Шкала FINDRISC как инструмент оценки риска фиброза печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени

ОБОСНОВАНИЕ

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее распространенным хроническим заболеванием печени в мире [1], которое включает в себя широкую группу прогрессирующих изменений в структуре и функции печени, от печеночного стеатоза и неалкогольного стеатогепатита до фиброза и цирроза [2].

Диагностика фиброза и цирроза печени традиционно проводилась с помощью биопсии. Однако за последние 20 лет стало очевидным, что этот золотой стандарт несовершенен и имеет ряд ограничений. Попытки найти неинвазивные средства диагностики гепатофиброза привели к появлению множества шкал, алгоритмов диагностики и методов визуализации. Значительное преимущество данных неинвазивных подходов диагностики заключается в том, что все они лучше переносятся, безопасны, более приемлемы для пациента и могут повторяться практически так часто, как это необходимо [3].

Ряд исследований показывает высокую распространенность нарушений углеводного обмена (предиабет, сахарный диабет (СД) 2 типа) среди пациентов со стеатозом печени [4][5]. По данным крупномасштабного эпидемиологического исследования NATION, доля лиц с предиабетом в возрасте 20–79 лет в российской популяции составила 19,3% [6–9]. В настоящее время не разработана универсальная позиция по критериям диагностики предиабета. Наиболее оптимальным алгоритмом для скрининга факторов риска предиабета и СД 2 типа является финская шкала риска диабета — опросник FINDRISС (The Finnish Diabetes Risk Score) [10]. Опросник FINDRISC был разработан в Европе для прогнозирования риска развития СД 2 типа. Данная анкета позволяет комплексно оценить все факторы риска предиабета и СД 2 типа, такие как избыточная масса тела, ожирение, артериальная гипертензия (АГ), семейный анамнез СД, рацион питания, физическая активность (табл. 1). Было показано, что FINDRISC позволяет прогнозировать 10-летний риск развития СД 2 типа с чувствительностью 78–81% и специфичностью 76–77% [11].

В отдельных исследованиях проводился анализ взаимосвязей между шкалой FINDRISC и стеатозом печени [12]. Отмечено, что опросник FINDRISC может являться хорошим инструментом первичного скрининга для выявления стеатоза печени [13]. Так,в исследовании D. Godoi Bernardes Da Silva et al. была проведена оценка ассоциации между количеством баллов по шкале FINDRISC и риском развития стеатоза печени и метаболического синдрома [12]. Всего было обследовано 41 668 человек в возрасте 41,9±9,7 года. Было установлено, что шкала FINDRISC имела высокую предсказательную ценность в отношении развития стеатоза печени (относительный риск (ОР) 1,21; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,20–1,22; р<0,001, на единицу FINDRISC; AUC 0,76 (95% ДИ 0,75–0,76)) и метаболического синдрома (ОР 1,27; 95% ДИ 1,25–1,28; р<0,001, на единицу FINDRISC; AUC 0,82 (95% ДИ 0,81–0,83)) [12]. Таким образом, был сделан вывод о том, что данная анкета может быть использована в рамках популяционного скрининга для выявления лиц, подверженных риску развития стеатоза печени. Тем не менее анализ проведенных нами литературных данных не выявил клинических исследований, посвященных вопросам использования и оценки эффективности шкалы FINDRISC в отношении скрининга фиброза печени.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить диагностическую ценность шкалы FINDRISC в отношении выявления фиброза печени.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. Клиника ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница; ГАУЗ ОТКЗ «Городская клиническая больница №1».

Время исследования. Сентябрь 2019 г. — декабрь 2021 г.

Изучаемые популяции (одна или несколько)

Изучалась одна популяция.

В исследование были включены пациенты, пришедшие на амбулаторный прием с факторами риска кардиометаболических заболеваний.

Критерии включения: возраст участников 40–60 лет.

Критерии исключения: установленные атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания, злокачественные новообразования, психические заболевания, злоупотребление алкоголем и психоактивными веществами, вирусные гепатиты и цирроз печени любой этиологии, сахарный диабет.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или нескольких выборок из нескольких изучаемых популяций)

Исследуемая выборка была сформирована путем сплошного включения наблюдений.

Дизайн исследования

Проводилось многоцентровое интервенционное одномоментное одновыборочное неконтролируемое исследование.

Описание медицинского вмешательства (для интервенционных исследований)

У всех пациентов проводились опрос, измерение стандартных антропометрических параметров (рост, масса тела, расчет индекса массы тела (ИМТ), измерение окружности талии). Для расчета ИМТ использовалась формула: ИМТ = масса тела (кг)/рост (м²).

В рамках лабораторного исследования пациентам проводили забор крови в утренние часы после 8-часового периода голодания из локтевой вены в вакутейнеры, сыворотку отбирали в пробирки Эппендорфа и хранили ее замороженной до измерений.

Ультразвуковая визуализация печени проводилась с помощью ультразвукового сканера Canon Aplio 400, США; использовался конвексный датчик с рабочей частотой 2,5–5 МГц.

Ультразвуковая эластометрия печени проводилась с помощью аппарата FibroScan 502 (Echosens, Франция) в положении пациента лежа на спине, при этом не менее 10 успешных измерений проводилось в VIII—IХ межреберьях в пределах от правой задней до передней подмышечной линии. Среднее значение измерений характеризовало эластический модуль печени, результат которого выражался в килопаскалях (кПа).

Материалы и методы

Наличие критериев включения и исключения из исследования определялось в процессе сбора анамнеза и осмотра при первичном визите, а также при анализе амбулаторной карты пациента.

Критериями невключения в исследование служили клинические, анамнестические, лабораторно-инструментальные признаки, указывающие на хроническое заболевание печени; клинические и анамнестические данные, указывающие на атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания; злокачественные новообразования; психические заболевания; злоупотребление алкоголем и психоактивными веществами; возраст>60 лет.

FINDRISC

Данные анамнеза и антропометрии интерпретировались с использованием опросника FINDRISC (табл. 1).

Лабораторное исследование

Определяли следующие показатели: общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности, холестерин липопротеинов высокой плотности, триглицериды, гликированный гемоглобин, глюкоза (венозная кровь), высокочувствительный С-реактивный белок, мочевая кислота, креатинин (с последующим определением скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI).

Инструментальное исследование

Степень стеатоза оценивалась с помощью ультразвуковой шкалы Hamaguchi [14]. Стеатоз печени устанавливали при сумме баллов по шкале Hamaguchi ≥2 [15].

Критерием наличия фиброза печени считали значения жесткости печени более 5,9 кПа по данным транзиентной эластометрии, что соответствует выраженности фиброза печени F1 по системе METAVIR [16].

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: исследование проводилось в рамках рутинной практики, размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных. Статистическая обработка полученных результатов проведена с помощью пакета статистических программ MedCalc. Качественные переменные представлены в виде абсолютных значений и частот (процентов). Количественные переменные описывались с помощью медианы и межквартильного интервала. Анализ взаимосвязей между двумя количественными переменными проводился с использованием корреляционного анализа, с расчетом коэффициента корреляции Спирмена. Для расчета пороговых значений и диагностической эффективности шкалы FINDRISC в отношении диагностики фиброза печени был проведен ROC-анализ. При построении графика ROC-кривой вдоль оси Y откладывались значения чувствительности (доля истинно положительных результатов, LRP), а вдоль оси Х — значения, равные 1 минус специфичность (или доля ложноположительных результатов, LRN), затем определялась точка баланса чувствительности/специфичности, в которой эти показатели были максимальны. Полученная в этой точке величина исследуемого признака рассматривалась как оптимальная величина принятия диагностического решения. Расчет эффективности предсказания проводили с использованием экспертной шкалы значений площади под ROC-кривой (Аrea Under Сurve, AUC). Корректность оценки результатов классификации оценивалась при помощи индекса Юдена. Индекс Юдена рассчитывался путем вычитания 1 из суммы чувствительности и специфичности теста, выраженной не в виде процентов, а как часть целого числа, то есть:

индекс Юдена = (чувствительность + специфичность) - 1.

Для теста с низкой диагностической точностью индекс Юдена равен 0, а в случае идеального теста индекс Юдена равен 1. Чем больше значение индекса Юдена, тем выше диагностическая ценность показателя.

Этическая экспертиза

Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России на заседании от 27.10.2018 (выписка из протокола заседания №10). Участниками было подписано информированное согласие.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

В исследование были включены 100 пациентов. Медиана возраста составила 48,0 года. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 2.

Основные результаты исследования

Таким образом, по результатам опроса с использованием шкалы FINDRISC увеличение риска развития СД 2 типа (≥7 баллов) было выявлено у 68% пациентов. Стеатоз печени был диагностирован у 41% пациентов. Медиана значений модуля эластичности печени по результатам транзиентной эластометрии составляла 4,50 (4,00; 5,25) кПа. При этом значения модуля эластичности печени ≥5,9 кПа были зарегистрированы у 11 (11,0%) пациентов.

С целью выявления взаимосвязей между баллом по шкале FINDRISC и жесткостью печени был проведен корреляционный анализ, результаты которого представлены на рисунке 1.

Для установления диагностической ценности шкалы FINDRISC в отношении выявления фиброза печени был проведен ROC-анализ, результаты которого отражены на рисунке 2 и в таблице 3.

При анализе массива значений чувствительности и специфичности с помощью ROC-кривой было выявлено, что для шкалы FINDRISC максимальное значение LR+ и минимальное значение LR- наблюдались при количестве баллов по указанной шкале более 10. При данном отрезном значении шкала FINDRISC имела чувствительность 81,8% и специфичность 61,8% в отношении выявления фиброза печени (модуль эластичности печени ≥5,9 кПа). При этом указанная шкала характеризовалась хорошей диагностической ценностью (AUC 0,699; 95% ДИ 0,530–0,815). С учетом полученных значений чувствительности и специфичности шкалы FINDRISC >10 баллов в отношении диагностики фиброза печени, был рассчитан индекс Юдена: 0,436 (95% ДИ 0,170–0,606). Таким образом, диагностическая точность скринингового опросника FINDRISC в отношении выявления фиброза печени является умеренной, так как она несколько выше 40%.

Прогностическая ценность положительного результата, т.е. вероятность выявления фиброза печени при значениях шкалы FINDRISC >10 составила 20,9%. Прогностическая ценность отрицательного результата, т.е. вероятность отсутствия фиброза печени при значениях шкалы FINDRISC <10 составила 96,5%. Значения отношений правдоподобий для положительных LR+ и отрицательных LR- результатов теста составляли 2,14 и 0,29 соответственно.

Таким образом, после получения результата анкетирования по шкале FINDRISC <10 шансы не выявить фиброз печени у такого пациента повышаются примерно на 30% по сравнению с шансами у пациента, у которого уровень баллов по шкале FINDRISC >10. В свою очередь, при сумме баллов >10 шансы выявить фиброз печени у пациента повышаются примерно на 15% по сравнению с шансами у пациента, у которого уровень баллов по шкале FINDRISC <10.

Дополнительные результаты исследования

Кроме того, нами была проанализирована диагностическая эффективность шкалы FINDRISC в отношении выявления стеатоза печени (рис. 3).

При этом при сравнении площадей под двумя полученными независимыми ROC-кривыми не было установлено статистически значимых различий (p=0,1711).

Репрезентативность выборок

Репрезентативность выборки достигалась за счет случайного отбора респондентов. Допустимо выделить ряд факторов, отрицательно влияющих на репрезентативность выборки.

• Отсутствие на этапе планирования исследования расчета должной мощности выборки. Небольшое количество включенных в исследование пациентов.
• Дизайн исследования (одномоментное одновыборочное неконтролируемое исследование).
• Различный профиль социально-демографических характеристик участников исследования.
• В исследование включали только пациентов с амбулаторного приема.

ОБСУЖДЕНИЕ

Шкала FINDRISC — это простой и практичный инструмент, первоначально разработанный в Финляндии для выявления лиц с высоким риском развития СД 2 типа, не требующий проведения лабораторных и инструментальных исследований [17]. Оценка риска диабета по данной анкете основана на восьми легко идентифицируемых параметрах: возраст, индекс массы тела, окружность талии, артериальная гипертензия, уровень физической активности, диета, наличие гипергликемии в прошломи семейный анамнез диабета. Кроме того, дальнейшие исследования в различных популяциях показали, что шкала FINDRISC также может предсказывать наличие и частоту метаболического синдрома, нарушение толерантности к глюкозе, стеатоз печени, сердечно-сосудистые заболевания и смертность от всех причин. Так по данным исследования METSIM (The Metabolic Syndrome in Men), сумма баллов по шкале FINDRISC ≥12 ассоциировалась с 2,43-кратным увеличением риска развития артериальной гипертензии (ОР 2,43; 95% ДИ 1,87–3,15), 1,61-кратным увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний (ОР 1,61; 95% ДИ 1,30–1,98) и 1,55-кратным увеличением риска общей смертности (ОР 1,55; 95% ДИ 1,27–1,89) [18].

Основными результатами представленного исследования являются: 1) балл по шкале FINDRISC прямо коррелировал с модулем эластичности печени (p=0,0023); 2) суммарный балл по шкале FINDRISС>10 позволял диагностировать фиброз печени (≥F1 по METAVIR) c чувствительностью 81,8% и специфичностью 61,8% (AUC 0,699; 95% ДИ 0,530–0,815); 3) суммарный балл по шкале FINDRISС>10 позволял диагностировать стеатоз печени c чувствительностью 68,3% и специфичностью 92,6% (AUC 0,827; 95% ДИ 0,716–0,908).

НАЖБП является основной причиной развития фиброза печени, который в свою очередь напрямую детерминирует развитие печеночных осложнений НАЖБП, а также ассоциируется с увеличением ОР кардиометаболических нарушений [19]. Инсулинорезистентность и кластер метаболических факторов риска тесно связаны с развитием и прогрессированием НАЖБП [20–22]. Клиническая оценка кумулятивного бремени кардиометаболических факторов риска с помощью шкалы FINDRISC по данным целого ряда исследований продемонстрировала диагностическую ценность в диагностике стеатоза печени [2][12][13]. В представленном исследовании впервые была установлена сопоставимая диагностическая эффективность шкалы FINDRISC в отношении выявления фиброза печени в неорганизованной выборке пациентов старше 40 лет (p=0,1711 для AUC). При этом оптимальным отрезным значением как для диагностики фиброза, так и для диагностика стеатоза печени являлось количество баллов по шкале FINDRISC >10. Следует отметить, что шкала FINDRISC позволяет диагностировать фиброз печени с достаточной высокой чувствительностью и существенно меньшей специфичностью, в то время как при установлении стеатоза, напротив, наблюдалась высокая специфичность при меньшей специфичности.

По разным данным, фиброз печени встречается в неорганизованной общей популяции в менее чем 10% случаев и наблюдается главным образом у пациентов с НАЖБП [23][24]. В свою очередь, доля пациентов с НАЖБП в зависимости от особенностей выборки участников конкретного исследования, не имеющих значимого фиброза печени (F0), может составлять около 75% [25]. Помимо прочего, это свидетельствует о том, что в отсутствие неалкогольного стеатогепатита кумулятивное бремя кардиометаболических факторов риска в большей степени обуславливает развитие стеатоза печени, но не фиброза. В связи с этим при значениях FINDRISC >10 баллов высока вероятность выявления стеатоза печени при вероятности выявления фиброза печени равной 20,9%. Напротив, высокая специфичность шкалы FINDRISC в отношении выявления стеатоза печени позволяет при значениях менее 10 баллов с высокой долей вероятности исключить стеатоз печени, и, следовательно, фиброз печени с вероятностью 96,5%.

Широкое использование шкалы FINDRISC в первичном звене здравоохранения имеет целый ряд преимуществ при незначительных временных затратах. Данная шкала валидизирована в различных популяциях и позволяет прогнозировать развитие не только СД 2 типа, но и сердечно-сосудистых заболеваний и НАЖБП [13][26]. Наличие у пациента суммарного балла по шкале FINDRISC>10 с высокой долей вероятности свидетельствует о наличии у него НАЖБП и требует дополнительного обследования, в т.ч. для оценки выраженности фиброза печени. В то же время у пациента с установленной НАЖБП и суммой баллов по шкале FINDRISC менее 10 в отсутствие других неблагоприятных факторов дополнительная оценка фиброза печени не является необходимой.

Ограничения исследования

Проведенное исследование имеет ряд ограничений: 1) небольшое количество включенных пациентов; 2) неоднородность выборки, обусловленная достаточно широким диапазоном возраста участников исследования, гетерогенным профилем кардиоваскулярных факторов риска; 3) отсутствие морфологической оценки структуры ткани печени.

Гистологическая оценка ткани печени рассматривается не только как золотой стандарт в оценке гепатофиброза, но также является эффективным инструментом для разграничения пациентов со стеатозом и стеатогепатитом. Тем не менее при проведении клинических исследований использование такого метода, как биопсия печени, сопряжено с рядом ограничений, обусловленных рисками данной инвазивной манипуляции. Альтернативным, отвечающим требованиям безопасности ивалидности методом оценки структуры печени служит ультразвуковая эластометрия.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В выборке пациентов в возрасте 40–60 лет шкала FINDRISC может служить инструментом диагностики фиброза и стеатоза печени. Сумма баллов по шкале FINDRISC >10 позволяла диагностировать фиброз печени (модуль эластичности печени ≥5,9 кПа) с чувствительностью 81,8% и специфичностью 61,8%. Вероятность отсутствия фиброза печени при значениях шкалы FINDRISC <10 составила 96,5%.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов на базах: клиники ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России; ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница; ГАУЗ ОТКЗ «Городская клиническая больница №1».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Кузнецова А.С. — разработка протокола исследования, сбор материала, интерпретация результатов, внесение правок в рукопись; Долгушина А.И. — контроль и координация проведения исследования, внесение правок в рукопись; Селянина А.А. — анализ и интерпретация полученных результатов, подготовка рукописи; Соколова Т.А. — анализ и интерпретация полученных результатов, подготовка рукописи; Олевская Е.Р. — анализ и интерпретация полученных результатов, подготовка рукописи; Генкель В.В. — разработка протокола исследования, сбор материала, интерпретация результатов, внесение правок в рукопись. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.