Свободнорадикальное окисление как патогенетическое звено метаболического синдрома

ВВЕДЕНИЕ

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) до настоящего времени остаются ведущей причиной заболеваемости и смертности в мире [1]. Учитывая медико-социальную значимость ССЗ, возникла насущная необходимость разработки более продуктивной тактики их профилактики. Это обусловило обособление в ХХ в. понятия метаболического синдрома (МС) в результате попытки объединения совокупности критериев (абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, инсулинорезистентность (ИР) и сахарный диабет 2 типа (СД)), определяющих прогноз кардиоваскулярной патологии [2]. Распространенность МС в мировой популяции колеблется от 5 до 45%, что позволяет говорить о нем как о глобальной проблеме XXI в. [3].

Следует отметить, что в патогенезе МС значимую роль играет избыточное накопление продуктов липидного и углеводного обмена, что, в свою очередь, запускает нарушение устойчивого баланса между прооксидантами и компонентами системы антиоксидантной защиты, приводя к развитию окислительного (оксидативного) стресса (ОС). Проблемы, связанные с ОС в организме, являются крайне актуальными, о чем свидетельствуют многочисленные как отечественные, так и зарубежные научные исследования, в которых рассматриваются различные аспекты влияния активных форм кислорода (ROS — reactive oxygen species), реактивных форм азота (RNS — reactive nitrogen species) и свободных радикалов на формирование ОС и возможности его коррекции при различных патологиях [4].

Основными участниками ОС являются свободные радикалы, атакующие ключевые биологически молекулы: белки, нуклеиновые кислоты и липиды, которые, реагируя с неэтерифицированными жирными кислотами (НЭЖК), запускают процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ). Усиление реакций пероксидации липидов приводит к поражению мембран и ферментативных систем, выступая в качестве пускового фактора скрытых генетически детерминированных изменений. Установлено, что активизация свободнорадикальных процессов в клетках и тканях внутренних органов вызывает усиление образования в них эндогенных альдегидов, одним из которых является малоновый диальдегид (МДА), что приводит к прогрессированию карбонильного стресса [5].

Физиологическими мишенями свободных радикалов являются белковые тиол/дисульфидные связи, которые являются ключевыми в каталитических и регуляторных ферментах, а также в рецепторах, каналах и переносчиках, факторах транскрипции, киназах и фосфатазах. В патологических состояниях, таких как воспаление, атеросклероз, ишемия, СД, ОС играет одну из ключевых ролей, так как индукторы воспаления активируют биологические реакции в клетках, стимулируя дисбаланс между прооксидантной и антиоксидантной системами, что приводит к необратимому окислению белков, липидов и нуклеиновых кислот. Это несбалансированное окислительно-восстановительное равновесие запускает изменение клеточной сигнализации, приводя к потере основных клеточных функций, старению и апоптозу [6][7].

Следует отметить, что митохондриальная дисфункция также приводит к активации стрессовых путей, которые снижают клеточную чувствительность к инсулину, ограничивают приток питательных веществ, что ведет к прогрессирующему повреждению клеточных структур. Наиболее активны эти процессы повреждения в клетках печени, скелетных мышц, а также адипоцитах. Кроме того, в эпителиальных и эндотелиальных клетках митохондриальная дисфункция угнетает синтез NO, приводя к ОС [8].

ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС И ОЖИРЕНИЕ

Согласно последним данным Всемирной организации здравоохранения, в мире насчитывается почти 2 млрд взрослых, страдающих избыточным весом или ожирением. В России в 2019 г. с диагнозом «ожирение» было зарегистрировано около 2,2 млн человек, что на 172 тыс. больше, чем было в 2018 г. Этиология и патогенез ожирения включают множество факторов, включая наследственность, неблагоприятное влияние внешней среды и проблему алиментарного гедонизма в сочетании с гиподинамией, что негативно влияет на основные звенья жирового и энергетического обменов [9]. Ожирение представляет собой один из ключевых факторов развития ряда хронических заболеваний, включая сердечно-сосудистые, онкологические заболевания и СД.

У больных ожирением присутствует хроническое воспаление, которое характеризуется повышением уровня циркулирующих интерлейкинов (IL), таких как IL-6, -1, -8, -18, гамма-интерферона (IFN-γ) и фактора некроза опухоли-α (TNF-α), а также НЭЖК, что стимулирует продукцию супероксид-анион-радикала. Также отмечается повышение в плазме и моче уровня простагландина F2a — биомаркера окислительного стресса [10][11].

Известно, что при ожирении формируется сигнальный путь стимуляции иммунных рецепторов — TLRs, которые усиливают активность нуклеарного фактора kB (NF-kB) и являются ключевыми звеньями в развитии метаболического воспаления, поскольку NF-κB служит транскрипционным фактором для молекул адгезии (Е-селектин, эндотелин-1, фактор межклеточной адгезии 1), провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-6), индуцибельной NO-синтазы, микроРНК, соответственно, его активация приводит к стимуляции воспаления и усилению ОС [12].

Исследования последних лет показали, что ОС является «центральным игроком» метаболических заболеваний, связанных с высоким потреблением макронутриентов (рис. 1). Выраженность системного ОС позитивно коррелирует с величиной индекса массы тела (ИМТ) [14].

В здоровом организме ROS физиологически задействованы в активации нейронов зон гипоталамуса, участвующих в регуляции пищевого поведения. Однако при ожирении за счет усиления окислительных процессов возникает гиперпродукция ROS и активируется центр голода. Появление в адипоците избыточного количества ROS, характерное для состояния ОС, запускает несколько сигнальных путей. Под их влиянием инициируется патологически усиленная секреция провоспалительных цитокинов макрофагами, которые инфильтрируют гипертрофированную жировую ткань, что в конечном итоге обусловливает формирование системного хронического воспаления. Кроме того, ОС активирует дифференцировку преадипоцитов и гипертрофию зрелых жировых клеток [15].

Кроме того, можно выделить ряд сопряженных с ожирением факторов, стимулирующих ОС: гипергликемия и ИР, дислипидемия, хроническое воспаление, гиперлептинемия и гипоадипонектинемия, повышенная активность мышечной ткани для поддержания избыточной массы тела при ожирении, эндотелиальная дисфункция, нарушение дыхательной функции митохондрий и др. Далее ОС и хроническое воспаление взаимно усиливаются, формируя порочный круг. При этом усиление процессов пероксидации липидов, гиперпродукция ROS преимущественно в аккумулированной висцеральной жировой ткани приводят далее к индукции ОС в кровеносном русле, что способствует распространению ОС на системном уровне и формированию воспаления [16].

Доказано, что ожирение связано с повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), при этом последняя в составе висцеральной жировой ткани выражена в большей степени, чем в подкожной [17].

Дополнительным фактором ОС при ожирении является вынужденная усиленная мышечная активность, сопровождающаяся прогрессией потребления кислорода, депонированием гипоксантина в плазме и гиперпродукцией супероксид-анион-радикала [18].

Установлено, что в жировой ткани мышей с ожирением активность NADPH-оксидазы (NOX) повышена, что сочетается с повреждением антиоксидантной системы: снижением экспрессии Cu-/Zn-зависимых супероксиддисмутаз (СОД), глутатионпероксидазы (ГП) и каталазы. Кроме того, в ряде работ, выполненных на культуре адипоцитов, было установлено, что нарастание концентрации НЭЖК в жировой ткани также приводит к гиперактивации NOX. В результате клинических исследований у пациентов, страдающих ожирением, было отмечено значительное снижение активности ферментов редокс-системы (СОД, ГП) и общего антиоксидантного статуса [19].

Существующий при ожирении дефицит витаминов и минералов вносит немаловажный вклад в развитие ОС. Отношение содержания на единицу липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) альфа-токоферола и бета-каротина в плазме крови рассматривается как маркер антиоксидантной защиты [20].

В 2015 г. были опубликованы интересные результаты экспериментов на крысах, получавших корма с повышенным содержанием жира. У них наблюдались ожирение, повышенный уровень триглицеридов, МДА в сыворотке крови, ИР, снижение уровня адипонектина. Затем в корм животных добавляли комплекс флавоноидов. Было отмечено, что флавоноиды способствовали уменьшению ожирения у мышей и снижали выраженность ИР [21].

Следует отметить, что дополнительной ферментной системой, тесно связанной с ROS жировой ткани, является система ксантин-дегидрогеназа/оксидоредуктаза. Мочевая кислота активно секретируется из адипоцитов, потенциально как механизм избавления клетки от избытка азота, полученного в результате метаболизма аминокислот с разветвленной цепью. Адипоциты используют аминокислоты с разветвленной цепью в качестве анаплеротических субстратов для синтеза цитрата митохондрий и последующего липогенеза de novo. Атомы углерода аминокислот с разветвленной цепью используются для образования триглицеридов, атомы азота используются пуриновым путем для получения инозина и, в конечном счете, через ксантиноксидоредуктазу, мочевой кислоты. Превращение ксантина в мочевую кислоту приводит к образованию H₂O₂ и супероксидного аниона, а реакции липогенеза de novo — ROS. В отличие от супероксидного аниона, пероксидный анион является более стабильным. Это свойство делает его эффективным мессенджером для передачи изменений окислительно-восстановительного статуса, поскольку он может действовать как сигнальная молекула и/или инициировать повреждение путем окисления реактивных тиолов. Соответственно, ферменты, ответственные за детоксикацию Н₂O₂ до О₂ и Н₂O повсеместно экспрессируются и локализуются в различных клеточных участках. Каталазы и пероксиредоксины относятся к числу ферментов, катализирующих эту реакцию [22].

Недооцененным источником ROS в адипоцитах является эндоплазматический ретикулярный оксидоредуктин 1 (ERO1). ERO1 катализирует один из двух тиоредоксиноподобных доменов протеиндисульфидизомеразы для нового цикла окислительного свертывания белка путем переноса электронов в кислород и последующего получения H₂O₂. Таким образом, ERO1 можно считать важным источником внутриклеточных ROS [23].

ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС И АДИПОКИНЫ

Ключевую роль в развитии каскада патологических процессов, развивающихся на фоне ожирения, отводят именно адипокинам (рис. 2). [24].

В 1994 г. Дуглас Колман и Джеффри Фридман подробно описали ген ob, кодирующий лептин. Лептин — это белковый адипокин, продуцируемый у здоровых людей в жировой ткани. Лептин кодируется двумя генами, конкретно за лептин ответственен ген ob, а рецепторный аппарат лептина в органах мишенях кодируется геном db. Основная физиологическая роль лептина — регулирование энергетического и жирового обменов путем влияния лептина на пищевое поведение и жировое депо. Объем продукции и секреции лептина прямо пропорционален количеству и размерам адипоцитов [26].

За счет гипертрофии адипоцитов при висцеральном ожирении возникает гиперлептинемия. Тогда как при ожирении лептин не оказывает анорексигенного эффекта в связи с тем, что возникает дисфункция связи лептин-рецептор, что приводит клептинорезистентности. Доказано, что при сочетании ожирения, дислипидемии и гиперлептинемии лептин потенцирует запуск ОС с выработкой ROS. Гиперлептинемия также приводит к повреждению эндотелия сосудов за счет стимуляции синтеза TNF-α, IL-6, ROS и ускоряет эндоваскулярные атеросклеротические процессы с кальцификацией [27].

В экспериментах на культуре преадипоцитов мышей линии 3T3–L1 было показано, что ОС вызывает снижение секреции адипонектина. Адипонектин является противовоспалительным адипоцитокином, одной из его мишеней является ингибирование TNF-a-индуцированной активации NF-кB-сигнализации с экспрессией молекул эндотелиальной адгезии. Также было показано, что он подавляет активность NOX [28].

Оментин-1 является еще одним адипокином, патогенетическая роль в антиоксидантной системе которого заключается в снижении активации NF-kB и, как следствие, выработки TNF-α и IL-6. Также отмечено его супрессорное влияние налипополисахарид-индуцированное воспаление и вызванное oxLDL образование пенистых клеток в макрофагах. Подавляя передачу сигналов NF-kB, оментин-1 действует на дифференцировку макрофагов в сторону М2-противовоспалительного фенотипа [29].

ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС И ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ

ИР — эволюционно выработанный защитный механизм, препятствующий избыточному усвоению пищевых компонентов. Хроническая гипергликемия — основной фактор возникновения ИР, которая играет главную роль в развитии СД и его осложнений [30]. Изучение патогенеза ИР имеет клиническое и прогностическое значение.

Известно, что облегченную диффузию глюкозы внутрь миоцитов, адипоцитов и других клеток, чувствительных к инсулину, осуществляет транспортер глюкозы типа 4 (GLUT-4). В условиях ОС нарушается транскрипция генов, кодирующих GLUT-4. Механизм данного патологического процесса заключается в торможении фосфорилирования остатков серина/треонина в молекуле эндогенного субстрата рецептора инсулина, что приводит к утрате способности этого белка как взаимодействовать с рецептором к инсулину, так и активировать нижележащие сигнальные молекулы в клетке. В итоге GLUT-4 транслоцируется в лизосомы, а не в сарколемму, и транспорт глюкозы в клетки прекращается. Жировая, а затем и мышечная ткани становятся резистентными к внутриклеточному сигнальному каскаду инсулина, приводя к множественным нарушениям метаболизма [31].

Отмечено, что ИР сопряжена с увеличением содержания в крови и тканях НЭЖК, накоплением свободных радикалов, развитием ОС, транслокацией массы липидов в печень и другие органы с развитием ПОЛ. В исследованиях показано, что степень ПОЛ мембран эритроцитов in vitro прямо соотносится с концентрацией глюкозы в крови in vivo, что связано с увеличением содержания гликированного гемоглобина у пациентов с СД. Индуцированный гипергликемией ОС связан как с активацией реакций образования ROS, так и с нарушением редокс-гомеостаза клетки. Описано два ключевых источника ROS в клетках: повышение образования H₂O₂ в дыхательной цепи митохондрий и избыточная активация NOX. При этом дисфункция NOX приводит к дезрегуляции многих других оксидаз, что ведет к увеличению производства ROS и RNS [32].

В исследованиях показано, что митохондрии из-за переизбытка глюкозы — субстрата, доступного для производства АТФ, становятся гиперактивными и производят значительно больше естественного побочного продукта — ROS, которые повреждают инфраструктуру клетки. При этом избыточное количество ROS негативно воздействует на ряд молекул, опосредующих интраклеточный сигналинг инсулина, что дополнительно приводит к резистентности инсулинзависимых клеток к действию этого гормона. Избыток оксидантов отрицательно воздействует на киназы, при участии которых происходит проведение сигнала инсулина на внутриклеточном уровне, таким же эффектом обладает повышенная экспрессия провоспалительных молекул, таких как TNF-α, IL-6, моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (monocyte chemoattractant protein-1 — МСР-1), которые, в свою очередь, стимулируют дальнейшее образование ROS [33].

Стрессовые белки, индуцируемые митохондриальной дисфункцией, изучались на предмет их стимулирующей роли в апоптозе и клеточном цикле. Ряд исследований на клеточной культуре показал, что ИР можно предотвратить, ограничив избыточную активацию митохондрий. Стоит отметить, что и усиленная активация РААС, воспаление, как и ОС, усугубляют состояние ИР: ангиотензин II (АТ II) — важнейший элемент РААС, при связывании с рецептором клеточной поверхности АТ II типа 1 индуцирует гиперактивацию NOX, которая продуцирует супероксидный анион-радикал в ходе окисления NADPH [34].

ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

СД представляет собой серьезную медико-социальную проблему в связи с его высокой распространенностью, хроническим течением и высокой инвалидизацией больных. Установлена ведущая роль гипергликемии в инициации и потенцировании генерации ROS [35].

В различных научных источниках можно встретить результаты многочисленных исследований, указывающих на то, что сидячий образ жизни и избыточный вес приводят к увеличению производства ROS, что потенцирует развитие хронического ОС и, в свою очередь, усугубляет течение СД, способствуя развитию микро- и макрососудистых осложнений [36].

ОС вызывает дисфункцию β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы в двух направлениях: с одной стороны, это снижение секреции инсулина посредством открытия АТФ-чувствительных К⁺-каналов и ингибирования транскрипции генов инсулина, с другой — стимулирование апоптоза β-клеток путем активации циклинзависимой киназы p21, JNK, p38 MAPK и транскрипционного фактора NF-кB (рис. 3) [37].

Также можно выделить несколько механизмов индукции ОС у пациентов с СД:

1. активация полиолового пути. В норме с помощью этого метаболического пути происходит NADPН-зависимое восстановление глюкозы до сорбитола с участием альдозоредуктазы. Активность альдозоредуктазы значительно увеличивается при развитии гипергликемии, что приводит к гиперпродукции токсичного сорбитола с одновременным снижением концентрации NADH в клетках, при этом NADH является кофактором синтеза восстановленного глутатиона (GSH) — важнейшего внутриклеточного антиоксиданта [38]. Эти реакции приводят к существенному сдвигу редокс-баланса внутриклеточного пространства, в результате чего его восстановительный потенциал уменьшается;
2. снижение активности антиоксидантных ферментов, например, СОД, тиоредоксина и эстеразы. Гликирование белков вызывает повреждение функции многих белков, в том числе и ферментов редокс-комплекса, что лежит в основе нарушения функционирования клеток при диабете. Так, например, гликирование коллагена способствует формированию нарушений структуры и функции сосудистой стенки [39];
3. активация диацилглицеролпротеинкиназа С-сигнального пути. В результате запуска этого пути происходит как прямая, так и опосредованная стимуляция образования ROS. При гипергликемии протеинкиназа С активирует NADPH-оксидазу, что индуцирует экспрессию TLRs, это приводит к сдвигу редокс-статуса в сторону формирования окисленного состояния внутриклеточного пространства, что дополнительно вызывает гиперпродукцию ROS [40].

Значимость ROS и активация ПОЛ в патогенезе осложнений СД 2 типа являются неоспоримыми. Индуцированная гипергликемией избыточная продукция ROS участвует в дисфункции эндотелия сосудов путем четырех основных механизмов: увеличением внутриклеточного гликирования органелл и рецепторов; повышением метаболизма глюкозы через полиоловый путь; активацией протеинкиназы С и повышением активности гексозаминового пути [41][42].

В контексте осложнений СД следует отметить, что конечные продукты глубокого гликирования являются токсичными молекулами, накапливающимися в организме человека с возрастом и вызывающими прогрессирование многих заболеваний, включая СД, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные. Связывание конечных продуктов глубокого гликирования со своими рецепторами в различных типах клеток (например, эндотелиальных клетках, гладкомышечных клетках, макрофагах, моноцитах илимфоцитах) способствуют индуцированной NOX-генерации ROS, что приводит к активации NF-кB, который индуцирует воспаление эндотелия путем дальнейшей активации транскрипции генов эндотелина-1, молекул сосудистой адгезии-1, молекул межклеточной адгезии-1, эндотелиального фактора роста, тканевого фактора, IL-1, IL-6 и TNF-α [43][44].

Кроме того, высокий показатель глюкозы снижает уровень эндотелиальной синтазы оксида азота в клетках эндотелия сосудов, ингибируя активацию транскрипционного фактора гипоксии-индуцибельного фактора-1α, тем самым снижая уровень NO, являющегося регуляторным фактором для нормализации сосудистой функции. Исследования показали, что у пациентов с СД наблюдается дисбаланс редокс-чувствительной сигнальной системы Keap1/Nrf2/ARE, одним из проявлений которого является низкий уровень фактора ядерной транскрипции Nrf2, который координирует активацию защитных антиоксидантных генов. Предполагается, что в будущем Nrf2 может стать потенциальной мишенью для терапии в профилактике дальнейших осложнений, обусловленных ОС у больных СД [45].

ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС И АТЕРОСКЛЕРОЗ

Дислипидемия выступает в роли одного из наиболее часто встречающихся сопутствующих состояний, оказывающих прямое влияние на кардиоваскулярные риски [46]. При этом атерогенный сдвиг липидного спектра приводит к увеличению распространенности сердечно-сосудистых заболеваний с манифестацией ОС.

Атеросклероз — полиэтиологический процесс, который занимает промежуточное положение между паравоспалением и типичным воспалением продуктивного типа, что характеризуется макрофагальной инфильтрацией, образованной измигрирующих в интиму артерий моноцитов, а также CD8+, CD4+ Т-клеток и NK-клеток, что напрямую связано с изменениями метаболического гомеостаза и факторами тканевого старения. В нескольких исследованиях была продемонстрирована связь ССЗ атеросклеротического характера с ОС [47].

В ряде работ отмечено, что атеросклероз связан с накоплением ЛПНП в крови в совокупности с формированием эндотелиальной дисфункции, нарушением барьерной функции эндотелиоцитов, миграцией моноцитов и ЛПНП в субэндотелиальное пространство, с дальнейшей трансформацией моноцитов в «пенистые» клетки, с последующим переходом в стадии атероматоза и кальциноза, с последующей окклюзией просвета артерий и риском развития тромбоэмболических осложнений. Следует выделить лектиноподобный рецептор (LOX-1) как ключевой рецептор для окисленных ЛПНП (oxLDL) на эндотелиоцитах и сосудистых миоцитах. При повышении концентрации ROS, oxLDL и провоспалительных цитокинов стартует избыточная экспрессия LOX-1 на этих клетках, что стимулирует еще большую продукцию ROS за счет активации NADPH-зависимых оксидаз (NOX) с последующей стимуляцией редокс-зависимых белков, например, митоген-активируемых киназ (mitogen-activatedproteinkinase — MAPK) и транскрипционного фактора NF-κB, а также способствует биосинтезу многих белков, участвующих в атерогенезе [48][49].

ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ

Не вызывает сомнения, что в патогенезе АГ существенную роль играют окислительные реакции и воспаление, однако остается много противоречивых вопросов, особенно в отношении сочетанных окислительных изменений [50–52].

ОС выступает центральным элементом порочного круга, являясь как причиной сосудистого и почечного воспаления, так и следствием воспалительных реакций [53].

Повышенное образование ROS приводит к снижению доступности NO и, как следствие, к сужению сосудов, что способствует прогрессированию АГ. Отмечено влияние перегрузки миокарда давлением на воспалительные процессы путем стимуляции Т-хелперов, активирующих каскадный синтез провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-6, IL-17 и интерферон-β (IFN-β) [54].

Роль макрофагов при гипертонии и атеросклерозе тесно связана с NOX, которых много как в моноцитах, так и в макрофагах. NOX2 опосредует поляризацию макрофагов и регулирует их участие в повреждении сосудов, воспалении и фиброзе. Взаимодействие между NOX и индуктором апоптоза, подобным TNF-α, регулирует повреждение сосудов, стимулируя выработку ROS [55].

Повышение окислительного стресса в дендритных клетках приводит к повышенной способности презентации антигена, с участием NOX2, усиливая пролиферацию Т-клеток [56].

Недавние исследования выявили новые регуляторы функции NOX, включая адипокины, так, например, хемерин посредством активации NOX и митоген-активируемой протеинкиназы, чувствительной к окислению-восстановлению, оказывает проапоптотическое, провоспалительное и пролиферативное действия на эндотелиальные клетки человека. Эти процессы способствуют трансформации миоцитов с развитием кальцификации сосудов, а также связаны с нарушением образования NO.В нескольких исследованиях было отмечено влияние рецепторов TLR4 на регуляцию функции антигенпрезентирующих клеток при гипертонии. Их стимуляция приводит, как известно, к активации NF-κB, важного участника повреждения сердца и почек и потенциального регулятора артериального давления [57].

Более того, адипокины, такие как резистин, могут вызывать гипертензию TLR4-зависимым образом [58].

У больных АГ наблюдается повышение активности МДА, который индуцирует развитие субклинического воспаления сосудистой стенки, а также отражает пероксидные изменения структуры ЛПНП [59].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На данном этапе медицинской науки ясно определилось значение ОС как одного из ключевых патофизиологических механизмов при многих состояниях: воспалении, эндотелиальной дисфункции, сердечно-сосудистых заболеваниях, ожирении, дисбалансе адипоцитокинов, инсулинорезистентности, СД и других.

С учетом вышесказанного, безусловно, перспективными являются изучение механизмов развития, разработка методов диагностики и коррекции ОС при развитии патологических состояний с целью подбора эффективных схем лечения и профилактики осложнений при заболеваниях, связанных с ОС.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Демко И.В. — разработка концепции, составление плана рукописи, редактирование рукописи; Собко Е.А. — разработка концепции, редактирование рукописи, внесение важных правок; Соловьева И.А. — анализ публикаций, сбор и систематизация данных, внесение важных правок; Крапошина А.Ю. — редактирование рукописи, внесение важных правок; Гордеева Н.В. — редактирование рукописи, внесение важных правок; Аникин Д.А. — сбор и систематизация данных, написание рукописи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.