Случай дефицита 17β-гидроксистероиддегидрогеназы 3-го типа в практике взрослого эндокринолога

АКТУАЛЬНОСТЬ

Нарушение формирования пола (НФП) — состояние, связанное с клинико-биохимическим проявлением несоответствия между генетическим, гонадным и/или фенотипическим полом [1][2]. Частота встречаемости классических вариантов НФП 46,XY приблизительно 1:20 000. До 2006 г. для описания этой группы заболеваний использовался термин «гермафродитизм». Классификация НФП представлена в таблицах 1, 2.

Дефицит фермента 17β-гидроксистероиддегидрогеназы 3-го типа (17-ГСДГ-3) — одна из редких форм нарушения формирования пола 46,XY, при котором снижается конверсия андростендиона в тестостерон (рис. 1). Фермент представлен только в тестикулярной ткани.

Наличие Y-хромосомы (гена SRY) обуславливает формирование мужского гонадного пола, тогда как развитие мужских гениталий зависит от уровня андрогенов во время внутриутробного периода и чувствительности к ним органов-мишеней. Нарушение биосинтеза тестостерона приводит как к недостаточной вирилизации наружных гениталий, так и недоразвитию внутренних половых органов у мужчин (семенников, семявыносящих протоков, семенных пузырьков, простаты). В надпочечниках и гонадах начальные этапы стероидогенеза одинаковы, а преобразование андростендиона в тестостерон под действием фермента 17-ГСДГ-3 происходит только в яичках [1][2].

При дефиците 17-ГСДГ-3 не происходит достаточной внутриутробной маскулинизации наружных гениталий, за счет чего пациентов часто регистрируют в женском поле при рождении. Особенностью этого варианта НФП является маскулинизация в период пубертата за счет внегонадной конверсии андростендиона в тестостерон.

Клинические проявления дефицита 17-ГСДГ-3 обусловлены остаточной активностью фермента. Чаще всего пациенты с дефицитом 17-ГСДГ-3 и кариотипом 46,XY имеют строение наружных половых органов по женскому типу, в ряде случаев с клиторомегалией. Пациенты имеют слепо заканчивающееся влагалище, также может наблюдаться сращение больших половых губ. Тестикулы чаще всего располагаются в паховых каналах или губомошоночных складках, реже в брюшной полости. Производные вольфовых протоков имеют признаки гипоплазии, производные мюллеровых протоков (матка, маточные трубы, средняя и внутренняя треть влагалища) отсутствуют. Однако в литературе встречаются единичные описания МРТ органов малого таза у этой когорты пациентов. Наружные гениталии редко, но могут иметь амбивалентное строение или черты недостаточно маскулинизированных мужских гениталий.

В период полового созревания под действием гонадотропинов в тестикулах активируется стероидогенез и происходит повышение уровня андростендиона. Под действием внегонадных изоформ фермента 17-ГСДГ (в основном 17-ГСДГ 5-го типа) андростендион конвертируется в тестостерон. Нарастание уровня тестостерона закономерно приводит к вирилизации пациентов в пубертате. В лабораторных анализах у пациентов с дефицитом 17-ГСДГ-3, как правило, определяется сниженный уровень тестостерона. Под действием 17-ГСДГ 1-го и 2-го типов происходит дальнейшая конверсия андростендиона в эстрон и эстрадиол, поэтому у части пациентов развиваются признаки гинекомастии [1–4].

В статье приводится случай пациентки с дефицитом 17-ГСДГ-3, который был подтвержден на основании мультистероидного анализа крови методом тандемной хромато-масс-спектрометрии. Поздняя диагностика заболевания обусловлена нежеланием родителей уточнять генез неправильного строения наружных половых органов.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациентка Х., 20 лет, поступила в Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации в марте 2022 г. с жалобами на изменение строения тела по мужскому типу (широкие плечи, развитая мускулатура), огрубение голоса, рост волос на лице и теле, пальпируемое образование в правой паховой области, отсутствие менструаций. Из анамнеза известно, что при рождении зарегистрирована в женском поле. В возрасте 14 лет обратилась в поликлинику по месту жительства с вышеперечисленными жалобами. Полное обследование до возраста 18 лет не проводилось по религиозным убеждениям родителей. У пациентки есть сестра, здорова, имеет регулярный менструальный цикл. Близкородственный брак родители отрицают. В 18 лет, когда пациентка достигла совершеннолетия и вышла из-под опеки родителей, самостоятельно обратилась для медицинского обследования. В связи с отсутствием менструального цикла, огрублением голоса и прогрессирующей маскулинизацией выполнено кариотипирование — установлен мужской кариотип 46,ХY. По данным осмотра гинекологом: при наружном осмотре область клитора в виде головки полового члена длинной 4 см, вход во влагалище разделен тонкой поперечной перегородкой, атрезия влагалища не видна. Большие половые губы сформированы правильно.

При обследовании обращало на себя внимание: высокий рост 182 см, телосложение по мужскому типу, вес 73 кг, ИМТ 23,3 кг/кв. м избыточное оволосение на лице и теле (гирсутное число по шкале Ферримана–Галлвея 19), гипоплазия грудных желез. В правой паховой области пальпируемое мягко эластическое образование до 3 см в диаметре.

В ходе гормонального анализа выявлено: повышение лютеинизирующего гормона (ЛГ), снижение тестостерона и его свободной фракции относительно референсного интервала (РИ) у мужчин (по отношению к РИ у женщин — повышение показателей), по данным мультистероидного анализа крови: выраженное повышение андростендиона, снижение тестостерона, соотношение тестостерон/андростендион — 0,2 (табл. 3).

Результаты инструментального обследования представлены в табл. 4.

На МРТ органов малого таза: Гипоплазия мошонки. Двусторонний паховый крипторхизм. Гипоплазия предстательной железы. Дополнительная тубулярная структура. ретровезикальной локализации, более вероятно соответствующая гипоплазии левого семенного пузырька. Слепо заканчивающееся дистальная треть влагалища (рис. 2–4). Детальное описание представлено в таблице 4.

По данным УЗИ органов малого таза и паховых каналов: эхо-признаки двустороннего крипторхизма, правое яичко определяется на выходе из пахового канала, левое яичко — в области брюшной полости. За мочевым пузырем определяется жидкость содержащее образование неправильной овальной формы, размерами 4,5х1,5х1,6 см, соединяющееся с уретрой.

По результатам мультиспиральной компьютерной томографии надпочечников: КТ-картина в большей степени соответствует узелковой гиперплазии левого надпочечника.

При осмотре гинекологом: наружные половые органы неправильного строения, клитор увеличен в размерах, длиной до 4 см со сформированной головкой, шириной до 1,5 см (клиторальный индекс — 600 м²). Большие и малые половые губы гипоплазированы, слизистая у входа во влагалище розовая. Мочеиспускательный канал открывается под клитором. Вход во влагалище свободный. Virgo. Мизинец свободно проникает во влагалище. Длина по зонду 6–7 см. Справа в области нижней трети пахового канала с переходом на большую половую губу пальпируется подвижное продолговатое образование размером 3,0х2,5 см, безболезненное при пальпации.

Таким образом, на основании анамнеза и клинической картины (неправильное строение гениталий с признаками гипертрофии клитора, наличие яичка в паховом канале, появление вирилизирующих признаков в пубертате, кариотип 46,ХY), результатов гормонального и инструментального обследования: снижение отношения тестостерон/андростендион менее 0,8, данных МРТ, УЗИ органов малого таза, установлен дефицит 17-ГСДГ-3 как причина нарушения формирования пола.

В отделении проведен консилиум совместно со специалистами Института детской эндокринологии. В ходе беседы с пациенткой поднимался вопрос о ее гендерной идентификации. В амбулаторном порядке пациентка прошла обследование в Московском городском психоэндокринологическом Центре (МГПЭЦ). По заключению специалистов МГПЭЦ: «Образ “Я” определен по маскулинному типу со средними показателями по фемининности и по маскулинности. Образ “мужчины” определен по андрогинному типу со средними значениями по фемининности качеств и по маскулинности. Представление об образе “мужчины” совпадает с общепринятыми социальными представлениями, усвоен в целом верно. В ситуациях полоролевого взаимодействия пациентка стремится демонстрировать и соответствовать мужской половой роли. Образ “женщины” определен по андрогинному типу со средними значениями по фемининности и по маскулинности качеств. Представление об образе “женщины” сформировано недостаточно. Стимулы, связанные с сексуальностью, ассоциируются и с женским, и с мужским образами».

Первоначально пациентка приняла решение о продолжении жизни в женском поле и выразила согласие на проведение оперативного лечения в объеме гонадэктомии с последующим назначением заместительной гормональной терапии эстрогенами в непрерывном режиме. Однако в последующем отказалась от госпитализации для оперативного лечения до принятия своего решения о выборе пола.

ОБСУЖДЕНИЕ

Дефицит 17-ГСДГ-3 впервые описан J. Saez и соавт. в 1971 г и относится к аутосомно-рецессивным заболеваниям. Распространенность дефицита 17-ГСДГ-3 точно не изучена. В Нидерландах распространенность заболевания 1:147 000 новорожденных мальчиков [1]. В регионах с высокой частотой близкородственных браков, например, в Секторе Газа, частота выявления дефицита 17-ГСДГ-3 достигает 1 на 100–300 новорожденных мальчиков. К настоящему времени описано 70 мутаций в гене HSD17B3, и все они ассоциированы с НФП 46,XY, наиболее распространенные: c.277 + 4A > T (Европа, Америка), R80Q (Азия), A203V(латинские страны), C206X (Африка) [3–5]. Мутации чаще встречаются в экзонах 3, 9 и 10. Большая часть мутаций приводит к полной потере активности фермента 17-ГСДГ-3, при мутации R80Q сохраняется некоторая его активность [1–9].

При дефиците 17-ГСДГ-3 отсутствует корреляция генотип-фенотип, в одной семье при одинаковой мутации у пациентов могут быть разные фенотипические проявления заболевания. Дефицит 17-ГСДГ-3 — заболевание, которое обычно первоначально диагностируется неверно. Как правило, пациентам ставится диагноз «синдром нечувствительности к андрогенам» в допубертатном возрасте и «дефицит 5α-редуктазы 2-го типа» в период полового созревания. До наступления пубертата пациенты с дефицитом 17-ГСДГ-3 чаще всего обращаются с жалобами на образования в области паховых каналов или губомошоночных складках, такая эктопия яичек характерна для синдрома нечувствительности к андрогенам. При наступлении полового созревания для пациенток, которые зарегистрированы и воспитываются в женском поле и которым не выполнено удаление гонад, характерна первичная аменорея и развитие вирилизации: грубеет голос, усиливается гирсутизм, нарастает маскулинизация, клиторомегалия может достигать 5–8 см. Такая клиническая картина очень похожа на дефицит 5α-редуктазы 2-го типа. За счет ароматизации андростендиона в эстрон у части пациентов с дефицитом 17-ГСДГ-3 наблюдается гинекомастия в пубертате [1–9].

Остаются дискутабельными причины отсутствия маскулинизации в период внутриутробного развития и ее последующее развитие в пубертате. В настоящее время наиболее признанной является роль 17-ГСДГ 5-го типа, также участвующей в конверсии андростендиона в тестостерон в яичках, простате, надпочечниках и печени, помимо конверсии андростендиона в тестостерон под воздействием 17-ГСДГ-3 в яичках. Активность фермента 17-ГСДГ 5-го типа минимальна в период внутриутробного развития и максимальна во второй декаде жизни. Дополнительным механизмом является ароматизация андростендиона плацентой, таким образом, у плода дополнительно снижается внегонадное преобразование андростендиона в тестостерон [1–10]. В настоящее время частичная вирилизация гениталий у мальчиков во внутриутробном периоде при данном синдроме рассматривается как результат достаточной активности «альтернативного» пути синтеза дигидротестостерона у эмбриона.

Диагностика дефицита 17-ГСДГ-3 в период пубертата основана на резко сниженном соотношении тестостерон/андростендион, которое при дефиците 17-ГСДГ-3 всегда менее 0,8. У детей до наступления пубертата данное соотношение необходимо оценивать после 3-дневной пробы с человеческим хорионическим гонадотропином. [9][10] Методом выбора анализа стероидных гормонов является тандемная масс-спектрометрия, при применении обычных методов уровень тестостерона может быть ложно завышен из-за его перекрестной реакции с андростендионом.

Пациентам с дефицитом 17-ГСДГ-3, как правило, предписывается женский пол и они воспитываются соответственно. В таких случаях обычно рекомендуется гонадэктомия, учитывая риск развития маскулинизации и назначение терапии эстрогенами с возраста пубертата. Если диагноз дефицита 17- ГСДГ-3 устанавливается в период пубертата, когда манифестирует вирилизация, то тактика лечения определяется после комплексного психологического тестирования и выбора пола пациентом. У пациентов, которых регистрируют и воспитывают в мужском поле (как правило, у них выражена маскулинизация или диагноз установлен после рождения), терапия препаратами тестостерона, помогает добиться мужского фенотипа. В дальнейшем этим пациентам показана хирургическая коррекция наружных гениталий [1][3].

Два важных вопроса всегда волнуют практических врачей в отношении пациентов с дефицитом 17-ГСДГ-3: насколько пациенты фертильны и возможно ли развитие злокачественных новообразований тестикул. В статье китайских специалистов [3] приведен анализ гистологии тестикул 49 пациентов с дефицитом 17-ГСДГ-3. У 9 пациентов младше 1 года гистологическая картина соответствовала норме. Таким образом, по мнению авторов, во внутриутробном периоде, возможно, из-за высокого уровня андростендиона, либо превращения его в тестостерон под действием других изоформ 17-ГСДГ, происходит нормальное развитие тестикулярной ткани. Среди 18 пациентов в возрасте от 1 года до 14 лет, у 8 (44%) определялось достаточное количество половых клеток, у 6 (33%) выявлена гиперплазия клеток Лейдига. Среди 22 пациентов в возрасте старше 14 лет, только у 22% (5 человек) определялось нормальное количество половых клеток, у 67% (15 человек) выявлена гиперплазия клеток Лейдига. У двух пациентов (1%) выявлены гистологические признаки злокачественного новообразования, у одного, в возрасте 13 лет, отмечалось положительное иммуноокрашивание препарата на плацентарную щелочную фосфатазу- маркера потенциально злокачественной трансформации половых клеток, у другого пациента, в возрасте 21 лет, была обнаружена лейдигома правого яичка. По результатам проведенного исследования выявлено, что с возрастом у больных ухудшается сперматогенез и увеличивается риск развития гиперплазии клеток Лейдига. Авторы предполагают, что, при раннем проведении орхипексии может сохраниться сперматогенез, хотя до настоящего времени не описано случаев фертильности у пациентов при дефиците 17-ГСДГ-3. Кроме того, по мнению авторов исследования, проведение оперативного лечения в максимально ранние сроки (орхипексия у пациентов, воспитывающихся в мужском поле, либо гонадэктомия при воспитании в женском поле), может служить профилактикой развития злокачественных новообразований тестикул [3].

В статье бразильских исследователей проведен анализ представленных в литературе описаний гистологии тестикул 40 пациентов с дефицитом 17-ГСДГ-3. У 5% пациентов были выявлены герминогенные опухоли. Учитывая невысокий процент выявленных новообразований, авторы делают вывод, что нет оснований не рекомендовать пациентам сохранять или изменять пол на мужской из-за риска малигнизации. Исключение могут составлять случаи, когда тестикулы не могут быть низведены в мошонку. [4]

Достаточно часто при дефиците 17-ГСДГ-3 из-за выраженной вирилизации в пубертате у пациентов происходит смена женской гендерной роли на мужскую. Поэтому, смена половой принадлежности при данной форме НФП происходит у 39—64% пациентов, воспитываемых в женском поле, особенно часто такие случаи встречаются среди арабской когорты пациентов в Израиле [11-13]. По данным китайских исследователей, среди 24 пациентов 20 (83%) предпочли остаться в женском поле, 3 (12,5%) изменили пол с женского на мужской, 1 пациент (4,5%) воспитывался в мужском поле. Пациентки, которым была произведена гонадэктомия в раннем возрасте, получающие заместительную терапию, в большинстве случаев удовлетворены своей половой принадлежностью [3][13–16].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Наш клинический случай демонстрирует важную роль физиологической и социальной составляющей, определившую судьбу пациентки. Диагноз пациентке мог быть установлен в подростковом возрасте, но из-за решения родителей и зависимости пациентки от их мнения обследование было прервано, в результате чего она смогла обратиться за медицинской помощью только по достижении совершеннолетия и выходе из-под родительской опеки. Длительное пребывание в несоответствии паспортного пола и внешнего вида, возможно, изменение женской гендерной роли на мужскую под действием андрогенов, привело к началу психологических проблем и трудностям половой самоидентификации. В настоящее время пациентка находится на «психологическом распутье» и не может принять решение о своей судьбе, остаться ли ей в женском поле либо сменить пол на мужской, и нуждается в профессиональной консультации врача сексолога и психотерапевта. По желанию пациентки она продолжает консультироваться со специалистами МГПЭЦ и отложила принятие решения о проведении оперативного лечения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Пациентка была госпитализирована в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ и проходила обследование за счет средств фонда ОМС. Исследование гормонального профиля методом мультистероидного анализа выполнялось в рамках госзадания, код научной темы, присвоенный учредителем (организацией): 121030100030-3.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи

Участие авторов. Молашенко Н.В. — курация пациентки в стационаре, выбор тактики обследования и лечения, написание текста рукописи; Калинченко Н.Ю. — выбор тактики обследования и лечения, написание текста рукописи; Иоутси В.А. — лабораторное обследование, редактирование текста рукописи; Гуринович О.С. — клиническое обследование пациентки, редактирование текста; Бабаева Д.М. — инструментальное обследование пациентки, редактирование текста; Вознесенская А.А. — набор материала, редактирование текста; Платонова Н.М. — клиническое обследование пациентки, написание текста рукописи; Юкина М.Ю. — клиническое обследование пациентки, редактирование текста; Колодкина А.А. — выбор тактики обследования и лечения, написание текста рукописи; Пономарева Т.А. — клиническое обследование пациентки, редактирование текста. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Пациентка добровольно подписала информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Ожирение и метаболизм».