Цитокины и регуляция метаболизма глюкозы и липидов при ожирении

ВВЕДЕНИЕ

Ожирение — это хроническое метаболическое заболевание, индуцируемое комплексом генетических, биологических, психических, социальных факторов в совокупности с факторами окружающей среды. Оно характеризуется нарушением баланса между белой, бурой и бежевой жировой тканью и, как следствие этого, изменением гликолиза, глюконеогенеза, обмена липидов. Активный рост ожирения наблюдается преимущественно среди городского населения и является результатом нарушения равновесия между потреблением энергии и ее расходованием. В настоящее время в мире около 2,2 млрд человек имеют повышенную массу тела, что составляет около трети мировой популяции населения, а около 712 млн человек в мире (10%) имеют ожирение [1]. Кроме того, тревожным фактом являются данные, что более чем у 107 млн детей зарегистрирована избыточная масса тела. И это количество как среди взрослого, так и детского населения постоянно растет [2–4].

В условиях современной тенденции к увеличению количества людей с избыточной массой тела и ожирением, несомненно, актуальными являются вопросы изучения механизмов его развития и разработки методов коррекции [5][6].

Ожирение является одной из причин, приводящих к росту таких заболеваний, как сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия, атеросклероз. Ожирение матери перепрограммирует нормальное развитие эмбриона и плода, приводящее к возникновению патологии в последующей жизни [7][8].

Исследования последних десятилетий инициировали изменение основной парадигмы в отношении жировой ткани, которая рассматривается как иммуноэндокринный орган [9] с неизбежным развитием низкоуровневого воспаления (Low grade inflammation) и инсулинорезистентности (ИР). Одним из важнейших компонентом такого воспаления являются цитокины, способные также запустить ИР.

ЦИТОКИНЫ КАК СРЕДСТВО МЕЖКЛЕТОЧНОЙ КОММУНИКАЦИИ

Первоначально цитокины рассматривались как средство межклеточной коммуникации в иммунной системе. В настоящее время известно, что их синтез не ограничивается только иммунной системой. Оказалось, что они также экспрессируются неиммунными клетками, обеспечивая межклеточное взаимодействие путем формирования цитокиновой сети. Многие органы и ткани, такие как жировая, мышечная, костная ткань, печень, плацента секретируют специфический спектр цитокинов, названных в последующем органокинами. И этот список пока не окончателен. В качестве примера приведем новый органокин — батокин. Название батокин происходит от английского слова ВАТ — brow nadipose tissue + кины. Этот термин объединяет такие сигнальные молекулы, как цитокины и липиды [10]. Выделение батокинов произошло не по формальной причине, а потому что ИЛ-6, секретируемый бурой жировой тканью (БуЖТ) выполняет иные функции, чем ИЛ-6 иммунного происхождения. Например, ИЛ-6 БуЖТ регулирует печеночный глюконеогенез [11], в то время как классический ИЛ-6 осуществляет провоспалительную функцию. Перечисленные органокины, осуществляют внутриорганную и межорганную коммуникации. Эти взаимодействия играют значительную роль при различных патологических состояниях, в том числе при сахарном диабете 2 типа, атеросклерозе, ожирении. Плацентарные цитокины влияют на метаболическую активность плода, что в постнатальном периоде может проявляться формированием той или иной патологии метаболизма [7]. Известно, что цитокины за счет их полифункциональности участвуют в развитии практически всех патологических процессов прямо или опосредованно. Следует отметить, что не только запускается воспаление, но и изменяется обмен глюкозы и липидов, регулируемый цитокинами, приводя к метаболическим расстройствам [5][12]. В настоящее время трудно назвать область практической медицины, где бы не использовались диагностические и терапевтические подходы, учитывающие уровень, соотношение про- и антивоспалительных цитокинов и их регуляторных молекул (растворимые рецепторы, рецепторы-ловушки).

В данной статье сделана попытка представить роль цитокинов в регуляции метаболических процессов, а также межорганной коммуникации с точки зрения развития патофизиологических аспектов в формировании заболеваний, сопровождающихся нарушениями метаболизма. Рассмотрены данные по возможному использованию этих факторов как биомаркеров ранней детекции метаболических расстройств и новые подходы к терапии.

Одним из первых факторов, указывающих на роль цитокинов в регуляции метаболизма, являются данные, связанные с фактором некроза опухолей-α (ФНО-α). Показано, что введение ФНО-α в эксперимент на крысах снижает массу тела на 10–15%, в результате чего раннее название этого цитокина было «кахектин». Доказано, что он действует как активатор липопротеинлипазы, в результате чего усиливается липолиз. К настоящему времени выяснилось, что подобными свойствами обладают многие провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-1ß, ИЛ-6 и моноцитарный хемотаксический протеин-1, в то время как антивоспалительные цитокины противодействуют катаболическому действию провоспалительных цитокинов. Другими словами, обнаружено регулирующее влияние цитокинов на метаболизм [8][13].

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ ЖИРОВОЙ ТКАНИ

Понятие жировой ткани в свете последних исследований кардинально меняется. Это относится не только к ее структурным основам, но и функции, а также взаимодействию с другими органами и тканями [1][14]. Исследования последних лет четко показали, что жировая ткань является активным эндокринным органом [11][15][16], секретирующим разнообразные цитокины, называемые адипокинами. Такие адипокины, как лептин, резистин, аспрозин, хемерин, повышают ИР, липолиз, синтез триглицеридов. В то время как адипонектин и оментин оказывают противоположное действие [17]. Сходными свойствами в отношении глюкозного и липидного метаболизма обладают такие цитокины, секретируемые мышечной тканью, как иритин, ИЛ-13, ИЛ-15, которые снижают инсулиновый сигнал, образование β-клеток, липогенез de novo [12].

Классически у млекопитающих, в том числе у человека, выделяют 2 вида жировой ткани — белую (БЖТ) и бурую (БуЖТ) [18]. Первая накапливает, а вторая использует липиды для генерации энергии, например, термогенеза. Гетерогенность жировой ткани прослеживается и на уровне ее локализации. Так, подкожная и висцеральная жировая ткань имеют различия по экспрессии генов, гипертрофии и гиперплазии и различаются по вкладу в ИР, индуцируемую ожирением [19][20]. С помощью позитронно-эмиссионной томографии было показано наличие БуЖТ у взрослого человека в шейной, супраклавикулярной, парааортальной областях [21]. Показано, что холодовое воздействие на человека ведет к активизации БуЖТ. Это подтверждает, что БуЖТ использует липиды для термогенеза [21]. Доказано, что активность БуЖТ находится под контролем цитокинов [22].

В настоящее время высказано предположение о существовании нового вида жировой ткани — бежевой (beige). Несмотря на достаточно длительную историю изучения, происхождение различных видов жировой ткани остается дискуссионным. Rodrigues А. и соавт. (2015) приводят схему происхождения ЖТ, из которой видно что мезенхимальная стволовая клетка является родоначальником адипобласта, дающего начало белым и бежевым адипоцитам [23].В то время как миогенная линия дает начало бурым адипоцитам и скелетным мышечным клеткам. То есть, возможно, белая, бежевая и бурая ЖТ являются неидентичными видами с различной функциональной значимостью для организма [24].

Важнейшим фактором дифференцировки обеих линий являются протеины костного морфогенеза 2, 4, 7. Отмечено, что белые адипоциты способны трансдифференцироваться в бежевые адипоциты, и наоборот. Бурые адипоциты способны также трансдифференцироваться в бежевые адипоциты. Однако возможность трансдифференцировки бежевых адипоцитов в бурые остается пока не выясненной [23]. По мнению некоторых исследователей, бежевая ЖТ может быть промежуточным звеном между белой и бурой ЖТ [25].

Повышенный интерес к видам ЖТ обусловлен их функциональными возможностями принимать участие в развитии метаболических заболеваний на различных патогенетических этапах. В частности, это может быть обусловлено способностью бурой ЖТ осуществлять клиренс липидов и глюкозы из циркулирующей периферической крови, расходуя их на термогенез, что способствует секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы, улучшая их функцию. В настоящее время ведется поиск и уже найдены агенты, вызывающие побурение (browing) БЖТ. Это, в частности, амелин, ирисин, протеины костного морфогенеза, ИЛ-4, ИЛ-6 [26–28].

ЦИТОКИНЫ КАК РЕГУЛЯТОРЫ МЕТАБОЛИЗМА ГЛЮКОЗЫ И ЛИПИДОВ

Важным фактором, изменяющим активность ЖТ, является ее микроокружение. Микроокружение адипоцитов может определять формирование как физиологических, так и патологических процессов в ЖТ [29]. В здоровой ЖТ оно представлено ИЛ-4, -5, -10, -13, адипонектином, что обусловлено активацией М2-макрофагов, несущих в основном регенераторную функцию. При ожирении микроокружение ЖТ характеризуется развитием воспалительной реакции. Это низкоуровневое хроническое воспаление происходит, в частности, за счет секреции провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-6, макрофагами М1 и гипертрофированными адипоцитами. Индукторами воспаления выступают насыщенные жирные кислоты, лептин, молекулярные паттерны, связанные с гипоксией, повреждением гипертрофированных адипоцитов (Damage associated molecular pattern), гипоксией [20][30].

Низкоуровневое воспаление в ЖТ и сопровождающие его провоспалительные цитокины через сигнальные пути запускают механизм ИР. Понятие ИР, сопровождающее воспаление ЖТ, постепенно расширяется и трансформируется. В данном случае ее можно представить следующим образом. Провоспалительные цитокины, например, ФНО-α и/или ИЛ-1β, а также провоспалительный адипокин — лептин через свои рецепторы запускают внутриклеточную активацию протеин-тирозинфосфатазы 1В, которая оказывает тормозящее действие на прохождение инсулинового сигнала через инсулиновый рецептор. Активация супрессора цитокинового сигнала и JNK (c-jun-terminal kinase) оказывает тормозящее действие уже на уровне субстрата инсулинового рецептора. Все это приводит к снижению активности глюкозных транспортеров и, в частности, глюкозного транспортера 4 (Glut 4)[17]. На этом фоне нарушается синтез гликогена, являющегося регулятором побурения БЖТ [31]. Автор постулирует новую функцию гликогена в БуЖТ. Деградация гликогена путем гликофагии при развитии бурых адипоцитов играет роль в образовании липидных капель. Мыши, у которых отсутствуют липидные капли в бурых адипоцитах, используют гликоген, глюкозу и жирные кислоты для термогенеза при холодовом стрессе [32]. Другими словами, эта работа фокусируется на функции гликогена как энергетического субстрата, возможно, играющего роль не только при термогенезе, но и при других биологических процессах.

Меняются наши представления о биологической роли ИР. Появились предположения, что ИР является в первую очередь адаптивным механизмом, и только при длительном его воздействии на организм становится патологическим процессом [30][51]. Здесь просматривается полная аналогия с острым воспалением как защитной реакцией. Переход его в избыточную форму или хронизация процесса является причиной повреждения органов и систем организма.

В одной статье невозможно дать полную характеристику всего спектра цитокинов, участвующих в обмене глюкозы и липидов. Поэтому мы приводим их краткую характеристику, относящуюся к теме статьи (табл. 1).

Анализируя вышеприведенные данные, можно следующим образом кратко представить роль цитокинов в поддержании энергетического баланса организма. Цитокины через стимуляцию липолиза в ЖТ, повышения окисления липидов и протеолиза вмышечной ткани, снижения окисления липидов и усиления липогенеза в печени способны поддерживать адекватный энергетический баланс в здоровом организме [52]. Нарушения в работе цитокинового контура, обычно в сторону превалирования провоспалительных цитокинов, ведут к развитию ИР в этих трех органах — ЖТ, мышечной ткани и печени. Остается до конца не выясненным вопрос в отношении механизмов развития локального воспаления в ЖТ и связанного с ним формирования ИР в мышечной ткани и печени. Хотя и здесь появилось объяснение. Низкоуровневое хроническое воспаление в ЖТ способно индуцировать таковое в печени и мышечной ткани, обозначаемое как метавоспаление [53]. Интересен следующий факт — с помощью фармпрепаратов можно ослабить ИР в мышечной ткани и печени, но не в ЖТ, а также ослабить продукцию воспалительных цитокинов, супрессируя ядерный фактор каппа B [54].

Возможно, адипо-миокины, с одной стороны, являются молекулами, интегрирующими цитокиновые сигналы для регуляции энергетического метаболизма, с другой — ответственны за улучшение «метаболического здоровья» [55].

В рамках рассматриваемой темы следует отметить, что такой цитокин, как протеин костного морфогенеза, способен индуцировать конверсию экзокринных клеток поджелудочной железы в эндокринные. Авторы делают вывод, что негенетическая конверсия экзокринных клеток поджелудочной железы в эндокринные является новым подходом, альтернативным генетическому программированию [56].

Вышеизложенные данные важны не только для понимания таких патологий, как ожирение, сахарный диабет 2 типа, но и такого заболевания, как COVID-19, при котором репликация SARS-Cov-2 в ЖТ влияет через цитокиновый шторм на органный исистемный липидный метаболизм [57]. В результате нарушения цитокиновой регуляции развивается ИР, являющаяся важным механизмом развития тяжелых форм COVID-19. С этих позиций сочетание COVID-19 и тяжелого ожирения способно приводить к нарастанию степени ИР и тяжести COVID-19 [58]. Крупные липидные капли, освобождаемые при разрушении адипоцитов, могут осуществлять жировую эмболию легочных сосудов, индуцируя гипервоспаление, заканчивающееся плохим прогнозом у пациентов [59].

Эксперименты с различными видами ЖТ, и в частности ее трансплантация, обещают быть перспективным терапевтическим подходом для лечения таких заболеваний, как сахарный диабет 2 типа, синдром поликистозных яичников, ожирение [60–62].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рассмотрены изменения спектра цитокинов, синтезируемых адипоцитами и участвующих как в процессе воспаления, так и регуляции метаболической активности иммунных и неиммунных клеток. Также представлены данные о различных типах жировой ткани и их роли в энергетическом метаболизме. БЖТ накапливает липиды, а БуЖТ использует их на нужды термогенеза. Представлены данные о роли цитокинов в переключении энергетического метаболизма, сопровождающегося гипоксией и воспалением, — ключевых факторов ожирения. Данные о трансплантации клеток БуЖТ намечают перспективу использования их в будущих технологиях терапии сахарного диабета и ожирения. Описана негенетическая конверсия экзокринных клеток поджелудочной железы в эндокринные клетки, что может являться новым подходом, альтернативным генетическому программированию.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Финансирование исследования проводилось за счет государственного задания Минобрнауки России (№1021050701196-1-3.2.27;3.3.8).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Шербаков В.И. — сбор и систематизация данных, написание статьи; Скосырева Г.А. — сбор систематизация данных, написание статьи; Рябиченко Т.И. — сбор и систематизация данных, написание статьи; Обухова О.О. — сбор и систематизация данных, написание статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.