Влияние ожирения на формирование и развитие рака

По литературным данным, на 2019 г. процент взрослых людей во всем мире с избыточным весом или ожирением составил 38,9%. Прогнозируется, что к 2025 г. доля населения с избыточным весом или ожирением во всем мире будет приближена к 42% [1]. Число людей с ожирением продолжает расти как в развитых, так и в развивающихся странах, несмотря на попытки международных организаций повлиять на этот процесс в обратную сторону. В ходе анализа ожирения выделены его фенотипы, которые имеют разные патогенетические особенности и разные по типу и времени исходы [2]. Одним из анализируемых исходов является развитие раковых заболеваний различной локализации, поэтому в последние годы становится актуальным вопрос о механизмах, лежащих в основе ожирения, метаболического здоровья и их связи с возникновением опухолевых заболеваний [3][4].

Целью настоящего обзора стала оценка влияния метаболических фенотипов ожирения на риск онкогенеза и освещение механизмов канцерогенеза у лиц с ожирением, по данным мировой литературы.

1. ФЕНОТИПЫ ОЖИРЕНИЯ, МЕТАБОЛИЧЕСКОЕ ЗДОРОВЬЕ И РИСК РАЗВИТИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

В мировой литературе широко изучаются ассоциации ожирения и метаболического синдрома (МС) с раковыми заболеваниями. В 2016 г. Международное агентство по изучению рака (IARC) созвало рабочую группу для переоценки превентивного воздействия контроля избыточного веса или ожирения на риск развития онкологических заболеваний. Участниками было проанализировано более 1000 эпидемиологических исследований и на основании всестороннего обзора, в том числе исследований на экспериментальных животных, было убедительно показано, что избыточная масса тела и ожирение связаны с развитием как минимум 13 видов рака, включая рак молочной железы, толстой и прямой кишок, эндометрия, пищевода (аденокарцинома), желчного пузыря, желудка, почки (почечно-клеточный), печени, яичников, поджелудочной и щитовидной желез, множественной миеломы [5]. По данным Осадчук М.А. с соавт., наличие ожирения I степени в 2,2 раза увеличивает риск возникновения любого злокачественного новообразования (ОШ=2,19 (1,6–3,0)), тогда как ожирение II степени снижает риск развития рака на 54% (ОШ=0,5 (0,308–0,691)), а ожирение III степени не влияет на риск канцерогенеза (ОШ=0,73 (0,48–1,1)) [6]. Григорьева И.Н. с соавт. получила данные о том, что наличие ожирения в анамнезе (за год до верификации рака поджелудочной железы) более чем в 4 раза увеличивает риск развития рака поджелудочной железы (ОШ=4,4 (2,2–9,0)) [7].

Большинство исследователей сходятся во мнении, что риск развития различных видов рака выше у метаболически нездоровых лиц по сравнению с метаболически здоровыми с ожирением [8][9]. Тем не менее спорным является вопрос доказательства корреляции между метаболическим статусом или же ожирением как таковым с риском развития рака. В табл. 1 представлены исследования с критериями метаболического нездоровья при наличии 3-х или 1 критерия нездоровья. По этим данным у лиц с ожирением, независимо от фенотипа МЗФО или МНЗФО, уже наличие одного любого компонента ассоциировано с увеличением риска таких видов рака, как: колоректальный рак, рак желудка, рак щитовидной или молочной желез. При наличии 3-х и более компонентов, в сравнении с метаболически здоровыми лицами без ожирения, значимо увеличивается риск развития вида рака любой локализации, в том числе рака молочной, поджелудочной, предстательной желез, мочевого пузыря. Риск развития рака выше у метаболически нездоровых лиц с ожирением, чем у метаболически здоровых лиц с ожирением.

В метаанализе 2022 г., включающем 11 исследований, показано, что среди лиц с метаболически здоровым фенотипом ожирения (МЗФО) более низкая заболеваемость раком, чем у лиц с метаболически нездоровым фенотипом ожирения (МНЗФО) (ОШ=0,7 (0,6–0,8)). Получены данные о том, что чем меньше компонентов МС у здорового фенотипа, тем ниже риск: ≤3 метаболических нарушений (ОШ=0,6 (0,5–0,7)); ≤1 компонента МС (ОШ=0,8 (0,6–0,9)); ожирение без компонентов МС (ОШ=0,8 (0,7–0,9)) [8].

По результатам группы японских авторов под руководством Hashimoto Y., представивших когортное исследование с включением 19 685 человек с ожирением (ИМТ≥25,0 кг/м²), классифицированных как метаболически здоровые (не имеющие каких-либо метаболических отклонений) против метаболически нездоровых (имеющих ≥1 метаболических отклонений) было показано, что за средний период наблюдения — 5,5 года — заболеваемость раком желудка составила 0,65 на 1000 человеко-лет. Заболеваемость у метаболически здоровых лиц без ожирения, у лиц с МЗФО, у метаболически нездоровых без ожирения и у лиц с МНЗФО составила 0,33, 0,25, 0,80 и 1,21 на 1000 человеко-лет соответственно. МНЗФО был связан с более высоким риском развития рака желудка, тогда как МЗФО не показал значимой связи [9].

Park В. et al. изучали связи между риском развития рака молочной железы у женщин из Восточной Азии в постменопаузальном периоде и метаболическим фенотипом. В анализ были включены 3 095 336 женщин в постменопаузальном периоде без онкологических заболеваний в возрасте 40–79 лет. Выявлено, что и ожирение, и метаболический синдром связаны с риском развития рака молочной железы (ОШ=1,3 (1,26–1,33) и ОШ=1,1 (1,1–1,2) соответственно), а также метаболически здоровые женщины и метаболически нездоровые женщины с ожирением имели повышенный риск развития рака молочной железы, особенно женщины с МНЗФО (табл. 1) [10].

В статье Akinyemiju T. сообщается не только о повышенном риске развития онкологических заболеваний у лиц с ожирением, но и о высоком риске смертности у больных раком при метаболическом нездоровье и повышенном ИМТ. Так, в проспективном исследовании с участием 22 514 человек было показано, что лица с нормальным весом, но метаболически нездоровые имели повышенный риск смертности от рака (ОШ=1,7 (1,2–2,3)) по сравнению со здоровыми участниками. По сравнению с участниками с нормальным весом лица с МЗФ при избыточном весе имели более низкий риск любой смертности от рака (скорректированный ОШ=0,8 (0,6–0,9)) [11].

О взаимосвязи метаболических нарушений с риском развития рака сообщается в недавнем крупном систематическом обзоре, который содержит данные более чем 120 исследований. Выявлено, что метаболическая дисфункция, определяемая как МС или любое количество критериев МС, воспалительные биомаркеры или другие маркеры метаболической функции органов связаны с риском развития и смертностью от рака прямой кишки, поджелудочной железы, мочевого пузыря и молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде. Связь метаболической дисфункции с повышенным риском рака груди и колоректальным раком наблюдалась независимо от ИМТ у лиц с метаболически нездоровым фенотипом при нормальном весе или избыточном весе/ожирении по сравнению с метаболически здоровым фенотипом при нормальном весе [12]. Это подтверждается и данными другого исследования, которое было проведено в 2018 г. в США. В работе были использованы данные Национального обследования состояния здоровья и питания (NHANES). Выявлено, что среди лиц с установленным диагнозом рака и ожирением 45,7% имели МС против 33% у лиц с ожирением без рака. Даже один любой критерий МС был связан с более высоким риском рака у лиц с ожирением среди участников в возрасте до 50 лет [13].

Таким образом, литературные данные демонстрируют связь различных видов рака как непосредственно с ожирением, так и с метаболической дисфункцией вне зависимости от ИМТ. Важным является и тот факт, что риск развития онкологических заболеваний выше у лиц с МНЗФО по отношению к МЗФО. Однако лица, имеющие МЗФО, все еще показывают высокий риск развития рака различных локализаций по отношению к тем, кто имеет нормальный вес и является метаболически здоровым. Нами проанализированы литературные данные о возможных механизмах, лежащих в основе возникновения онкологических заболеваний.

2. ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ, ЛЕЖАЩИЕ В ОСНОВЕ ВОЗНИКНОВЕНИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРИ ОЖИРЕНИИ

2.1. Стимуляция клеточной пролиферации

Фундаментальным свойством раковых клеток является их способность бесконтрольно делиться и размножаться. В состоянии ожирения уровень лептина в крови повышается в результате повышения его секреции жировой тканью. Циркулирующий лептин помогает регулировать аппетит и чувствительность к инсулину, однако лептин также обладает проонкогенным действием [14][15].

Другими стимуляторами роста, связанными с повышенной выработкой лептина, являются эстрогены, в отношении избытка которых (например, при применении заместительной гормональной терапии (ЗГТ)) доказана связь с повышением риска развития рака молочной железы, эндометрия и колоректальным раком [16–20]. Хотелось бы отметить, что важным источником эстрогенов является жировая ткань, где они вырабатываются при помощи фермента ароматазы, а уровень эстрогенов в сыворотке повышается у людей с ожирением [14].

Ожирение часто сопровождается гипергликемией, которая обеспечивает делящиеся клетки большим количеством энергии. В ответ на повышение уровня глюкозы крови и/или при инсулинорезистентности высвобождается инсулин, который имеет структурное родство с инсулиноподобным фактором роста 1 (ИФР-1) [21]. При попытке преодолеть периферическую инсулинорезистентность развивается компенсаторная гиперинсулинемия. Некоторые раковые клетки имеют повышенное содержание рецепторов инсулина, а в условиях гиперинсулинемии некоторые опухоли могут демонстрировать повышенную активацию сигнальных путей инсулиновых рецепторов. Инсулин также косвенно увеличивает выработку ИФР-1 в печени, а гиперинсулинемия может увеличить количество биодоступного ИФР-1 за счет прямого или косвенного снижения уровня ИФР-связывающих белков 1 и 3, что стимулирует митоз и подавляет апоптоз [14][22].

Гипертрофия адипоцитов у лиц с ожирением приводит к увеличению уровня провоспалительного интерлейкина 6 (ИЛ-6) в крови. Высокий уровень ИЛ-6 в крови лиц с ожирением определяется у пациентов с гепатокарциномой [14] и почечно-клеточным раком [23] и, по-видимому, играет роль стимулятора клеточного роста. Другим предполагаемым фактором роста является фактор некроза опухоли альфа (TNFα). Секреция TNFα в иммунных клетках стимулируется лептином, что может послужить предпосылкой к повышению риска развития онкозаболеваний при системном воспалении, ассоциированном с ожирением [20].

2.2. Ингибирование супрессоров роста

Считается, что адипонектин является супрессором роста, высвобождаемым адипоцитами, обладающим как эндокринным, так и паракринным действием. Известно, что адипонектин повышает чувствительность к инсулину, помогая регулировать периферический метаболизм глюкозы и жирных кислот [23]. Помимо того, что адипонектин является регулятором метаболизма, он обладает противовоспалительной и антиоксидантной активностью [24]. При ожирении у человека концентрация циркулирующего адипонектина падает до десяти раз по мере увеличения массы висцерального жира [20] (рис. 1). Низкие уровни циркулирующего адипонектина наблюдаются у женщин с раком эндометрия и связаны с повышенным риском рака молочной железы после поправки на ИМТ и возраст (суммарный ОР=0,982; 95%ДИ: 0,967–0,988) [25]. Адипонектин подавляет пролиферацию клеток в рецептор-положительных (MCF7) и отрицательных (MDA-MB 231) клетках рака молочной железы, а также в гепатоцеллюлярных (HepG2, Huh7) и эндометриальных (HEC-1-A, RL95-2) линиях раковых клеток, а его снижение при ожирении может способствовать уклонению раковых клеток от подавления роста (рис. 1) [26].

2.3. Ингибирование апоптоза и обеспечение репликативного бессмертия

Эукариотические клетки запрограммированы на гибель либо после определенного числа делений для поддержания органов, либо в ответ на самые разнообразные стрессы. Следовательно, предотвращение своей смерти является ключевой особенностью раковых клеток. Лептин, ключевой стимулятор роста при ожирении, ингибирует апоптоз, в основном за счет увеличения экспрессии антиапоптотических белков В-клеточной лимфомы 2 (Bcl-2) и сурвивина. ИФР-1 также обладает собственным противоапоптотическим эффектом [27]. Ожирение также может влиять на апоптоз путем активации коллагена VI, который вырабатывается при фиброзе жировой ткани, а продукт его расщепления, эндотрофин, оказывает антиапоптотическое действие в опухолях молочной железы у мышей [28].

В то время как нормальные клетки претерпевают конечное число делений перед старением, раковые клетки приобретают неограниченный репликативный потенциал [29]. Существуют доказательства, указывающие, что теломеры, защищающие концы хромосом, в основном опосредуют способность раковых клеток к неограниченной пролиферации. [14]. Влияние ожирения на этот признак является спорным, хотя некоторые адипокины, например, лептин, в определенных случаях способствуют повышению активности теломеразы приводя к неограниченой пролиферации раковых клеток [30].

Еще одной из причин альтернативного удлинения теломер является репарация аберрантных повреждений ДНК; это измененные пути репарации повреждений ДНК при ожирении [31]. Однако в настоящее время недостаточно сведений об этих процессах.

2.4. Ангиогенез

По мере роста опухоли образуется новая сосудистая сеть, и/или организуются ранее существовавшие сосуды. Адипоциты изменяют свой адипокиновый профиль при ожирении, продуцируя множество проангиогенных факторов, включая лептин, церулоплазмин, TNFα, ангиопоэтиноподобные белки (например, ANGPTL2), фактор роста гепатоцитов (HGF) и белки семейства факторов роста эндотелия сосудов (VEGF) и, следовательно, способствуют созданию среды, благоприятной для роста опухоли [32].

Основным стимулятором ангиогенеза является VEGF. Связывание VEGF-A с его рецептором активирует внутриклеточный каскад, в итоге стимулируя пролиферацию, миграцию и проницаемость эндотелиальных клеток [33][34]. По данным публикации Yang W.-H., лептин увеличивает секрецию VEGF-A в жировой ткани мышей и VEGF-C в клетках хондросаркомы человека [35].

Активация инвазии и метастазирования

Важной патологической особенностью раковых клеток является их способность проникать в окружающие ткани, а также метастазировать с током крови и/или лимфы в отдаленные участки. Лептин и адипонектин оказывают противоположное воздействие на инвазию и метастазирование (рис. 1). Для обеспечения этого процесса клетки, как правило, подвергаются процессу дедифференцировки, который некоторые источники называют эпителиально-мезенхимальным переходом (ЭМП), и в этом процессе участвует комплекс генов развития Hedgehog. Лептин активирует комплекс развития Hedgehog и ЭМП в клеточных линиях рака поджелудочной железы [36], а также стимулирует выработку ИЛ-6 и TGFβ, которые обладают паракринной активностью, усиливая ЭМП [37]. Резистин, концентрация которого также повышается при ожирении, индуцировал ЭМП при раке молочной железы и повышал метастатический потенциал раковых клеток [38].

Важно отметить, что инвазия и образование метастазов являются сложными процессами с участием опухолевых и других клеток. Клетки стромы жировой ткани способны вырабатывать ИФР-1 при ожирении, тем самым усиливая опухолевую инвазию у мышей [39]. Кроме того, жировая ткань также может играть роль на расстоянии, поскольку она является основным источником циркулирующих экзосомальных микроРНК, которые могут контролировать экспрессию генов в отдаленных тканях, по крайней мере, у мышей [14].

Делая вывод из всего вышесказанного, вероятнее всего, состояние ожирения может подготовить клетки ко всем аспектам метастатического процесса путем стимуляции пролиферации и дедифференцировки клеток за счет высвобождения опухолевых клеток из тканей (включая предотвращение апоптоза), образованием сосудов для их расселения и обеспечением конечной ниши для опухолевого роста.

2.5. Воспаление, способствующее развитию опухоли

Ожирение связано с хроническим воспалительным состоянием, при котором иммунные клетки накапливаются в жировой ткани и секретируют цитокины. Широко признано, что воспаление связано с развитием и прогрессированием опухоли посредством ряда механизмов [40]. При ожирении жировая ткань увеличивается, и клеточная популяция смещается в сторону Т-хелперов 1 типа (Th1-клеток), CD8+ T-клеток и провоспалительных макрофагов, в то время как количество некоторых регуляторных T-клеток и Th2-клеток снижается [41]. Одной из возможных причин может быть моноцитарный хемотаксический белок 1 (MCP-1), уровень которого повышается при ожирении человека. Было показано, что он вызывает пролиферацию макрофагов в жировой ткани на мышиных моделях [42].

При ожирении повышается ключевой фактор индукции воспаления — внутриклеточный транскрипционный фактор NF-kB, который при активации перемещается в ядро, чтобы стимулировать экспрессию медиаторов воспаления, таких как ИЛ-6 и ИЛ-18 [43].

Кроме того, при ожирении сами адипоциты могут подвергаться некрозу. Мертвые клетки выделяют липиды, нуклеиновые кислоты, молекулярные структуры, связанные с повреждением и т.д., далее в этот очаг стремятся макрофаги. Они образуют «коронаподобные» структуры вокруг умирающих адипоцитов. Активация этих рецепторов макрофагального паттерна активирует инфламмасомы, генерирующие провоспалительный ИЛ-1β; еще большее количество макрофагов привлекает эндотрофин, продуцируемый адипоцитами и выступающий как стимулятор роста злокачественных опухолей [44].

Таким образом, влияние избытка жировой ткани в организме на иммунную систему неоспоримо, а ИЛ-6 является ключевым цитокином при хроническом воспалительном состоянии и, вероятно, при онкогенезе, связанном с ожирением.

2.6. Мутации

Избыток жировой ткани в организме связан с локальной гиперпродукцией активных форм кислорода (АФК), в основном образующихся в митохондриях. АФК повреждают ДНК, а мутации часто возникают в результате попыток исправить это повреждение. Образование свободных кислородных радикалов варьирует в зависимости от циркулирующего субстрата (повышенное содержание глюкозы, жирных кислот) и/или гормонов [45]. Например, аномально высокие уровни циркулирующего инсулина из-за резистентности к инсулину при ожирении могут вызвать повреждение ДНК за счет увеличения транслокации Akt в митохондрии и активации им НАДФН-оксидазы. Окислительный стресс способствует повышению концентрации перекисей липидов, алкоксильных радикалов, альдегидов и кетонов. Далее эти продукты могут приводить к нестабильности генома, вызывая модификацию ДНК, разрывы нитей и потерю теломер в клеточном цикле. В дальнейшем деформация теломер приводит к хромосомным аномалиям, включая слияние, транслокации и разрывы, которые все больше способствуют нестабильности генома [46].

Оказывают влияние и вторичные эффекты. Например, гормональные эффекты ожирения, в том числе повышенные уровни эстрогенов и сниженный уровень глобулина, связывающего половые гормоны, стимулируют пролиферацию и увеличивают вероятность ошибки репликации. Кроме того, эстроген и его метаболиты могут вызывать образование свободных радикалов и продуктов присоединения ДНК с аналогичными последствиями [30][47]. Более того, при ожирении нарушаются процессы репарации ДНК, в т.ч. способность репарировать двухцепочечные разрывы и аберрантные структуры репликативной вилки [47].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По данным литературы, наиболее низкий риск развития рака различной локализации имеют метаболически здоровые люди без ожирения. У лиц с ожирением риск развития онкологических заболеваний выше в метаболически нездоровой группе, чем в группе с метаболически здоровым ожирением. Важно обращать внимание на метаболическое здоровье как у лиц с ожирением, так и с нормальной массой тела, своевременно выявлять и корректировать компоненты метаболического нездоровья, сохраняя метаболическое здоровье пациентов. Рассмотренные в нашей статье механизмы развития канцерогенеза у лиц с ожирением объясняют более высокий процент рака у лиц с ожирением, но не объясняют полученные данные о различиях в группах с метаболически здоровым и не здоровым ожирением, поэтому необходимы дальнейшие исследования, направленные на установление связи особенностей распределения жировой ткани, современных биомаркеров ожирения и метаболического нездоровья с представленными механизмами онкогенеза, с последующими разработками лекарственных препаратов для модификации описанных механизмов онкогенеза у лиц с ожирением (например, антагонистов рецепторов эстрогенов, ингибиторов передачи сигналов VEGF, инсулин-сенситайзеров, антагонистов рецепторов ИЛ-6 и др.).

Снижение веса и удержание метаболически здорового фенотипа лицами с ожирением является недорогим методом лечения, но значимым для уменьшения риска онкогенеза.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена в рамках бюджетной темы (FWNR-2024-0002).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Мустафина С.В. — концепция статьи, внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи, одобрение финальной версии рукописи; Винтер Д.А. — дизайн и концепция статьи, анализ данных, написание статьи; Алфёрова В.И. — внесение в рукопись существенной (важной) правки с целью повышения научной ценности статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.