix (BioRad, США) согласно рекомендациям фирмы производителя, с использованием наборов фирмы Milliplex: Human Adipokine Magnetic Bead Panel 1 и Human Adipokine Magnetic Bead Panel 2. Концентрация аспросина и пролактина определялась методом ИФА при помощи тест-системы ELISA KitForAsprosin (Cloud-Clone, США).

Индекс HOMA рассчитывался по формуле: гликемия натощак (ммоль/л) х инсулин (мкЕд/мл)/22,5. Критерием инсулинорезистентности служило повышение индекса HOMA более 2,7.

Атерогенность сыворотки крови оценивалась согласно рекомендациям Национальной программы по холестерину NCEP ATPIII.

В сыворотке крови определялись также содержание глюкозы и активность аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Использовалась статистическая программа R (версия 3.2, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).

Нормальность распределения полученных результатов оценивалась при помощи теста Шапиро-Уилка. Ввиду отсутствия нормального распределения данные были представлены в виде медианы [Q1; Q4]. Сравнительный анализ проводился с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни. Различия принимались за достоверные при p<0,05.

Этическая экспертиза

Проведение исследования было одобрено ЛНЭК ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ (протокол №186 от 26.06.2019). От всех участников получено информированное согласие на участие в исследовании.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Как следует из результатов исследований, представленных в таблице 1, здоровые мальчики и подростки с различными генотипами по LIPC имели одинаковую величину SDS ИМТ, которая не превышала 0,9. У здоровых девочек с исследованными генотипами LIPC SDS ИМТ не превышала 1,0 (табл. 2). При этом у носительниц гомозиготного генотипа печеночной триацилглицероллипазы -250G/G величина данного показателя была в 3 раза ниже, чем у здоровых девочек с гетерозиготным аллелем -250G/А.

При ожирении у мальчиков, носителей обоих исследованных генотипов, выявлялось в равной мере выраженное повышение SDS ИМТ более 2,0. У девочек с гомозиготной и гетерозиготной аллелью LIPC при ожирении также регистрировалось одинаково выраженное увеличение данного показателя более 2,0 (табл. 2). При этом у мальчиков с гомозиготной аллелью -250G/G при ожирении величина SDS ИМТ была на 15% выше, чем у девочек с ожирением, гомозиготных по LIPC (р<0,001).

Анализ полученных данных об изменении величины SDS ИМТ у детей и подростков указывает на существование гендерных особенностей во влиянии полиморфизма гена LIPC (rs2070895) на увеличение массы жировой ткани при ожирении. Характерным проявлением того служит ограничение роста массы тела у девочек с гомозиготным аллелем -250G/G, по сравнению с таковым у мальчиков с ожирением с аналогичным генотипом. С целью выяснения возможных причин подобного феномена у здоровых мальчиков и девочек с полиморфизмом гена LIPC (rs2070895) была проведена количественная оценка уровня в крови адипокинов, миокинов и гормонов, а также показателей, отражающих состояние липидного и углеводного обменов.

Исследования показали, что у здоровых мальчиков с гомозиготным аллелем -250G/G уровень пролактина в крови был на 27% выше такового у носителей гетерозиготного аллеля -250G/А. Величина всех остальных исследованных показателей у них существенно не различалась (р>0,05). У девочек контрольной группы с разными генотипами по LIPC (rs2070895) в крови выявлялись различия только в содержании онкостатина М. Его уровень в крови носительниц гомозиготного аллеля -250G/G был на 34% выше, чем у девочек с гетерозиготным аллелем.

Полученные данные указывают на то, что полиморфизм гена LIPC (rs2070895) не оказывает существенного влияния на содержание исследованных адипокинов, миокинов и гормонов в крови у детей и подростков контрольной группы. Более того, у здоровых мальчиков и девочек с разными генотипами печеночной триацилглицероллипазы отсутствуют различия в величине лабораторных показателей, отражающих состояние углеводного и липидного обменов (р>0,05). Учитывая это, далее были изучены уровни адипокинов, миокинов и показателей липидного обмена в крови детей и подростков с ожирением.

Исследования показали, что у мальчиков с ожирением с гомозиготным аллелем -250G/G имело место 8-кратное повышение уровня лептина, а также снижение содержания апелина и аспросина на 48 и 48%, по сравнению с их величиной у здоровых сверстников с аналогичным генотипом LIPC (табл. 1). В то же время у мальчиков, носителей гетерозиготного аллеля -250G/А, при ожирении выявлялось только повышение уровня лептина в крови, которое соответствовало таковому у мальчиков с гомозиготным аллелем (-250G/G).

Сдвиги в содержании указанных адипокинов в крови мальчиков, гомозиготных по LIPC, дополнялись увеличением содержания миокинов — ирисина и адипсина на 83 и 87% соответственно, по сравнению с таковыми у здоровых сверстников с аналогичным генотипом. У мальчиков с ожирением, гетерозиготных по LIPC (-250G/А), сдвигов в уровне исследованных миокинов в крови не выявлялось.

Обнаруженные изменения со стороны показателей эндокринной функции мезенхимальных тканей при ожирении у мальчиков с полиморфизмом LIPC по rs2070895 сопровождались характерными сдвигами в содержании ряда гормонов в крови. Так, у носителей гомозиготной и гетерозиготной аллели LIPC при ожирении повышался уровень инсулина в крови, по сравнению с их величинами у соответствующих групп здоровых сверстников. В дополнение к тому у носителей гомозиготной аллели LIPC (-250G/G) при ожирении имело место снижение содержания пролактина на 38%, по сравнению с таковым у здоровых мальчиков с гомозиготным аллелем LIPC.

Ожирение у мальчиков с полиморфизмом LIPC по rs2070895 сопровождалось возникновением инсулинорезистентности, на что указывает характерное повышение у них величины индекса НОМА (табл. 1). При этом у мальчиков с ожирением, гомозиготных по LIPC, имело место уменьшение содержания ХЛ-ЛПВП на 15%, а также двухкратное повышение ХЛ-ЛПОНП и ТАГ, по сравнению с их уровнем у мальчиков соответствующей контрольной группы. У мальчиков, гетерозиготных по LIPC, при ожирении выявлялись аналогичные сдвиги со стороны ХЛ-ЛПОНП и ТАГ в крови.

Таким образом, ожирение у мальчиков и подростков с полиморфизмом LIPC по rs2070895 происходит на фоне гиперлептинемии, появление которой предопределяет возникновение нарушений со стороны липидного обмена в организме. Характерными их проявлениями служат повышение содержания ХЛ-ЛПОНП и ТАГ в крови. Изменения со стороны липидного обмена у них дополняются возникновением инсулинорезистентности, которая приобретает важную роль в контроле за процессами липогенеза в жировой ткани.

Генетический полиморфизм печеночной триацилглицероллипазы по rs2070895 вносит коррективы в изменение величины исследованных показателей у мальчиков и подростков с разными генотипами LIPC. Наибольшую лабильность при этом проявляли носители гомозиготного аллеля -250G/G. У мальчиков, гомозиготных по LIPC, имело место снижение уровня апелина и аспросина, а также повышение содержания миокинов ирисина и адипсина в крови. Возникновение подобных сдвигов способствовало появлению особенностей патогенеза ожирения. Так, увеличение содержания миокинов и снижение уровня пролактина приобретает при этом заболевании защитный характер. Они направлены на ограничение нарушений со стороны энергетического метаболизма, торможение роста жировой ткани и снижение проявлений инсулинорезистентности [9–13]. Характер сдвигов в содержании адипокинов (апелина и аспросина) в крови позволяет предположить, что ожирение у мальчиков, гомозиготных по LIPC, развивается по типу гипертрофии адипоцитов [14][15]. Оно сопровождается возникновением дислипидемии (понижение ХЛ-ЛПВП и повышение ХЛ-ЛПОНП и ТАГ в крови) и стимуляцией атерогенеза, на что указывает повышение величины коэффициента атерогенности (р=0,01), а также усилением альтерации тканей внутренних органов, отражением чего служит возникновение у них гиперферментемии АЛТ.

У мальчиков, гетерозиготных по LIPC, выявляются некоторые особенности в изменении исследованных показателей в крови при ожирении. В отличие от носителей гомозиготного аллеля LIPC, у них не происходит снижения содержания ЛПВП в крови, что соответствует существующим представлениям [3][4] и может выступать в качестве одной из причин стабилизации у них на исходном уровне величины коэффициента атерогенности. Вместе с тем у мальчиков, гетерозиготных по LIPC -250G/А, при ожирении появляется выраженная гиперферментемия аминотрансфераз (АЛТ и АСТ). Ее вероятной причиной может быть альтерация тканей внутренних органов и в том числе сердечно-сосудистой системы, что, по данным литературы, является одним из характерных патологических проявлений полиморфизма LIPC по rs2070895 у носителей генотипа -250G/А [3][8].

Согласно литературным данным, одним из характерных проявлений носительства генотипа -250G/А является склонность к развитию сахарного диабета 2 типа [5]. Нами установлено, что у обследованных мальчиков с ожирением возникает инсулинорезистентность. Причем в количественном выражении она имеет выраженную тенденцию к повышению у мальчиков — носителей гетерозиготного аллеля -250G/А, по сравнению с таковой у мальчиков с ожирением, гомозиготных по LIPC.

Резюмируя вышеизложенное, можно прийти к заключению, что ожирение у мальчиков с разными генотипами LIPC по rs2070895 сопровождается появлением однотипных сдвигов, которые проявляются гиперлептинемией, инсулинорезистентностью и нарушениями показателей, отражающих состояние липидного обмена. Вместе с тем генетический полиморфизм LIPC по rs2070895 вносит существенные коррективы в изменение уровня адипокинов, миокинов и показателей липидного обмена в крови мальчиков с ожирением, носителей гомо- и гетерозиготных аллелей гена печеночной триацилглицероллипазы. Их характерными проявлениями у носителей гетерозиготного аллеля -250G/А служат снижение выраженности дислипидемии и атерогенеза, но в то же время усиление альтерации тканей внутренних органов.

У девочек с полиморфизмом LIPC по rs2070895 при ожирении имело место в равной мере выраженное повышение уровня лептина и апелина в крови (табл. 2). В дополнение к тому, у носителей гомозиготного аллеля -250G/G выявлялось уменьшение содержания резистина и аспросина на 65 и 95% соответственно, по сравнению с их величинами у девочек контрольной группы. Аналогичных сдвигов в содержании данных адипокинов в крови у девочек с гетерозиготным аллелем -250G/А при ожирении не регистрировалось.

Вне зависимости от генотипа LIPC по rs2070895 у девочек с ожирением имело место одинаково выраженное повышение уровня ирисина в крови. У девочек, носителей гетерозиготного аллеля -250G/А, одновременно с этим выявлялось увеличение содержания адипсина, онкостатина, остеокрина и FGF 21 на 30, 36, 35 и 261% соответственно, по сравнению с их величинами у девочек соответствующей контрольной группы. В то же время у носителей гомозиготного аллеля -250G/G аналогичных сдвигов в крови не обнаруживалось.

Изменения в содержании адипокинов и миокинов при ожирении дополнялись сдвигами в уровне исследованных гормонов в крови. Так, у всех обследованных девочек с ожирением имело место в равной мере выраженное увеличение содержания инсулина в крови. На фоне данного сдвига у них формировались проявления инсулинорезистентности, отражением которой служил в одинаковой мере выраженный рост индекса НОМА. Одновременно с этим у девочек, носителей гомозиготного аллеля -250G/G, при ожирении снижалось содержание пролактина на 32%, по сравнению с таковыми у девочек соответствующих контрольных групп.

Изменения в содержании адипокинов, миокинов и исследованных гормонов в крови у девочек с ожирением, гомозиготных по LIPC, дополнялись характерными сдвигами со стороны показателей липидного обмена. Их проявлением служило снижение уровня ХЛ-ЛПВП и, наоборот, повышение содержания ХЛ-ЛПОНП и ТАГ на 15, 25 и 43% соответственно, по сравнению с их таковыми в крови девочек контрольной группы, носителей гомозиготного аллеля -250G/G. При этом в крови девочек с гомозиготным аллелем имело место снижение содержания ХЛ-ЛПВП на 22% по сравнению с таковым у девочек с ожирением, носителей гетерозиготного аллеля. Обращает на себя внимание еще и тот факт (табл. 2), что у девочек с гетерозиготным аллелем -250G/А при ожирении вообще не выявлялось изменений со стороны показателей липидного обмена в крови.

Таким образом, у девочек с ожирением, носителей гомо- и гетерозиготных аллелей гена печеночной триглицероллипазы, выявляются однотипные и в одинаковой мере выраженные сдвиги, связанные с повышением в крови уровня лептина и апелина, а также ирисина и инсулина. В то же время у девочек с ожирением, носителей гомозиготного аллеля -250G/G, в дополнение к указанным общим сдвигам регистрируются уменьшение уровня резистина, аспросина, и пролактина в крови, что не характерно для девочек с гетерозиготным аллелем -250G/А. В свою очередь у последних, имеет место повышение содержания адипсина, FGF-21, остеокрина и онкостатина М, что не характерно для девочек с ожирением, носителей гомозиготного аллеля -250G/G.

Следует заметить, что повышение в крови уровня лептина, апелина, аспросина и ирисина, приобретает при ожирении защитный характер. Так, лептин проявляет анорексигенный эффект и оказывает характерное воздействие на энергетический обмен, способствующее усилению катаболизма липидов в жировой ткани [16]. Апелин способствует ограничению липотоксичности, стимулирует ангиогенез и оказывает протекторное действие в отношении сердечно-сосудистой и центральной нервной системы [17, 18]. Более того, описанный в литературе факт усиления экспрессии гена данного адипокина в процессе пролиферации адипоцитов [19] дает основания для предположения о том, что ожирение у девочек развивается по механизму усиления пролиферации адипоцитов [14].

Особое значение среди прочих защитных механизмов, возникающих в организме девочек с ожирением, принадлежит увеличению содержания ирисина в крови. Это связано с тем, что данный миокин ограничивает нарушение энергетического баланса в тканях, снижает продукцию провоспалительных цитокинов, обеспечивает коммуникацию между различными тканями в организме, способствует стимуляции «браунинга» и др. [9–11]. Вместе с тем, по существующим представлениям, ирисин, помимо синтеза в мышечной ткани, продуцируется еще и в жировой. Поэтому одной из причин увеличения его содержания в крови при ожирении может быть рост массы жировой ткани в организме [9].

На фоне описанных выше общих изменений в уровне адипокинов и миокинов в крови у девочек с ожирением возникает инсулинорезистентность. Можно думать о том, что и ее появление тоже носит компенсаторный характер, направленный на ограничение липогенеза в жировой ткани.

Несмотря на определенное сходство в изменении содержания исследованных адипокинов, миокинов и инсулина в крови у девочек с ожирением, следует заметить, что полиморфизм LIPC по rs2070895 вносит характерные особенности в проявление эндокринной функции жировой и мышечной ткани при этом заболевании. Так, у носителей гомозиготного аллеля -250G/G при ожирении происходит уменьшение уровня резистина, аспросина и пролактина в крови, что нехарактерно для девочек с гетерозиготным аллелем -250G/А. Все это приобретает важную роль в развитии ожирения у девочек — носителей данного генотипа печеночной триглицероллипазы. Причинами этого могут быть уменьшение у них провоспалительных эффектов резистина и его влияния на чувствительность к инсулину, снижение орексигенного действия аспросина, а также ограничение стимулирующего эффекта пролактина на рост жировой ткани [12][13][20].

Характерной особенностью ожирения у девочек, гетерозиготных по гену печеночной триацилглицероллипазы -250G/А, является повышение уровня миокинов и онкостатина М в крови. Несомненно, подобные сдвиги так же проявляют защитный характер при ожирении. Это связано с протективными эффектами онкостатина М и остеокрина на сердечно-сосудистую и нервную систему [21][22], а также особенностями влияния FGF-21 на состояние энергетического и липидного обмена и поглощение глюкозы адипоцитами [9].

Таким образом, генетический полиморфизм LIPC по rs2070895 играет важную роль в формировании защитных механизмов у девочек с ожирением. Их характерным проявлением у носителей гетерозиготного аллеля -250G/А может служить усиление синтеза миокинов, а у носителей гомозиготного аллеля -250G/G — торможение продукции адипокинов (апелина и аспросина) и пролактина. Однако, несмотря на эти различия, величина SDS ИМТ у девочек с разными генотипами LIPC существенно не различается (р>0,05). Аналогичное касается у них и выраженности инсулинорезистентности. В тоже время, как следует из данных, представленных в таблице 2, у девочек, гомозиготных по LIPC, в крови выявляются характерные изменения со стороны показателей липидного обмена (повышение уровня ХЛ-ЛПОНП и ТАГ, снижение — ХЛ-ЛПВП), которые указывают на формирование дислипидемии. Как следствие этого у них появляется выраженная тенденция к росту коэффициента атерогенности, хотя достоверного изменения величины этого показателя не возникает (р>0,05). Заслуживает внимания и тот факт, что содержание ХЛ-ЛПВП в крови девочек с ожирением — носителей гомозиготного аллеля — на 22% ниже, чем у девочек с ожирением— носителей гетерозиготного аллеля -250G/А. Это находится в полном соответствии с существующими представлениями о роли полиморфизма LIPC по rs2070895 в изменении липидного обмена [3].

Анализ полученных данных позволяет прийти к заключению о том, что развитие ожирения у девочек сопровождается формированием целого ряда защитных сдвигов в продукции адипокинов, миокинов и гормонов. Однако, несмотря на то что их проявления у носителей гомозиготного и гетерозиготного аллеля LIPC по rs2070895 имеют существенные различия, рост массы жировой ткани и величина инсулинорезистентности у них достоверно не отличаются (р>0,05). Хотя при этом у девочек — носителей гомозиготного аллеля -250G/G — ожирение сопровождается дислипемией, возникновение которой нехарактерно для девочек с гетерозиготным аллелем -250G/А.

Эффект полиморфизма LIPC по rs2070895 на эндокринную функцию мезенхимальных тканей имеет гендерный характер. Так, у мальчиков с ожирением уровень лептина в крови на четверть выше, чем у девочек с ожирением, носителей соответствующих аллелей гена печеночной триацилглицероллипазы. При этом содержание апелина в крови мальчиков с гомозиготным и гетерозиготным аллелем LIPC на 64 и 86% соответственно ниже, чем у девочек с ожирением с соответствующими генотипами. Обращает на себя внимание и тот факт, что уровень адипонектина у мальчиков с ожирением — носителей гомозиготного аллеля LIPC — на 54% ниже, чем у девочек с ожирением — носителей гомозиготного аллеля. Все эти различия могут отражать гендерные особенности продукции адипокинов при ожирении у мальчиков с полиморфизмом LIPC по rs2070895. Их появление приобретает важную роль в формировании предпосылок для развития ожирения по типу гипертрофии адипоцитов [14], а также усугубления их чувствительности к действию инсулина. В результате этого у мальчиков выявляется выраженная тенденция к повышению инсулинорезистентности, оцениваемой по величине индекса НОМА, по сравнению с таковой у девочек. Ситуация осложняется еще и за счет того, что у мальчиков с гомозиготным аллелем -250G/G одновременно уменьшается содержание онкостатина и остеокрина на 53 и 27% соответственно, по сравнению с их величиной у девочек с ожирением, гомозиготных по LIPC, а у мальчиков — носителей гетерозиготного аллеля -250G/А — при ожирении не происходит повышения уровня ирисина по сравнению с таковым у здоровых мальчиков контрольной группы. По этой причине уровень ирисина в крови у них оказывается на 24% ниже, чем у девочек с ожирением с аналогичным генотипом. На фоне подобных сдвигов формируется дислипидемия, в большей мере выраженная у мальчиков с ожирением, носителей гомозиготного аллеля -250G/G, одним из последствий которой становится усиление атерогенеза, на что указывает повышение величины коэффициента атерогенности.

У девочек с ожирением — носителей гомозиготного аллеля -250G/G — дислипидемия не сопровождается усилением атерогенеза и альтерации тканей внутренних органов. На это может указывать отсутствие у них гиперферментемии АСТ и АЛТ, характерной для у мальчиков с ожирением (табл. 1 и 2).

Всесторонний анализ результатов проведенных исследований дает основания для заключения о том, что у девочек ожирение развивается по типу гиперплазии жировой ткани [14] и сопровождается возникновением разнообразных защитных реакций со стороны эндокринной функции мезенхимальных тканей, направленных на предотвращение атерогенеза и повреждения тканей внутренних органов. Все это способствует ограничению увеличения массы жировой ткани и проявлений инсулинорезистентности. Вместе с тем достоверное снижение показателя SDS ИМТ у девочек с ожирением, по сравнению с таковым у мальчиков, выявлено только у носителей гомозиготного аллеля -250G/G.

Оценивая влияние полиморфизма LIPC по rs2070895 на развитие ожирения, следует особо отметить тот факт, что у мальчиков и девочек — носителей гетерозиготного аллеля -250G/А — ограничивается вероятность возникновения дислипидемии. При этом у мальчиков, гетерозиготных по LIPC, не выявляются изменения в величине коэффициента атерогенности, а также гиперферментемии аминотрансфераз, указывающие на усиление атерогенеза и альтерацию тканей. Все это может быть обусловлено особенностями влияния соответствующих полиморфных форм печеночной триацилглицероллипазы на катаболизм липопротеинов крови и, соответственно, на ее липопротеиновый спектр [3][4]. При этом ограничение сдвигов со стороны показателей липидного обмена в крови у мальчиков с ожирением, гетерозиготных по LIPC, сопровождается формированием у них тенденции к усилению инсулинорезистентности, что характерно для носителей данного генотипа при полиморфизме LIPC по rs2070895 [3][5].

Проведенные исследования показали, что полиморфизм LIPC по rs2070895 оказывает зависимое от пола влияние на изменение состояния эндокринной функции мезенхимальных тканей при ожирении у детей и подростков. Этот факт необходимо учитывать при оценке прогноза течения заболевания и выборе подходов к его лечению у детей и подростков разного пола.

Ограничения исследования

Ограничением работы является отсутствие данных, касающихся характеристики эндокринной функции мезенхимальных тканей у детей и подростков с ожирением, носителей гомозиготной аллели -250А/А. Это связано с крайне редким распространением подобного генотипа LIPC по rs2070895 в популяции.

Направления дальнейших исследований

Тонкие механизмы влияния полиморфизма LIPC по rs2070895 на изменение эндокринной функции мезенхимальных тканей при ожирении у детей и подростков остаются неясными. Их изучению будут посвящены наши дальнейшие исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Развитие ожирения у мальчиков сопровождается гиперлептинемией, возникновением инсулинорезистентности и нарушений со стороны липидного обмена, а также изменением липопротеинового спектра крови. Генетический полиморфизм LIPC по rs2070895 вносит коррективы в состояние эндокринной функции мезенхимальных тканей, а также липидного обмена у мальчиков с ожирением. Их характерными проявлениями у носителей гетерозиготного аллеля -250G/А служат ограничение проявлений дислипидемии и атерогенеза, а также усиление альтерации тканей. У девочек с ожирением выявляется в равной мере выраженное повышение в крови уровня лептина, апелина, ирисина и инсулина. У носителей гомозиготного аллеля LIPC -250G/G, в дополнение к тому, уменьшается содержание резистина, аспросина и пролактина в крови, что нехарактерно для девочек с гетерозиготным аллелем -250G/А. У девочек с гетерозиготным аллелем при ожирении происходит рост уровня адипсина, FGF-21, онкостатина М и остеокрина, что нехарактерно для девочек с ожирением, носителей гомозиготного аллеля. На фоне изменений в содержании адипокинов и миокинов у девочек, гомозиготных по LIPC (-250G/G), при ожирении возникают проявления дислипемии, что нехарактерно для девочек, носителей гетерозиготного аллеля -250G/А.

Генетический полиморфизм LIPC по rs2070895 оказывает зависимые от пола эффекты на развитие ожирения у детей и подростков. Характерным их проявлением служит менее выраженное увеличение показателя SDS ИМТ у девочек с гомозиготным аллелем -250G/G, по сравнению с таковым у мальчиков с ожирением со сходным генотипом.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Статья подготовлена на основании результатов, полученных в ходе реализации Соглашения о представлении гранта в форме субсидий из Федерального бюджета на осуществление Государственной поддержки создания и развития научных центров мирового уровня, выполняющих исследования и разработки по приоритетам научно-технологического развития от 20 апреля 2022 г. № 075-15-2022-310.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи

Участие авторов. Шестопалов А.В., Румянцев С.А. — разработка концепции и дизайна исследования; Давыдов В.В., Шкурат Т.П., Теплякова Е.Д., Машкина Е.В. — анализ полученных данных и написание текста статьи; Туманян Г.Ц., Шкурат М.А., Гапонов А.М., Борисенко О.В. — сбор и обработка материала. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.