Опыт применения лираглутида у подростков с простым ожирением и сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта

ОБОСНОВАНИЕ

Избыточная масса тела и ожирение являются наиболее распространенными эндокринными нарушениями среди детей и подростков [1]. По данным отечественных исследований, распространенность ожирения в 11 лет достигает 9% у девочек и 19% у мальчиков, а в 15 лет — 4 и 10% соответственно [2].

Основной рекомендуемый метод лечения ожирения — модификация образа жизни, которая должна включать пересмотр программы питания и расширение физических нагрузок [1]. По результатам опросов 5275 подростков с ожирением, 5379 их родителей и опекунов и 2323 медицинских работников из 10 стран, проведенных в рамках недавно опубликованного исследования ACTION Teens, попытки снижения веса оказываются неудачными чаще всего из-за неконтролируемого чувства голода [3]. В случае неэффективности немедикаментозной терапии рекомендуется рассмотреть возможность назначения фармакологических препаратов [1].

Применение лираглутида для лечения ожирения у детей и подростков 12 лет и старше было одобрено в США в конце 2020 г., а в Российской Федерации и странах Европы — в 2021 г. Лираглутид является аналогом глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1). Он способствует снижению массы тела через несколько механизмов, влияющих на потребление пищи: глюкозозависимое усиление секреции инсулина и противоположный эффект на секрецию глюкагона; поддержание чувства насыщения вследствие замедления высвобождения пищи из желудка; подавление аппетита благодаря воздействию на центральную нервную систему [4].

В опубликованных клинических исследованиях продемонстрированы высокая эффективность и безопасность применения лираглутида у детей и подростков с лишним весом. Описываемые побочные реакции чаще касались желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (преимущественно тошнота и рвота), были временными и носили нетяжелый характер. Для их преодоления рекомендуется увеличивать дозу лираглутида постепенно. Однако, несмотря на соблюдение рекомендаций, не все участники клинических исследований достигали максимальной рекомендованной дозы лираглутида [5–7].

Побочные эффекты лираглутида могут быть более выражены у пациентов, имеющих предшествующие заболевания ЖКТ. Для их преодоления рекомендуется постепенно увеличивать дозу лираглутида, придерживаться диетических ограничений и пролечивать предшествующие заболевания ЖКТ до назначения аналога ГПП-1. Выраженность побочных эффектов не всегда позволяет пациентам достичь максимальной рекомендованной дозы, что может сказаться на эффективности лечения ожирения [8].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить эффективность и переносимость терапии лираглутидом у подростков с ожирением.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. Детское эндокринологическое и лечебно-диагностическое отделения Университетской детской клинической больницы ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия.

Время исследования. Март 2021 г.–август 2022 г.

Изучаемые популяции (одна или несколько)

Подростки с ожирением, применявшие лираглутид с целью снижения массы тела.

Критерии включения: 1) возраст до 18 лет; 2) наличие простого ожирения; 3) применение лираглутида на протяжении не менее 3 мес; 4) наличие сопутствующих заболеваний ЖКТ.

Критерии исключения: отсутствие данных обследования пациента до и/или через 3 мес назначения терапии лираглутидом (данные осмотра, измерения роста, веса, артериального давления, результаты биохимического анализа крови, УЗИ органов брюшной полости).

Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или нескольких выборок из нескольких изучаемых популяций)

Сплошной.

Дизайн исследования

Одноцентровое обсервационное динамическое ретроспективное (3–12 мес) одновыборочное неконтролируемое исследование.

Методы

Показатели, анализируемые у каждого из пациентов

SDS индекса массы тела (ИМТ) на момент назначения терапии лираглутидом, наличие осложнений ожирения (нарушения углеводного обмена, дислипидемии, неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП), артериальная гипертензия) и сопутствующих заболеваний ЖКТ на момент назначения терапии лираглутидом и через 3 мес; наличие жалоб на побочные эффекты терапии лираглутидом, дозы, на фоне приема которых они развились; применявшиеся методы купирования побочных эффектов; максимальные дозы лираглутида, применявшиеся пациентами; общая длительность терапии; в случае завершения терапии на момент анализа данных — SDS ИМТ через 3–6 мес после прекращения терапии.

Основные исходы исследования

• Выраженность снижения SDS ИМТ через 3 мес терапии лираглутидом; зависимость от максимально переносимой дозы лираглутида.
• Частота жалоб пациентов на развитие побочных эффектов со стороны ЖКТ на фоне терапии лираглутидом.

Дополнительные исходы исследования

• Динамика показателей биохимического анализа крови на фоне терапии лираглутидом.
• Выявление причин прекращения терапии лираглутидом.

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался.

Статистическая обработка данных проведена в программе RStudio (Version 1.1.463 — © 2009–2018 RStudio, Inc.) с использованием пакета R версии 3.5.3.

Номинальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Совокупности количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, описывались при помощи значений медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q4). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Этическая экспертиза

Протокол исследования «Особенности применения лираглутида для лечения ожирения у детей и подростков» был одобрен Локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Мин­здрава России 20.05.2022 (протокол №10-22).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В максимальной дозе 3,0 мг получали препарат 6 пациентов, 2,4 мг — 2 пациента, 1,8 мг и 1,2 мг — по 1 пациенту. Пациенты, получавшие лираглутид в максимальной дозе 1,8 и 2,4 мг, объясняли свой отказ увеличивать дозу препарата достаточной, по мнению семьи пациента, скоростью снижения массы тела и финансовыми соображениями. Пациентка, получавшая лираглутид в дозе 1,2 мг, не увеличивала дозу в связи с нежелательными явлениями (НЯ) со стороны ЖКТ.

Статистически значимой корреляции между максимально переносимой дозой и выраженностью снижения SDS ИМТ в течение первых 3 мес не выявлено.

В период титрации дозы жалобы на тошноту предъявляли 9 (ингибиторы протоновой помпы на фоне терапии лираглутидом применяли 2 пациента), диарею — 3 (без дополнительной терапии), запор и метеоризм — 1 пациент (на протяжении недели применял мебеверин). У большинства пациентов жалобы носили временный характер, не были связаны с конкретной дозой препарата. В частности, пациент, жаловавшийся на запор и метеоризм в период титрации дозы, при опросе через несколько недель упомянул только о легкой тошноте. Лишь 1 пациентка испытывала выраженную тошноту и диарею, что не позволило ей увеличить дозу лираглутида выше 1,2 мг.

После первых 3 мес прекратили терапию 2 пациентки (1 — в связи с побочными эффектами на максимальной дозе 1,2 мг, 1 — в связи с достижением удовлетворительного результата на дозе 2,4 мг), после 4–5 мес — 3 (1 — в связи с возобновившимся набором веса на дозе 3,0 мг, 2 — по финансовым соображениям на максимальных дозах 1,8 и 3,0 мг), после 6 мес — 1 (в связи с достижением удовлетворительного результата на дозе 3,0 мг), 4 участника продолжают терапию (1 в максимальной дозе 2,4 мг, 3 — в дозе 3,0 мг) (табл. 2).

После прекращения терапии лираглутидом у пациентки, не переносившей препарат в дозе, большей 1,2 мг, сохранялись жалобы на тошноту и диарею. В связи с этим девочка была повторно направлена к гастроэнтерологу. По результатам инструментального обследования подтверждено обострение хронического гастрита и колита. При лабораторном исследовании обращало на себя внимание пограничное повышение ­уровня ­аланинаминотрансферазы в крови (46 ед/л) и альфа-амилазы в моче (493 ед/л). Учитывая затяжной характер желудочно-кишечных нарушений, проведено серологическое исследование, выявившее диагностически значимую динамику титров антител к Shigella flexneri, что подтвердило у пациентки перенесенную дизентерию. После лечения нарушений со стороны ЖКТ пациентка планирует повторную попытку применения лираглутида.

ОБСУЖДЕНИЕ

Репрезентативность выборок

Основные факторы, снижающие репрезентативность выборки (малый объем выборки и короткий период терапии), обусловлены сложностью набора пациентов ввиду высокой стоимости препарата и ускользанием пациентов из наблюдения (отсутствие результатов повторного обследования). Несмотря на это, в проведенном исследовании удалось продемонстрировать весь спектр применяемых доз лираглутида и различные исходы ­лечения.

Сопоставление с другими публикациями

Опыт применения лираглутида у детей и подростков

Лираглутид является аналогом ГПП-1, благодаря чему оказывает существенное влияние на снижение выраженности ожирения и нормализацию гликемии [4]. Опыт применения лираглутида у детей и подростков ограничивается малочисленными рандомизированными клиническими исследованиями (РКИ), в то время как у взрослых препарат продемонстрировал удовлетворительный профиль эффективности и безопасности. Проведенный в 2021 г. анализ исследований по применению лираглутида у подростков не выявил существенных различий в фармакокинетике по сравнению с аналогичными данными у взрослых [7].

В 2021 г. также опубликован метаанализ данных 9 РКИ с 574 участниками, изучавших применение аналогов ГПП-1 у детей с 1994 г по 2020 гг. — в 3 РКИ пациенты получали эксенатид, в 6 — лираглутид [9]. В работах по изучению эффективности лираглутида для лечения сахарного диабета 2 типа (СД2) исследовалось применение препарата в максимальной дозе 1,8 мг с 10-летнего возраста [10][11], а для лечения ожирения — 3,0 мг с 12 лет [4–6]. Кроме этого, доступны результаты исследования по применению лираглутида при ожирении у детей 7–11 лет [12].

Влияние на ожирение

В качестве критерия для оценки влияния терапии на выраженность ожирения у детей и подростков было выбрано изменение SDS ИМТ. Такой выбор объясняется прежде всего тем, что большинство пациентов на момент терапии еще продолжали расти, что могло независимо от изменения массы тела пациента приводить к изменению ИМТ. Кроме этого, как в России, так и в других странах именно SDS ИМТ используется в качестве критерия для постановки диагноза ожирения [1][2].

По данным метаанализа применение аналогов ГПП-1 приводило к снижению SDS ИМТ в среднем на 0,14 SD [9]. Применение лираглутида в дозе 1,8 мг в течение 52 нед в исследовании с участием 134 подростков (66 — лираглутид, 68 — плацебо) с СД2 12–17 лет приводило к снижению SDS ИМТ на 0,34 (на 0,18 SD больше, чем в группе плацебо) [11]. Изменение SDS ИМТ на фоне 3,0 мг лираглутида у пациентов с ожирением было более выраженным. Применение лираглутида в дозе 3,0 мг в течение 52 нед в исследовании с участием 251 подростка (125 — лираглутид, 126 — плацебо) с ожирением 12–17 лет приводило к снижению SDS ИМТ на 0,25 SD (на 0,22 больше, чем в группе плацебо) [6]. Применение лираглутида у детей 7–11 лет в той же дозе приводило к еще более выраженному эффекту — снижению SDS ИМТ на 0,28 SD по сравнению с плацебо [12]. Наибольшая скорость снижения SDS ИМТ отмечалась в первые 3 мес терапии [6]. Таким образом, полученное нами снижение SDS ИМТ на 0,4 (0,2; 0,6) в течение первых 3 мес терапии согласуется с результатами опубликованных РКИ.

Влияние на осложнения ожирения

Применение аналогов ГПП-1 способствует нормализации показателей углеводного обмена. Отмечалось снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c) при применении ГПП-1 в среднем на 1,05% [9]. Так как гипогликемический эффект аналогов ГПП-1 глюкозозависим, выраженность среднего снижения показателей углеводного обмена в РКИ зависит не столько от препарата и дозы, сколько от исходных показателей HbA_1c и глюкозы плазмы натощак (ГПН). Например, у детей и подростков с СД2 применение лираглутида в дозе 1,8 мг в течение 52 нед приводило к снижению HbA_1c на 0,5% [11], а в дозе 3,0 мг у пациентов с ожирением — на 0,06% [6]. ГПН в этих исследованиях изменялась на 1,03 ммоль/л [11] и 1,82 мг/дл соответственно [6]. Мы выявили статистически незначимое снижение уровня глюкозы плазмы натощак и HbA_1c. В связи с небольшим периодом времени, прошедшего с момента начала терапии, повторные пероральные глюкозотолерантные тесты не проводились.

Так как аналоги ГПП-1 способствуют усилению секреции инсулина, в РКИ изучалась динамика соответствующих показателей. Результаты исследования инсулина и С-пептида неоднозначны. Большинство работ с участием детей и подростков с ожирением не выявило статистически значимых различий уровней инсулина и С-пептида при применении лираглутида длительностью от 5 до 56 нед [5][6][12]. Однако в одном из РКИ, где дети и подростки 6–18 лет с преддиабетом и ожирением получали лираглутид на протяжении 3 мес, зарегистрировано статистически значимое снижение уровня инсулина [13].

Как и в нашей работе, ни отдельные исследования, ни метаанализ не выявили статистически значимого влияния аналогов ГПП-1 у детей на липидный профиль. При проведении метаанализа отмечено значимое снижение артериального давления [9].

В РКИ с участием взрослых пациентов, кроме улучшения показателей углеводного обмена и артериального давления, продемонстрирована тенденция к нормализации липидного обмена, уменьшению проявлений стеатогепатита (исчезновение раздутых гепатоцитов) без нарастания фиброза [14]. Возможно, для подтверждения подобных эффектов терапии лираглутидом в детском возрасте необходима организация более узкоспециализированных исследований.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ и пути их преодоления

Пациенты на терапии аналогами ГПП-1 чаще всего испытывают НЯ, связанные с верхними отделами ЖКТ, такие как тошнота и рвота, и несколько реже — нижними — диарея и запор [8]. Согласно результатам метаанализа РКИ, терапия аналогами ГПП-1 статистически значимо повышает риск развития тошноты [9]. Считается, что тошнота является результатом непосредственного воздействия на рецепторы ГПП-1 в головном мозге, а также может усиливаться вследствие замедления эвакуации пищи из желудка и торможения моторики кишечника [8].

Выраженные побочные эффекты со стороны ЖКТ могут влиять на приверженность пациентов к терапии и препятствовать достижению максимально эффективной дозы. Например, в РКИ с участием детей и подростков с ожирением из-за выраженности побочных эффектов 18% пациентов не достигли максимальной дозы лираглутида [6].

Побочные эффекты терапии лираглутидом на ЖКТ не всегда можно объяснить дозой препарата. В частности, в РКИ по лечению СД2 рвота и диарея беспокоили единичных детей на фоне применения доз 0,3, 0,6, 1,8 мг (в то же время никто не жаловался при приеме доз 0,9 и 1,2 мг) [10]. В другом РКИ по лечению СД2 у детей и подростков (максимальная доза 1,8 мг) большинство НЯ были связаны с воздействием препарата на ЖКТ и встречались чаще, чем в группе плацебо, — тошнота (28,8% против 13,2%), рвота (25,8% против 8,8%), диарея (22,7% против 16,2%), боли в животе (18,2% против 7,4%), гастроэнтерит (8,6% против 2,9%), диспепсия (7,6% против 1,5%), запор (6,1% против 1,5%) [11]. В исследовании с участием детей 7–11 лет с ожирением (максимальная доза 3,0 мг) НЯ встречались несколько чаще как в терапевтической группе, так и в группе плацебо (64,8% против 36,5%) — тошнота (42,4% против 14,3%), рвота (34,4% против 4,0%), диарея (22,4% против 14,3%), гастроэнтерит (12,8% против 4,8%) [12].

В связи с этим были предложены клинические рекомендации по преодолению желудочно-кишечных побочных явлений приема препаратов-аналогов ГПП-1. Разработчики клинических рекомендаций предлагают следовать правилу трех «E»: обучение и разъяснительная работа с пациентами (education & explanation), постепенное увеличение дозы препарата в соответствии с инструкцией (escalation), эффективное лечение гастроэнтерологических побочных эффектов (effective management). Во-первых, следует предупреждать пациентов о возможных побочных эффектах препарата, а также информировать, что обычно они умеренно выражены и проходят самостоятельно. Стандартные рекомендации для нивелирования симптомов со стороны ЖКТ — уменьшить размер порции, не есть, если не голоден, ограничить жирную и острую пищу. Во-вторых, следует увеличивать дозу постепенно, как указано в инструкции к препарату, а при возникновении побочных эффектов со стороны ЖКТ дожидаться, когда беспокоящие симптомы пройдут, не увеличивая дозы. В-третьих, пациенту можно предложить терапию, направленную на облегчение симптомов. Она будет включать диетические рекомендации, приостановку титрации дозы аналога ГПП-1, дифференциальную диагностику побочных эффектов с другими заболеваниями ЖКТ и их лечение. Например, при ГЭРБ рекомендуется назначение ингибиторов протоновой помпы. При рвоте, помимо устранения дегидратации и пересмотра диеты, возможно кратковременное назначение противорвотных средств. Следует продолжить применение лираглутида в максимально переносимой дозе. У взрослых пациентов необходимо также рассматривать переход на другой аналог ГПП-1 (в педиатрической практике другие аналоги ГПП-1 в настоящее время не применяются) [8].

Интересно отметить, что большинство пациентов не могли точно указать, на какой дозе препарата побочные эффекты были более выражены. По-видимому, соблюдение диеты и периодический самостоятельный прием ингибиторов протоновой помпы отдельными пациентами позволяли преодолевать неприятные клинические симптомы. Кроме этого, жалобы в период титрации дозы были временными, что подтверждается случаем с пациентом, испытывавшим выраженные побочные эффекты на нижние отделы ЖКТ (метеоризм, запор), о чем он не вспомнил при более позднем опросе.

С точки зрения НЯ на фоне терапии лираглутидом наиболее интересен клинический случай пациентки, вводившей лираглутид в дозе не более 1,2 мг. Вероятно, выраженность тошноты и диареи была обусловлена обострением сопутствующих заболеваний ЖКТ на фоне инфекции, что, несмотря на низкую дозу лираглутида, привело к снижению SDS ИМТ. Таким образом, похудение было следствием обострения патологии ЖКТ.

Данный клинический пример демонстрирует, что при выраженных НЯ, ограничивающих титрацию дозы лираглутида, целесообразность продолжения терапии необходимо подвергать сомнению даже при снижении массы тела пациента. Согласно Европейским клиническим рекомендациям по лечению ожирения у пациентов с заболеваниями ЖКТ и печени, аналоги ГПП-1 рекомендуется рассматривать в качестве первой линии терапии ожирения у пациентов с НЖБП. Наличие сопутствующей патологии ЖКТ не является противопоказанием для назначения этой группы препаратов. При некоторых заболеваниях, в частности при синдроме раздраженного кишечника, рекомендуется учитывать повышенный риск развития НЯ. В то же время подчеркивается, что тяжесть отдельных симптомов заболеваний ЖКТ, например ГЭРБ, уменьшается при снижении массы тела [15].

Прекращение терапии лираглутидом

Как продемонстрировала наша работа, в отличие от РКИ, где пациенты прерывали введение препарата лишь в связи с побочными эффектами [6], в реальной клинической практике они могут самостоятельно прекращать терапию не только в связи с плохой переносимостью или низкой эффективностью, но и при достижении желаемого эффекта или по финансовым соображениям.

Каких-либо официальных рекомендаций по длительности применения лираглутида после похудения не разработано. Влияние прекращения лечения на динамику ожирения изучалось в исследовании с участием подростков, получавших препарат в дозе 3,0 мг. На фоне 52 нед терапии SDS ИМТ был на 0,25 ниже исходного, а через 26 нед после прекращения введения лираглутида отмечалось увеличение SDS ИМТ до значения, на 0,06 меньше исходного [6]. В нашем исследовании на фоне отмены терапии также отмечено увеличение SDS ИМТ до значений, не превышающих исходные. Такая динамика демонстрирует целесообразность продолжения лечения лираглутидом даже после достижения цели.

У большинства подростков в нашем исследовании применение лираглутида может быть расценено как эффективное, так как лишь двое прекратили лечение в связи с непереносимостью и неудовлетворенностью эффектом. Однако говорить о длительно сохраняющемся положительном результате можно лишь у 4 пациентов, которые продолжают терапию. Необходимо отметить, что в РКИ также не все подростки имели стойкий положительный результат — снижение ИМТ через 52 нед терапии лираглутидом на 5% и более зафиксировано только у 43,3% [6]. Этот факт подчеркивает важность индивидуального подхода к назначению лираглутида пациентам с учетом их мотивации и приверженности к лечению.

Клиническая значимость результатов

Проанализирован опыт применения лираглутида у подростков с простым ожирением и сопутствующими заболеваниями ЖКТ, которые потенциально могут влиять на переносимость и эффективность терапии

Ограничения исследования

Основными ограничениями исследования являются небольшая выборка и короткий анализируемый период терапии.

Направления дальнейших исследований

Для уточнения долгосрочных исходов лечения лираглутидом необходимы дальнейшие исследования. Особенно актуальна разработка схем прекращения терапии после достижения цели с возможностью сохранения эффекта от лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Применение лираглутида при простом ожирении у подростков с заболеваниями ЖКТ обладает достаточно высокой эффективностью и хорошо переносится большинством пациентов. Мы не выявили связи между максимальной дозой препарата в первые 3 мес и эффективностью снижения SDS ИМТ. При выраженных нежелательных явлениях со стороны ЖКТ, ограничивающих титрацию дозы, продолжение терапии нецелесообразно; может быть рекомендовано дополнительное гастроэнтерологическое обследование. Пациенты могут прекращать терапию не только в связи с побочными эффектами, но и при достижении поставленных целей или по финансовым соображениям.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Витебская А.В. — концепция исследования, написание текста статьи, ведение пациентов; Попович А.В. — ведение пациентов, описание клинических случаев.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.