Ассоциация полиморфных маркеров rs7903146 TCF7L2, rs1042714 ADRB2 с изменением жирового компонента тела пациентов при различных вариантах терапии ранних нарушений углеводного обмена

ОБОСНОВАНИЕ

Персонализированная терапия заболеваний с учетом генетических факторов пациентов является характерной особенностью медицины XXI в. Известно, что в зависимости от полиморфизма генов, влияющих на метаболизм, ответ пациентов на применяемые варианты проводимой терапии может различаться.

Одной из важных проблем современной диабетологии является терапия ранних нарушений углеводного обмена (НУО) с целью профилактики дальнейшего развития сахарного диабета 2 типа (СД2). Помимо снижения уровня гликемии, важными задачами при лечении данных нарушений являются нормализация липидного профиля и снижение массы тела. Ранее при выявлении повышенного уровня глюкозы крови, соответствующего критериям ранних НУО, проводилось обучение пациента принципам сбалансированного питания с ограничением количества потребляемых углеводов и жиров без назначения сопутствующей медикаментозной терапии. В действующих клинических рекомендациях Российской ассоциации эндокринологов при данной патологии допускается назначение метформина, повышающего чувствительность клеток печени, жировой и мышечной тканей к действию инсулина [1]. Данный препарат, помимо сахароснижающего действия, влияет на массу тела преимущественно за счет уменьшения жирового компонента [2]. Однако ожидаемый эффект медикаментозной терапии препаратами бигуанидов наблюдается лишь у части пациентов [3].

Известны некоторые потенциальные гены-кандидаты, способные влиять на ответ пациентов на диетотерапию и фармакотерапию при ранних НУО со стороны показателей состава тела пациента в зависимости от своего варианта. Особый интерес для исследователей представляют однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) rs7903146 гена TCF7L2 и rs1042714 гена ADRB2.

TCF7L2 (Transcription Factor 7-like 2) — транскрипционный фактор, являющийся частью сигнального пути Wnt [4]. Ген, кодирующий TCF7L2, регулирует экспрессию ключевых генов, ответственных за метаболизм углеводов и жиров [5]. Данный ген впервые был описан как регулятор секреции проглюкагона энтероэндокринными клетками в ответ на прием пищи [6]. Известно, что в островках Лангерганса экспрессия TCF7L2 позитивно ассоциирована с экспрессией генов, ответственных за синтез и секрецию инсулина [7].

Наибольший интерес для исследователей представляет полиморфный маркер rs7903146 гена TCF7L2. Т-аллель данного ОНП связан с риском развития СД2 среди людей различной этнической принадлежности [8–10], а также ассоциирован с более высокими ночными уровнями гликемии, что может быть расценено как следствие усиленной продукции глюкозы печенью или сниженной базальной секреции инсулина [11].

Оценка влияния ОНП rs7903146 гена TCF7L2 на массу тела и распределение жировой ткани до сих пор остается противоречивой. В исследованиях типа «кейс-контроль» была определена связь данной однонуклеотидной замены с более высоким индексом массы тела (ИМТ) среди мужчин [12], однако большинство исследований не выявили ассоциации вариантов данного ОНП с ИМТ [13][14]. В исследовании NEO не выявлено ассоциации ОНП с объемом подкожной и висцеральной жировой ткани, однако исследователи предполагают, что это связано с недостаточно большим объемом выборки [15]. В проведенном ранее в Республике Татарстан исследовании увеличение среднего соотношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) прямо пропорционально зависело от количества аллелей риска Т [16], что свидетельствует о влиянии данного ОНП на характер отложения жировой ткани.

Ген ADRB2 (Adrenoreceptor Beta 2) кодирует β2-адренергический рецептор, при помощи которого происходит запуск системы вторичных посредников по пути циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) [17]. Активация β2-адренорецепторов способствует усилению процессов глюконеогенеза и гликогенолиза в печени и скелетных мышцах, а также стимулирует секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы и регулирует расход энергии посредством мобилизации липидов из белой жировой ткани [18][19]. Описано более 80 однонуклеотидных замен гена ADRB2, среди которых одной из наиболее распространенных является замена глутамина на глутамат в 27 кодоне (Gln27Glu, rs1042714 C/G) [20].

Вопрос о связи rs1042714 ADRB2 с возникновением ожирения, а также развитием НУО остается открытым и до сих пор требует дальнейших исследований. Существующие исследования демонстрируют влияние данного ОНП на развитие ожирения в некоторых популяциях азиатов, американских индейцев, жителей тихоокеанских островов и испанцев [21–23], а также, согласно данным американских исследований, на формирование инсулинорезистентности [24], однако в популяции жителей Средней Азии ассоциации данного полиморфного маркера с нарушениями углеводного и жирового обменов не обнаружено [25].

Влияние rs1042712 ADRB2 на эффективность диетотерапии в настоящее время активно изучается учеными многих стран. Так, в исследовании L.Saliba et al. носители однонуклеотидной замены Gln27Glu гена ADBR2 показали более низкое среднее значение ИМТ по сравнению с носителями дикого типа, что свидетельствует о защитном эффекте ОНП [26]. В исследовании, проведенном среди представителей испанской популяции, носительство аллеля G rs1042714 ассоциировалось с более эффективным влиянием гипокалорийной диеты на снижение массы тела, однако при этом наблюдалась более выраженная потеря мышечной массы [27]. Полученные данные соотносятся с результатами, полученными B. Szendrei et al., согласно которым среди пациентов мужского пола носители аллеля G в большей степени снизили массу тела и ИМТ по сравнению с носителями генотипа СС [28].

Несмотря на потенциальное влияние rs7903146 TCF7L2 и rs1042712 ADRB2 на изменения состава тела при приеме метформина совместно с диетотерапией, исследования данных ассоциаций ранее не проводились. Таким образом, вопрос влияния данных генов-кандидатов на результаты терапии ранних НУО остается не разработанным.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью данного исследования являлось изучение влияния полиморфных маркеров rs7903146 TCF7L2, rs1042714 ADRB2 на изменение показателей состава тела пациентов при различных вариантах терапии ранних нарушений углеводного обмена.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. Наблюдение за пациентами, а также инструментальная часть исследования осуществлялись на базе ГАУЗ «Городская поликлиника №18». Лабораторная часть исследования была проведена на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО «Казанский ГМУ» Минздрава России.

Время исследования. Исследование проводилось в период с января 2019 г. по май 2021 г. Продолжительность наблюдения за одним пациентом составила 3 мес.

Изучаемая популяция

Изучалась одна популяция.

Критерии включения: избыточная масса тела или ожирение и наличие иных факторов риска развития СД2.

Критерии исключения: наличие противопоказаний к терапии метформином, а также прием препаратов, оказывающих влияние на жировой и углеводный обмены.

Критерий прекращения участия в исследовании: несоблюдение пациентом режима назначенной терапии.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или нескольких выборок из нескольких изучаемых популяций)

Исследуемая выборка была сформирована путем сплошного включения наблюдений.

Дизайн исследования

Одноцентровое интервенционное проспективное одновыборочное контролируемое рандомизированное исследование.

Срок наблюдения за каждым пациентом составил 3 мес. Распределение пациентов в различные терапевтические группы осуществлялось при помощи метода простой рандомизации.

Описание медицинского вмешательства

В начале исследования пациентам было проведено генотипирование при помощи метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени, включающего в себя детекцию и количественное определение специфической последовательности ДНК. Перед началом терапии для выявления предполагаемых нарушений углеводного обмена всем пациентам был проведен пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ). Также была произведена оценка состава тела при помощи метода биоимпедансометрии. Далее пациенты путем рандомизации были разделены на две терапевтические группы. Первая группа находилась на общепринятой при нарушениях углеводного обмена диетотерапии с исключением простых и ограничением сложных углеводов и жиров. Вторая группа в дополнение к диете получала терапию метформином. Титрация метформина подразумевала старт терапии с приема 500 мг препарата в сутки с последующим еженедельным увеличением на 500 мг/сут и доведением до терапевтической дозы в 1500 мг/сут, рекомендованной при наличии ранних НУО [1]. Период наблюдения за пациентами, получавшими метформин дополнительно к диетотерапии, начинался с начала приема терапевтической суточной дозы препарата. На протяжении 3 мес 1 раз в 2 нед проводился контроль пациентов путем проверки дневников питания, промежуточной оценки изменения массы тела, окружностей талии и бедер. Через 3 мес всем пациентам повторно была проведена биоимпедансометрия.

Материалы и методы

Включение пациента в исследование осуществлялось при наличии избытка массы тела, определяемого как ИМТ>25 кг/м². Для расчета ИМТ использовалась формула:

ИМТ = масса тела (кг)/рост² (м).

Также для включения в исследование у пациента должны были наблюдаться 1 или более факторов риска развития СД2, а именно семейный анамнез СД2, нарушенная гликемия натощак или нарушенная толерантность к глюкозе в анамнезе, уровень липопротеидов высокой плотности ≤0,9 ммоль/л и/или уровень триглицеридов ≥2,82 ммоль/л в анамнезе, гестационный СД или рождение крупного плода в анамнезе, наличие сердечно-сосудистых заболеваний, синдрома поликистозных яичников [1]. При наличии противопоказаний к приему метформина, а именно возраст менее 18 лет, беременность, период лактации, сниженная функция почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <45 мл/мин/1,73 м2), печени (повышение уровня печеночных ферментов, а именно аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) более чем в 3 раза), наличие онкологических заболеваний в анамнезе, а также при приеме препаратов, оказывающих влияние на жировой и углеводный обмены, пациенты не допускались к исследованию. Наличие критериев включения и исключения из исследования определялось в процессе сбора анамнеза при первичном визите, а также анализе амбулаторной карты пациента. Критерием прекращения участия в исследовании являлось несоблюдение пациентом режима назначенной терапии, выявляемое при последующих визитах в ходе анализа дневника питания, общения с пациентом.

Субстратом для ПЦР служила ДНК, выделенная из лимфоцитов цельной крови при помощи сорбентного метода («АмплиПрайм ДНК-сорб-В», г. Москва). Реакция была проведена при помощи роторного амплификатора в реальном времени Rotor-Gene Q. При проведении ПГТТ с 75 г сухой глюкозы уровень гликемии определялся в капиллярной крови. Биоимпедансометрия была проведена c помощью биоимпедансного анализатора состава тела «Диамант-АИСТ». Оценка результатов ПГТТ проводилась в соответствии с клиническими рекомендациями Министерства здравоохранения РФ «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», 9-й выпуск [1].

Конечной точкой исследования было изменение относительного содержания жировой массы по данным биоимпедансометрии. Также оценивались динамика массы тела и ИМТ, изменение ОТ как признак абдоминального ожирения и ОБ как признак глютеофеморального отложения жира. Дополнительно изучались изменения относительного содержания общей воды (ОВ) и активной клеточной массы (АКМ) пациентов различных терапевтических групп в зависимости от наличия однонуклеотидной замены изучаемых генов.

Статистический анализ

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программного обеспечения Microsoft Excel 2016 (Microsoft, США), GraphPad Prism 8.0 (GraphPad Software, США) и пакета R в среде разработки RStudio (RStudio PBC, США). Изменения биоимпедансометрических показателей рассчитывались в процентах от первого измерения. Для проверки соответствия распределения частот генотипов изучаемой выборки закону Харди–Вайнберга применялся критерий хи-квадрат. При оценке влияния наличия или отсутствия аллеля риска на композиционный состав тела для сравнения между собой 2 групп использовался непарный двухсторонний t-критерий Стьюдента. Предварительно перед проведением t-теста выборка проверялась на соответствие нормальному распределению при помощи теста Шапиро–Уилка и на однородность дисперсии при помощи теста Левена. При выявлении неоднородной дисперсии применялся модифицированный t-критерий Стьюдента с поправкой Уэлча.

Этическая экспертиза

Протокол исследования одобрен локальным Этическим комитетом ФГБОУ ВО «Казанский ГМУ» Минздрава России (протокол заседания №10 от 18.12.2018 г.). Все пациенты добровольно обращались в Центр здоровья ГАУЗ «Городская поликлиника №18» для проведения комплексного обследования. Участники были проинформированы о целях и методах исследования. Всеми пациентами было подписано добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследование включены 102 пациента. 29 человек выбыли по причине несоблюдения режима назначенной терапии. Для анализа результатов терапии обследованы 73 пациента (63 женщины и 10 мужчин) в возрасте от 19 до 71 года (средний возраст — 48±12 лет) с избытком массы тела или ожирением (среднее значение ИМТ до начала исследования 34,27±6,18 кг/м²). Избыточная масса тела была выявлена у 21 пациента (28,8%), ожирение I степени — у 24 пациентов (32,9%), II степени — у 17 пациентов (23,3%), III степени — у 11 пациентов (15,1%). Все участники исследуемой группы проживают на территории Республики Татарстан. Среди носителей генотипа СС rs1042714 ADRB2 15 пациентов (50%) были русской национальности, остальные 15 (50%) — татары. Среди гетерозиготных носителей наблюдалось следующее распределение по национальности: 14 пациентов (51,8%) — русские, остальные 13 (48,2%) — татары. Среди носителей генотипа GG rs1042714 ADRB2 9 (56,3%) пациентов из 16 были русскими, остальные 7 (43,7%) — татарами. В выборке гомозиготных носителей аллеля С rs7903146 TCF7L2 19 (59,3%) пациентов являлись представителями русской национальности, остальные 13 (40,7%) человек — татарами. Среди носителей аллеля G гена TCF7L2 по национальности преобладали татары (22 (53,6%) пациента), остальные 19 (46,4%) человек — русские. Таким образом, распределение генотипов изучаемых ОНП было сопоставимо среди представителей различных национальностей. Данный вывод подтверждается результатами ранее проведенных работ, согласно которым в структуре генофонда поволжских татар европеоидный компонент является преобладающим [29].

Методом рандомизации пациенты были разделены на 2 терапевтические группы: пациенты 1-й группы (47 человек; из них 87,2% женщины и 12,8% мужчины) в течение 3 мес соблюдали лечебное питание, 2-й группы (26 человек; из них 84,6% женщины и 15,4% мужчины) — в течение того же периода времени дополнительно к диете принимали метформин.

Распределение генотипов rs7903146 TCF7L2 в исследуемой выборке пациентов соответствовало распределению Харди–Вайнберга (χ²=0,000; df=1; р>0,05). Распределение генотипов rs1042714 гена ADRB2 в исследуемой выборке пациентов не соответствовало распределению Харди–Вайнберга (χ²=3,923; df=1; р=0,047), что можно объяснить преобладанием носителей аллеля риска G в исследуемой выборке. Распространенность видов НУО, ожирения в группах с различными вариантами rs1042714 ADRB2, rs7903146 TCF7L2, приведена в таблице 1.

Основной исход исследования

TCF7L2

Среди пациентов, соблюдавших только лечебное питание и имеющих в генотипе аллель Т rs7903146 TCF7L2, наблюдалось более эффективное снижение доли жировой массы тела по сравнению с носителями генотипа СС (-7,90±9,46% против -1,54±8,98%; p=0,027; табл. 2, рис. 1). У пациентов, соблюдавших диету и принимавших метформин, статистически значимых различий в изменении жировой массы тела между носителями разных генотипов rs7903146 TCF7L2 не обнаружено (табл. 3), однако у гомозиготных по аллелю С пациентов наблюдалась тенденция к более выраженному уменьшению окружности бедер по сравнению с носителями аллеля Т (-4,95±3,34% против -2,5±2,96%; p=0,064; табл. 3, рис. 2). Также среди пациентов, принимавших метформин на фоне диетотерапии, через 3 мес от начала исследования наблюдалась тенденция к более выраженному снижению содержания ОВ в организме среди носителей генотипа СС относительно носителей аллеля Т (-4,03±3,51% против -0,87±4,41%; р=0,057; табл. 3).

ADRB2

Полиморфный маркер rs1042714 ADRB2 не влиял на изменение состава тела в группе диетотерапии (табл. 4). Группа пациентов, принимавших метформин на фоне диеты, продемонстрировала более эффективное уменьшение ОБ у гомозиготных носителей аллеля С по сравнению с носителями генотипов CG и GG (табл. 5, рис. 3). Пациенты данной группы, являющиеся гомозиготными по аллелю С rs1042714 ADRB2, в целом характеризовались тенденцией к снижению доли жировой массы организма (-8,28±8,86% против -3,20±5,09%; p=0,068), а также уменьшению ОТ (-5,91±4,29% против -3,03±4,01%; p=0,091) по сравнению с носителями аллеля G (табл. 5, рис. 4, 5).

Для оценки влияния количества аллелей G в генотипе на изменение показателей в группе пациентов, принимавших метформин на фоне диетотерапии, дополнительно был проведен однофакторный дисперсионный анализ (табл. 6). Значимые результаты ANOVA сопровождались апостериорным тестом Тьюки, который выявил статистически значимые различия в изменении ОБ между носителями гомозиготных генотипов GG и CC (p=0,047 для ОБ), но не между гомозиготными и гетерозиготными носителями. Таким образом, с увеличением количества аллелей G наблюдалось менее выраженное уменьшение окружности бедер (рис. 6).

Дополнительные исходы исследования

В группе пациентов, принимавших метформин дополнительно к диетотерапии, у носителей гомозиготного генотипа СС rs1042714 ADRB2 доля ОВ в организме в среднем повысилась по сравнению с носителями аллеля G (+4,93±5,19% против -0,09±6,22%; p=0,042; табл. 5, рис. 7). Такие же результаты в данной группе были получены и при анализе изменения доли активной клеточной массы: у гомозиготных носителей аллеля С данный показатель увеличился, в то время как у носителей аллеля G он в среднем остался на том же уровне (+3,83±3,73% против +0,44±2,57%, p=0,010; табл. 5, рис. 8). Увеличение количества аллелей G сопровождалось более выраженной потерей активной клеточной массы. Значимые различия в изменении АКМ наблюдались между носителями гомозиготных генотипов GG и CC (p=0,033), но не между гомозиготными и гетерозиготными носителями (рис. 9).

Несмотря на наличие ассоциации изучаемых полиморфных маркеров с изменениями показателей жирового обмена, а также АКМ и водного компонента состава тела, взаимосвязи rs7903146 TCF7L2 и rs1042714 ADRB2 в исследуемых терапевтических группах с изменениями массы тела в целом не прослеживались (p>0,05).

ОБСУЖДЕНИЕ

Репрезентативность выборок

Репрезентативность подтверждается соответствием возрастных характеристик, средних значений ИМТ, распространенности избыточной массы тела и ожирения среди пациентов с ранними НУО в исследуемой выборке данным эпидемиологических исследований и реальной клинической практики. Небольшой объем выборки объясняется тем, что исследование носило одноцентровой характер и включало пациентов эндокринологического профиля ГАУЗ «Городская поликлиника №18», наблюдавшихся в ограниченный период времени, а также выбыванием пациентов в ходе проведения исследования.

Сопоставление с другими публикациями

Вывод о том, что носители аллеля риска Т rs7903146 TCF7L2 показали более выраженное снижение жировой массы тела при исключении из рациона простых углеводов и ограничении сложных углеводов и жиров, подтверждается и ранее проведенными исследованиями. Так, в работах N. Roswall et al. носители Т-аллеля риска были более склонны к потере веса при условии соблюдения средиземноморского типа питания [30]. Отсутствие влияния аллеля Т на прием метформина дополнительно к диетотерапии может быть объяснено тем, что аллель Т rs7903146 TCF7L2 ассоциирован с более низким уровнем базального инсулина, а также более низким индексом HOMA-IR [15][31], что говорит о лучшей чувствительности периферических рецепторов к действию инсулина у носителей однонуклеотидной замены и, как следствие, менее выраженному действию метформина среди данных пациентов.

В нашем исследовании отсутствовала ассоциация полиморфного маркера rs1042714 ADRB2 с изменением состава тела в группе диетотерапии. Такой же результат был получен в ранее проведенном исследовании The Diet Intervention Examining The Factors Interacting with Treatment Success (DIETFITS) [32]. Однако при добавлении метформина к схеме лечения мы наблюдали тенденцию к более выраженной потере жировой массы и перераспределению жировой ткани среди пациентов с отсутствием однонуклеотидной замены. Хотя сведения об ассоциации Gln27Glu ADRB2 с изменениями жирового обмена до сих пор остаются противоречивыми, полученный нами результат, возможно, связан с наличием влияния данного ОНП на функцию β2-адренорецепторов жировой ткани. Дальнейшее увеличение объемов выборки поможет уточнить, является ли выявленная ассоциация закономерной.

Клиническая значимость результатов

Известно, что основным звеном патогенеза СД2 является инсулинорезистентность, причем уровень инсулинорезистентности прямо пропорционален количеству жировой ткани в организме. Снижение массы тела преимущественно за счет жирового компонента является патогенетически обоснованным методом профилактики развития СД2. Однако известно, что ответ пациентов на проводимые общепринятые при ранних НУО диетотерапию и терапию метформином может различаться в зависимости от генов, регулирующих углеводный и жировой обмены [33].

Согласно полученным нами данным, можно предсказать более эффективное снижение веса, причем за счет жирового компонента, носителям аллеля Т rs7903146 TCF7L2 при соблюдении общепринятой при НУО диетотерапии, однако при добавлении метформина к схеме лечения данный эффект не наблюдается. Назначение метформина с целью уменьшения жировой массы тела данной категории пациентов является генетически не обоснованным.

Также можно предсказать более существенную потерю жировой массы при добавлении метформина к схеме лечения носителям генотипа СС rs1042714 ADRB2. Таким образом, назначение метформина уже на этапе выявления ранних НУО среди данных пациентов будет способствовать более выраженной эффективности лечения.

Ограничения исследования

Проведенное исследование ограничено объемом и неоднородностью выборки. В исследуемой группе наблюдалось преобладание женщин (86%), также в выборку были включены пациенты с разными типами ранних НУО. Данные ограничения в будущем могут быть преодолены при расширении объема выборки и проведении стратифицированного статистического анализа.

Направления дальнейших исследований

Перспективы дальнейшего развития исследования заключаются в увеличении выборки пациентов, оценке показателей биоимпедансометрии в динамике через 12 мес, а также в анализе влияния сочетания вариантов полиморфных маркеров на изменения состава тела пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Известно, что уменьшение содержания жировой ткани в организме способствует улучшению чувствительности тканей к действию инсулина и, как следствие, снижению риска развития СД2. Полученные в ходе исследования данные позволяют предполагать, что полиморфные маркеры rs7903146 TCF7L2 и rs1042714 ADRB2 имеют ассоциацию с изменением жирового состава тела пациента при различных вариантах терапии ранних НУО. В случае получения подтверждающих данных на основе исследования больших по численности, однородных по этническому и половому составу выборок закономерности влияния данных ОНП должны быть учтены при назначении пациенту соответствующего лечения. Дальнейшее изучение эффектов TCF7L2 и ADRB2 и их взаимодействия с иными генами, участвующими в обмене жиров и углеводов, поможет прогнозировать результаты различных вариантов терапии и персонализировать подход к лечению ранних НУО.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена на базах ГАУЗ «Городская поликлиника №18» Министерства здравоохранения РТ, Центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО «Казанский ГМУ» Минздрава России с привлечением внебюджетных средств финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Валеева Ф.В. — разработка концепции и дизайна исследования, общее руководство, интерпретация полученных результатов, анализ данных литературы, написание статьи; Медведева М.С. — подбор и обучение пациентов, проверка дневников питания, проведение генетической и инструментальной части исследования, интерпретация полученных результатов, анализ данных литературы, написание текста статьи; Киселева Т.А. — подбор и обучение пациентов, проверка дневников питания, интерпретация полученных результатов, написание текста статьи, анализ данных литературы; Хасанова К.Б. — подбор и обучение пациентов, проверка дневников питания, проведение генетической части исследования и ПГТТ, анализ данных литературы, написание текста статьи; Габидинова Г.Ф. — проведение генетической части исследования, статистический анализ данных, интерпретация полученных результатов, написание текста статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Благодарности. Авторы выражают благодарность ЦНИЛ ФГБОУ ВО «Казанский ГМУ» Минздрава России в лице д.м.н., проф. Семиной И.И. и м.н.с. Валеевой Е.В. за помощь в проведении молекулярно-генетической части исследования (экстракция ДНК, постановка ПЦР в реальном времени).